JPWO2013162016A1 - 新規カルバメート糖脂質およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
他にも、6−位の水酸基をアミド結合に変換した類縁体が数多く報告されている(特許文献7〜9、非特許文献16〜22)。
[1]式(I)
Xはアルキレン基あるいは−NH−を示し;
R1及びR2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、又は置換基を有していても良いアリール基を示し、R1及びR2は、隣接する窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成してもよく;
R3は炭素数1〜20の炭化水素基を示し;
R4は炭素数1〜30の炭化水素基を示す)で表される化合物、又はその塩。
[2]Xがメチレンあるいは−NH−である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[3]R1が水素原子、C1〜6アルキル基、水酸基、C1〜6アルコキシ基、又は置換基を有していても良いC6〜12アリール基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[4]R2が水素原子、C1〜6アルキル基、水酸基、C1〜6アルコキシ基、又は置換基を有していても良いC6〜12アリール基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[5]R1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい5〜6員環が、5〜6員の含窒素飽和複素環である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[6]R3がC1〜20アルキル基、C2〜20アルケニル基又はC2〜20アルキニル基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[7]R4がC1〜30アルキル基、C2〜30アルケニル基又はC2〜30アルキニル基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[8]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
[9]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、選択的IFN−γ産生誘導剤。
[10]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、選択的IFN−γ産生誘導剤であって、樹状細胞にパルスした形態で用いることを特徴とする剤。
[11]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩をパルスしたヒト樹状細胞。
[12]上記[11]記載のヒト樹状細胞を含有する、選択的IFN−γ産生誘導剤。
[13]式(II)
A1〜A5は同一又は異なって、水酸基の保護基を示し;
R1及びR2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、又は置換基を有していても良いアリール基を示し、R1及びR2は、隣接する窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成してもよく;
R3は炭素数1〜20の炭化水素基を示す)で表される化合物、又はその塩。
[14]R1及びR2が同一又は異なって、水素原子、C1〜6アルキル基、水酸基、C1〜6アルコキシ基、又は置換基を有していても良いC6〜12アリール基であるか、R1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって5〜6員の含窒素飽和複素環を形成してもよい、上記[13]記載の化合物又はその塩。
[15]R3がC1〜20アルキル基、C2〜20アルケニル基又はC2〜20アルキニル基である、上記[13]記載の化合物又はその塩。
[16]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を、その投与が必要な対象に投与することを含む、選択的にIFN−γの産生を誘導する方法。
[17]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を、その投与が必要な対象に投与することを含む、選択的にIFN−γの産生を誘導する方法であって、当該化合物又はその塩を樹状細胞にパルスする工程を含む方法。
したがって、本発明によって開発された、糖部分の6−位水酸基をカルバメート結合に変換した糖脂質は、合成が非常に容易である上にKRN7000よりもIFN−γに偏ったサイトカインの産生を誘導することができるため、本発明は癌治療ならびにアジュバント作用を誘導する上で有効な薬剤、その製造方法およびその用途を提供することができる。
さらに本発明の糖脂質を樹状細胞にパルスし、その樹状細胞を投与することにより、IFN−γ産生をより増強することができる。
先ず、本明細書において使用する式中の記号の定義を説明する。
上記シクロアルキルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基のシクロアルキル部分としては、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基(好ましくは炭素数3〜24、より好ましくは炭素数3〜16、更に好ましくは炭素数3〜10、特に好ましくは炭素数3〜6)が例示される。
上記アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分としては上記アルコキシ基と同様のものが例示される。
該ハロゲン、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基としては上記と同様のものが例示される。
該アルキル基としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等のアルキル基(好ましくは炭素数1〜24、より好ましくは炭素数1〜16、更に好ましくは炭素数1〜10、特に好ましくは炭素数1〜4)が例示される。
該シクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基(好ましくは炭素数3〜24、より好ましくは炭素数3〜16、更に好ましくは炭素数3〜10、特に好ましくは炭素数3〜6)が例示される。
該アルケニル基としては、ビニル、プロペニル、ブテニル等のアルケニル基(好ましくは炭素数2〜24、より好ましくは炭素数2〜16、更に好ましくは炭素数2〜10、特に好ましくは炭素数2〜4)が例示される。
該アルキニル基としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等のアルキニル基(好ましくは炭素数2〜24、より好ましくは炭素数2〜16、更に好ましくは炭素数2〜10、特に好ましくは炭素数2〜4)が例示される。
化合物(I)及び化合物(II)が糖の環状構造以外の構造(例えば、糖の環状構造以外の部分の不斉炭素等)に由来する立体異性体を有する場合には、いずれの異性体も本発明に包含され、2種以上の異性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であっても良い。
特に、化合物(I)には、糖の環状構造以外の部分の不斉炭素に由来する光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学活性体であっても、2種以上の光学活性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であっても良い。−NHC(=O)X−R4が結合する不斉炭素はS配置が好ましく、−NHC(=O)X−R4が結合する不斉炭素に隣接しOHが結合する不斉炭素はR配置が好ましい。R3が結合する不斉炭素はR配置が好ましい。
また、化合物(II)には、糖の環状構造以外の部分の不斉炭素に由来する光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学活性体であっても、2種以上の光学活性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であっても良い。N3が結合する不斉炭素はS配置が好ましい。−OA4が結合する不斉炭素は、R配置が好ましい。−OA5が結合する不斉炭素はR配置が好ましい。
化合物(I)及び(II)は下記スキームに記載の方法又はこれに準ずる方法に従って製造することが可能であるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばT. Greene and P. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” (3rded.), John Wiley & Sons NY (1999)に詳述されている。
スキーム1
Aで示される水酸基の保護基は、A1〜A5について前述したものと同様なものが挙げられる。Lで示される脱離基としては、例えばトリクロロアセトイミドイルオキシ、リン酸エステル[−OP(O)(OPh)2など]、ハロゲン(Br、Fなど)等が挙げられる。
工程1は、化合物A1の6位の水酸基を保護する工程である。具体的には化合物A1を塩基の存在下、有機溶媒中で保護試薬と反応させる。塩基としてはピリジン、2,6−ルチジン、トリエチルアミン等のアミノ化合物が挙げられる。保護試薬としては、有機ケイ素試薬が好適であり、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルクロリド等が使用できる。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよく、溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)、若しくはこれらの混合溶媒等が用いられる。塩基の使用量は、化合物A1に対し、通常1〜2当量である。保護試薬の使用量は、化合物A1の水酸基1個当り、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。溶媒の使用量は、化合物A1に対して通常10〜50倍容量、好ましくは10〜20倍容量である。本工程では好ましくは、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)等の触媒の存在下で行う。当該触媒の使用量は触媒量で十分である。
反応温度は通常−20℃〜室温、好ましくは0℃〜室温であり、反応時間は通常1〜48時間、好ましくは12〜24時間である。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物A2を高収率で得ることができる。
原料化合物A1は、文献既知の手法(Carbohydr. Res., 1979, 73, 273)により合成することができる。
工程2は、化合物A2の1位の水酸基を脱離基Lに変換し、化合物A3を得る工程である。例えば脱離基が、トリクロロアセトイミドイルオキシである場合、塩基の存在下、化合物A2にトリクロロアセトニトリルを反応させて、化合物A3を得ることができる。
トリクロロアセトニトリルの使用量は化合物A2に対し通常1〜10当量である。塩基としては、例えば、炭酸セシウム、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物A2に対し、通常0.01〜2当量である。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、THF等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物A2 1mmolに対し、通常0.5〜100mlである。反応温度は、通常0〜50℃、好ましくは室温であり、反応時間は通常30分〜24時間である。
化合物A3は常法によって単離することができ、例えば、溶媒によって希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄し、無水炭酸カリウム等で乾燥、濾過、濃縮することにより化合物A3を得ることができる。必要により、更に精製しても良い。
工程3は、化合物A3と化合物A4とを、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、モレキュラーシーブの存在下、反応させて化合物A5を得る工程である。原料化合物A4は、文献既知の手法(Eur. J. Org. Chem., 1998, 291)により合成することができる。
化合物A3の使用量は、化合物A4に対して、通常0.1〜10当量である。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの使用量は、化合物A3に対して、通常0.01〜3当量である。モレキュラーシーブの使用量は、化合物A3 1mmolに対して、通常1〜2gである。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、THF、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物A3 1mmolに対して、通常1〜100mlである。反応温度は、通常−78〜60℃、反応時間は、通常0.1〜24時間である。
化合物A5は、常法によって単離することができ、例えば、反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物A5を単離することができる。
工程4は、6位の水酸基の保護基を脱保護する工程である。脱保護方法は、保護基の種類により公知の方法から選択されるが、例えば保護基AがTBS基の場合は、溶媒中で化合物A5をテトラブチルアンモニウムフルオリドまたは酸と反応させる。
酸としては、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸等の強酸が好適に使用される。酸の使用量は、化合物A5に対して通常触媒量〜10当量、好ましくは1〜2当量である。
テトラブチルアンモニウムフルオリドの使用量は、化合物A5に対して通常2当量〜20当量である。
反応温度は通常−20〜60℃、好ましくは室温であり、反応時間は通常1〜24時間、好ましくは2〜12時間である。
溶媒としては水溶性溶媒が好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物A5に対して通常1〜100倍容量である。
反応終了後、極性の異なる溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーによりα−体である化合物A6及びβ−体である化合物A7へと分離精製する。
スキーム2
工程5は、塩基の存在下、化合物A6と化合物A8とを反応させて化合物A9を得る工程である。原料化合物A8は、文献既知の手法(Synthesis, 1993, 103)により合成することができる。
化合物A8の使用量は、化合物A6に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、ピリジンが好ましい。塩基の使用量は、化合物A6に対し、通常1〜10当量である。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよく、溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)、若しくはこれらの混合溶媒等が用いられる。THFとDMFの混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物A6 1mmolに対し、通常0.5〜100mlである。反応温度は、−20℃〜室温、好ましくは0〜4℃であり、反応時間は通常30分〜24時間である。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物A9を高収率で得ることができる。
工程6は、塩基の存在下、化合物A9と化合物A14とを反応させて化合物A10を得る工程である。化合物A10は化合物(II)に包含される。原料化合物A14は、R1及びR2によって異なるが、通常文献既知の手法により合成することができるか、商業的に入手可能である。
化合物A14の使用量は、化合物A9に対して、通常1〜10当量であり、好ましくは2当量である。
塩基としては、例えば、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、ジイソプロピルエチルアミン、DABCO等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物A9に対して、通常1〜10当量であり、好ましくは5当量である。溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、THF、HMPA、若しくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物A9 1mmolに対して、通常0.5〜50mlである。反応温度は、通常−20〜60℃、好ましくは室温で、反応時間は通常10分〜24時間である。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物A10を高収率で得ることができる。
工程7は、化合物A10中のアジド基を還元してアミノ基へ変換し、化合物A11を得る工程である。具体的には化合物A10を、有機溶媒中で還元剤、次いで塩基と反応させる。還元剤としては、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物が挙げられる。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよく、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)、若しくはこれらの混合溶媒等が用いられる。還元剤の使用量は、化合物A10のアジド基1個当り、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。反応温度は通常−20〜60℃、好ましくは室温であり、反応時間は通常1〜48時間、好ましくは12〜24時間である。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液で処理を行った後、化合物A11の単離精製は、常法により行うことができる。例えば、酢酸エチル等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄し、無水炭酸カリウム等で乾燥する。溶液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
工程8は、化合物A11のアミノ基をアシル化して化合物A13を得る工程である。具体的には、化合物A11を溶媒中で、必要により塩基存在下で化合物A12と反応させる。原料化合物の化合物A12は文献既知の手法(Org. Lett., 2006, 8, 3375)により合成することができる。
溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さないが、例えばハロゲン溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム)が好適に使用される。
必要に応じて塩基を添加してもよい。当該塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、トリエチルアミンが好適である。
溶媒の使用量は、化合物A11に対して通常5〜100倍容量、好ましくは20〜50倍容量である。
塩基の使用量は、化合物A11に対して通常10〜50当量、好ましくは10〜20当量である。
化合物A12の使用量は、化合物A11に対して通常1〜20当量、好ましくは1〜2当量である。
反応温度は通常−20℃〜室温、好ましくは0〜4℃であり、反応時間は通常1〜24時間、好ましくは6〜12時間である。
反応終了後、化合物A13の単離精製は、常法により行うことができる。例えば、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒等で抽出する。得られた有機層を、ピリジンを塩基として用いた場合は飽和硫酸銅水溶液で洗浄した後、水、飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥する。溶液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー等により精製することにより化合物A13を得ることができる。
工程9は、化合物A13の水酸基の保護基A1〜A5を脱保護して化合物A(化合物(I))を得る工程である。脱保護方法は保護基の種類により公知の方法から選択されるが、例えば、ベンジル基の場合は、化合物A13を溶媒中で水素及び還元触媒の存在下に反応させる。
溶媒としては、アルコール溶媒とハロゲン溶媒との混合溶媒が好適であり、より好ましくはエタノールとクロロホルムとの混合溶媒である。溶媒の使用量は、化合物A13に対して通常10〜100倍容量、好ましくは10〜50倍容量である。
還元触媒としては、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム−活性炭、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。還元触媒の使用量は、化合物A13に対して通常触媒量で十分である。
反応時間は通常1〜24時間、好ましくは12〜24時間である。反応温度は0℃〜室温、好ましくは室温である。
反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより目的とする化合物Aを収率よく得ることができる。
スキーム3
工程10は、化合物A6の6位の水酸基をカルボニル化し、さらにピペリジンと結合させて化合物G1を得る工程である。具体的には、化合物A6を溶媒中で、カルボニル化試薬と反応させ、反応後ピペリジンと反応させる。
カルボニル化試薬としては、例えば、ホスゲン、またはその二量体、三量体、クロル炭酸エステル等が用いられる。
溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さないが、例えばハロゲン溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、クロロホルム)が好適に使用される。
必要に応じて塩基を添加してもよい。当該塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、ピリジンが好適である。
溶媒の使用量は、化合物A6に対して通常5〜100倍容量、好ましくは20〜50倍容量である。
塩基の使用量は、化合物A6に対して通常1〜50当量、好ましくは2〜20当量である。
反応温度は、通常0〜50℃、好ましくは室温で、反応時間は通常30分〜24時間である。
化合物G1は、常法によって単離することができ、例えば、反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物G1を単離することができる。
工程11は化合物G1を化合物Gに変換する工程である。化合物Gは化合物(I)に包含される。
当該工程は出発化合物を化合物A10の代わりに化合物G1とすること以外は、工程7〜9と同様にして行う。
スキーム4
工程12は、化合物A11のアミノ基をカルバモイルアミノ化して化合物N2を得る工程である。具体的には、化合物A11を溶媒中で、必要により塩基存在下で化合物N1と反応させる。原料化合物の化合物N1は既知の手法により合成することができるし、商業的にも入手可能である。
溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さないが、例えばハロゲン溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム)が好適に使用される。
必要に応じて塩基を添加してもよい。当該塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物A11に対して通常5〜100倍容量、好ましくは20〜50倍容量である。
塩基の使用量は、化合物A11に対して通常10〜50当量、好ましくは10〜20当量である。
化合物N1の使用量は、化合物A11に対して通常1〜20当量、好ましくは1〜10当量である。
反応温度は通常−20℃〜室温であり、反応時間は通常1〜24時間である。
反応終了後、化合物N2の単離精製は、常法により行うことができる。例えば、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒等で抽出する。得られた有機層を、ピリジンを塩基として用いた場合は飽和硫酸銅水溶液で洗浄した後、水、飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥する。溶液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー等により精製することにより化合物N2を得ることができる。
工程13は化合物N2を化合物Nに変換する工程である。化合物Nは化合物(I)に包含される。
当該工程は出発化合物を化合物A13の代わりに化合物N2とすること以外は、工程9と同様にして行う。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド、ニムスチン、ラニムスチン、カルボコン等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、UFT、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、メルカプトプリン、メルカプトプリンリボシド、チオグアニン等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、アクチノマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、カンプトテシン、イリノテカン等)、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラムスチン等が挙げられる。
該剤は、常套手段にしたがって、本発明のカルバメート糖脂質でパルスした有効量の上記hDCを医薬として許容される担体と混合するなどして、経口/非経口製剤として製造することができる。該剤は、通常は、注射剤、懸濁剤、点滴剤等の非経口製剤として製造される。当該非経口製剤に含まれ得る医薬上許容される担体としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例えば、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウムなど)などの注射用の水性液を挙げることができる。本発明の剤は、例えば、緩衝剤(例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤、酸化防止剤などと配合しても良い。該剤を水性懸濁液剤として製剤化する場合、上記水性液に約5×106〜約1×107細胞/mlとなるように、本発明のカルバメート糖脂質でパルスしたhDCを懸濁させればよい。このようにして得られる製剤は、安定で低毒性であるので、ヒトに対して安全に投与することができる。投与対象はhDCの由来する患者本人であること(即ち、自家移植)が好ましいが、投与されるhDCに対して適合性があることが予測されるヒトであれば、これに限定されない。投与方法は特に限定されず、経口又は非経口的に投与することができるが、好ましくは注射もしくは点滴投与であり、静脈内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、患部直接投与などが挙げられる。本発明の剤の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、通常、成人の患者(体重60kgとして)においては、例えば、非経口投与の場合、1回につきhDC量として約6×105〜約1×107細胞を、約1〜約2週間隔で、約4〜約8回投与するのが好都合である。
化合物1は文献既知の手法(Carbohydr. Res., 1979, 73, 273)により合成することができる。化合物1(6.03 g, 13.4 mmol)およびトリエチルアミン(9.3 mL, 67 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(120 mL)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.21 g, 14.7 mmol)と4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(163 mg, 1.33 mmol)を0℃下で加えた。反応混合物を室温下で15時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80 g, ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製し、化合物2(7.04 g, 93%, α−体:β−体=約3:2の混合物)を無色油状物として得た。
IR (film): νmax = 3420 (br m, OH), 1610 (w), 1585 (w), 1495 (m), 1255 (m, t-Bu, Si-Me), 1100 (br s, C-O), 840 (br s), 735 (br s), 700 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.38-7.19 (15H, m), 5.26 (0.6H, dd, J = 4.0, 2.0 Hz, α-1-H), 4.65 (0.4H, t, J = 7.0 Hz, β-1-H), 2.94 (0.4H, d, J = 7.0 Hz, β-OH), 2.86 (0.6H, d, J = 2.0 Hz, α-OH), 0.88 (9H, s, t-Bu), 0.04 (3H, s, SiMe), 0.03 (3H, s, SiMe) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C33H44O6SiNa): 587.2799; Found: 587.2799.
化合物2(2.02 g, 3.58 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に、トリクロロアセトニトリル(3.65 mL, 36.1 mmol)と炭酸セシウム(590 mg, 1.81 mmol)を室温下で加えた。反応混合物を室温下で16時間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去し、目的とする化合物3(2.6 g, α−体:β−体=約2:1の混合物)を橙色油状物として得た。この化合物は、これ以上精製せずに次の操作に用いた。
IR (film): νmax = 3340 (w, NH), 1730 (m, C=O), 1670 (s, C=N), 1605 (w), 1590 (w), 1500 (m), 1255 (m, t-Bu, Si-Me), 1105 (br s, C-O), 1060 (br s, C-O), 840 (s), 735 (s), 700 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.61 (0.33H, s, β-NH), 8.51 (0.67H, s, α-NH), 7.38-7.25 (15H, m), 6.51 (0.67H, d, J = 3.5 Hz, α-1-H), 5.75 (0.33H, d, J = 8.0 Hz, β-1-H), 0.87 (3H, s, β-t-Bu), 0.86 (6H, s, α-t-Bu), 0.04 (1H, s, β-SiMe), 0.03 (1H, s, β-SiMe), 0.01 (2H, s, α-SiMe), 0.00 (2H, s, α-SiMe) ppm.
化合物4は文献既知の手法(Eur. J. Org. Chem., 1998, 291)により合成することができる。化合物4(1.51 g, 2.88 mmol)、上記の過程で得られた化合物3(2.6 g)およびモレキュラーシーブ(4A,粉末,9.3 g)の無水ジクロロメタン(50 mL)懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(26μL, 0.14 mmol)を40℃(オイルバス温度)下で加えた。反応混合物を40℃(オイルバス温度)下で15分間撹拌した後、室温まで冷却し、濾過した。濾過後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、化合物5(2.69 g, 87%, α−体:β−体=約3:1の混合物)を無色油状物として得た。
IR (film): νmax = 2100 (s, N3), 1605 (w), 1585 (w), 1495 (m), 1255 (m, t-Bu, Si-Me), 1105 (br s, C-O), 1060 (br s, C-O), 840 (br s), 735 (s), 700 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 4.89 (0.75H, d, J = 3.5 Hz, α-1’-H), 4.34 (0.25H, d, J = 7.5 Hz, β-1’-H), 0.88 (3H, t, J = 6.5 Hz, 18-H3), 0.87 (2.25H, s, β-t-Bu), 0.86 (6.75H, s, α-t-Bu), 0.019 (0.75H, s, β-SiMe), 0.016 (0.75H, s, β-SiMe), 0.009 (2.25H, s, α-SiMe), 0.002 (2.25H, s, α-SiMe) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C65H91N3O8SiNa): 1092.6468; found: 1092.6464.
上述の過程で得られた化合物5(2.69 g, 2.51 mmol, α−体:β−体=約3:1の混合物)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 5.0 mL, 5.0 mmol)を室温下で加えた。反応混合物を室温下で3時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g)により精製し、化合物6(α−体,ヘキサン:酢酸エチル=5:1, 1.67 g, 70%)と化合物7(β−体,ヘキサン:酢酸エチル=3:1, 612 mg, 25%)をそれぞれ無色油状物として得た。
α−体:nD 24= 1.5171.
[α]D 25= +24.8 (c = 1.00, CHCl3).
IR (film): νmax = 3480 (br m, OH), 2100 (s, N3), 1605 (w), 1585 (w), 1500 (m), 1100 (br s, C-O), 1060 (br s, C-O), 735 (br s), 700 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.41-7.20 (25H, m), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12 Hz), 4.61 (1H, d, J = 12 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 10, 3.5 Hz), 3.99-3.95 (2H, m), 3.85 (1H, br s), 3.75-3.68 (4H, m), 3.63 (1H, dd, J = 12, 3.5 Hz), 3.64-3.60 (1H, m), 3.40 (1H, ddd, J = 12, 8.5, 5.0 Hz), 1.69-1.60 (2H, m), 1.57-1.50 (2H, m), 1.44-1.34 (1H, m), 1.34-1.21 (22H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C59H77N3O8Na): 978.5603; found: 978.5601.
β−体:
nD 24= 1.5177.
[α]D 25= -0.48 (c = 1.02, CHCl3).
IR (film): νmax = 3460 (br m, OH), 2100 (s, N3), 1605 (w), 1585 (w), 1495 (m), 1090 (br s, C-O), 735 (br s), 700 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.47-7.21 (25H, m), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 10, 7.5 Hz), 3.89-3.84 (2H, m), 3.77 (1H, dd, J = 10, 3.0 Hz), 3.78-3.75 (1H, m), 3.72-3.65 (2H, m), 3.62 (1H, br quint., J = 4.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10, 3.0 Hz), 3.45 (1H, ddd, J = 11, 8.5, 4.0 Hz), 3.30 (1H, br t, J = 6.5 Hz), 1.71-1.63 (1H, m), 1.58-1.50 (2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 1.33-1.22 (22H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C59H77N3O8Na): 978.5603; found: 978.5595.
化合物8は文献既知の手法(Synthesis, 1993, 103)により合成することができる。化合物6(1.05 g, 1.10 mmol)とピリジン(444 μL, 5.49 mmol)のテトラヒドロフラン−N,N―ジメチルホルムアミド(1:1, 40 mL)溶液に、化合物8(589 mg, 3.32 mmol)を0℃下で加えた。反応混合物を室温下で16時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和硫酸銅水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し、化合物9(1.23 g, quant.)を無色油状物として得た。
nD 22= 1.5171.
[α]D 22= +26.4 (c = 1.03, CHCl3).
IR (film): νmax = 2100 (s, N3), 1815 (s, C=O), 1790 (s, C=O), 1750 (br s, C=O), 1605 (w), 1585 (w), 1495 (m), 1230 (br s), 1100 (br s, C-O), 740 (br s), 700 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.22 (25H, m), 4.97 (1H, d, J = 12 Hz), 4.90 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12 Hz), 4.76 (1H, d, J = 12 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 11, 7.5 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10, 3.0 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.01-3.96 (2H, m), 3.94-3.91 (1H, m), 3.83-3.81 (1H, m), 3.78-3.69 (3H, m), 3.63-3.60 (1H, m), 2.76 (4H, s), 1.70-1.62 (1H, m), 1.59-1.51 (1H, m), 1.44-1.35 (1H, m), 1.35-1.20 (23H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C64H80N4O12Na): 1119.5670; found: 1119.5671.
化合物9(122 mg, 0.111 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(97 μL, 0.557 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(18 mg, 0.221 mmol)を室温下で加えた。反応混合物を室温下で17時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し、化合物10(101 mg, 89%)を無色油状物として得た。
nD 24= 1.5178.
[α]D 26= +24.6 (c = 1.04, CHCl3).
IR (film): νmax = 2300 (s, N3), 1710 (s, C=O), 1605 (w), 1500 (m), 1100 (br s, C-O), 1060 (br s, C-O), 735 (br s), 700 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.19 (25H, m), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 11, 7.0 Hz), 4.09-4.06 (2H, m), 3.99 (1H, dd, J = 10, 3.0 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 10, 2.0 Hz), 3.93 (1H, br t, J = 7.0 Hz), 3.86-3.85 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 6.5, 4.5 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10, 6.5 Hz), 3.69-3.65 (1H, m), 3.61 (1H, quint.-like, J = 4.0 Hz), 2.84 (3H, s), 2.70 (3H, s), 1.70-1.62 (1H, m), 1.57-1.50 (2H, m), 1.44-1.35 (1H, m), 1.33-1.20 (22H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C62H82N4O9Na): 1049.5980; found: 1049.5964.
化合物10(217 mg, 0.211 mmol)の無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、トリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 1.1 mL, 1.1 mmol)を0℃下で加えた。反応混合物を室温下で15時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液(1.0 M, 2.2 mL, 2.2 mmol)を加えた。室温下でさらに6時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカ、30 g, ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、化合物11(161 mg, 76%)を無色油状物として得た。
nD 24= 1.5173.
[α]D 24= +24.3 (c = 1.02, CHCl3).
IR (film): νmax = 3380 (w, NH), 1710 (br s, C=O), 1600 (w), 1500 (m), 1140 (br s, C-O), 1100 (br s, C-O), 1060 (br s, C-O), 735 (br s), 695 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.23 (25H, m), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.90 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12 Hz), 4.61 (1H, d, J = 12 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12 Hz), 4.14-4.07 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 10, 4.0 Hz), 3.96-3.92 (3H, m), 3.87 (1H, br s), 3.72-3.69 (1H, m), 3.55-3.52 (1H, m), 3.39 (1H, br t, J = 9.0 Hz), 3.19-3.15 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.68 (3H, s), 1.72-1.62 (1H, m), 1.62-1.51 (2H, m), 1.51-1.42 (1H, m), 1.34-1.20 (22H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+H]+ (C62H85N2O9): 1001.6255; found: 1001.6241.
化合物12は文献既知の手法(Org. Lett., 2006, 8, 3375)により合成することができる。化合物11(151 mg, 0.151 mmol)とトリエチルアミン(105 μL, 0.757 mmol)の無水ジクロロメタン(10 mL)溶液に、化合物12(70 mg, 0.17 mmol)の無水ジクロロメタン(2 mL)溶液を0℃下で加えた。反応混合物を室温下で18時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物13(183 mg, 88%)を無色固体として得た。
[α]D 24= +18.4 (c = 1.08, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.21 (25H, m), 5.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.90 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.83 (1H, d, J = 12 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12 Hz), 4.76 (1H, d, J = 12 Hz), 4.64 (2H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12 Hz), 4.20-4.15 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10, 4.0 Hz), 3.93-3.85 (4H, m), 3.84 (1H, dd, J = 7.5, 2.5 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 11, 4.0 Hz), 3.49 (1H, dt, J = 8.5, 2.5 Hz), 2.83 (3H, s), 2.73 (3H, s), 1.99 (1H, quint., J = 7.5 Hz), 1.92 (1H, quint., J = 7.5 Hz), 1.69-1.40 (6H, m), 1.40-1.18 (66H, m), 0.88 (6H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C88H134N2O10Na): 1401.9936; found: 1401.9930.
化合物13(179 mg, 0.130 mmol)のエタノール−クロロホルム(4:1, 10 mL)溶液に、水酸化パラジウム−活性炭(20%, wet, 44 mg)を室温下で加えた。水素雰囲気下、室温下で15時間撹拌した後、クロロホルム−メタノール混合溶媒(5:1)で希釈した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6 g, クロロホルム:メタノール=25:2)により精製し、RCAI−123(101 mg, 84%)を無色粉末として得た。
Mp 130-132℃.
[α]D 26= +49.8 (c = 0.30, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3420 (br s, OH), 3280 (w, NH), 1690 (br s, C=O), 1640 (s, C=O), 1545 (br m), 1210 (br m), 1150 (br m, C-O), 1080 (br s, C-O), 720 (m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 8.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.27-5.22 (1H, m), 4.82 (1H, dd, J = 11, 7.0 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 7.0, 6.0 Hz), 4.37-4.26 (5H, m), 2.82 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.31-2.24 (1H, m), 1.96-1.85 (2H, m), 1.84-1.78 (2H, m), 1.72-1.63 (1H, m), 1.47-1.16 (66H, m), 0.85 (6H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C53H104N2O10Na): 951.7589; found: 951.7597.
RCAI−124を、実施例1と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−124の物性値を以下に示す。
Mp 146-147℃.
[α]D 27= +44.2 (c = 0.32, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3340 (br s, OH, NH), 1700 (br s, C=O), 1640 (s, C=O), 1550 (br s), 1275 (br s), 1160 (br m, C-O), 1070 (br s, C-O), 720 (m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 8.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, q, J = 4.0 Hz), 5.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.22-5.17 (1H, m), 4.91 (1H, dd, J = 11, 7.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 11, 4.5 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 11, 4.5 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 7.5, 4.5 Hz), 4.40-4.29 (4H, m), 4.26 (1H, br t, J = 9.0 Hz), 2.87 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.48-2.38 (2H, m), 2.31-2.22 (1H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.84-1.74 (2H, m), 1.72-1.62 (1H, m), 1.46-1.16 (66H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C52H102N2O10Na): 937.7432; found: 937.7422.
RCAI−137は、実施例1と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−137の物性値を以下に示す。
Mp 177-179℃.
[α]D 27= +43.1 (c = 0.33, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3340 (br s, OH, NH), 1730 (br s, C=O), 1640 (br s, C=O), 1540 (br m), 1280 (br m), 1130 (br s, C-O), 1080 (br s, C-O), 1040 (br s, C-O), 720 (m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 11.26 (1H, br s), 11.05 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.46 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.20-5.15 (1H, m), 5.00 (1H, dd, J = 11, 7.5 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 11, 4.5 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 11, 4.5 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 10, 4.5 Hz), 4.59-4.44 (1H, m), 4.36-4.25 (5H, m), 2.51-2.39 (2H, m), 2.28-2.21 (1H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.84-1.74 (2H, m), 1.72-1.63 (1H, m), 1.46-1.16 (66H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C51H100N2O11Na): 939.7225; found: 939.7247.
RCAI−138は、実施例1と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−138の物性値を以下に示す。
Mp 140-142℃.
[α]D 27= +45.2 (c = 0.31, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3320 (br s, OH, NH), 1730 (br s, C=O), 1645 (br s, C=O), 1630 (s, C=O), 1545 (m), 1270 (br m), 1130 (br m, C-O), 1070 (br s, C-O), 720 (m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 11.69 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.50 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.24-5.19 (1H, m), 4.97 (1H, dd, J = 11, 8.0 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 11, 4.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 10, 4.5 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 10, 4.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 7.0, 4.5 Hz), 4.34-4.25 (5H, m), 3.85 (3H, s), 2.42 (2H, dt, J = 7.5, 3.0 Hz), 2.30-2.23 (1H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.71-1.62 (1H, m), 1.47-1.16 (66H, m), 0.846 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.845 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C52H102N2O11Na): 953.7381; found: 953.7346.
RCAI−148は、実施例1と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−148の物性値を以下に示す。
Mp 138-140℃.
[α]D 27= +42.8 (c = 0.30, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3340 (br s, OH, NH), 1700 (br s, C=O), 1640 (br s, C=O), 1545 (br s), 1270 (br m), 1140 (br m, C-O), 1080 (br s, C-O), 1040 (br s, C-O), 720 (w) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 8.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.48 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.19-5.14 (1H, m), 4.90 (1H, dd, J = 11, 7.5 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10, 3.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 4.37-4.29 (4H, m), 4.25 (1H, br t, J = 8.5 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.46-2.38 (2H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.95-1.84 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.72-1.61 (1H, m), 1.48-1.16 (66H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.849 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.846 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C53H104N2O10Na): 951.7589; found: 951.7573.
RCAI−149は、実施例1と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−149の物性値を以下に示す。
Mp 151-153℃.
[α]D 27= +45.2 (c = 0.31, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3310 (br s, OH, NH), 1680 (br s, C=O), 1645 (br s, C=O), 1540 (br m), 1285 (m), 1140 (m, C-O), 1080 (br s, C-O), 1045 (br m, C-O), 720 (w) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 8.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.28-5.23 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 11, 7.5 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 11, 5.5 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 7.5, 5.5 Hz), 4.37-4.28 (4H, m), 4.35 (1H, dd, J = 7.5, 4.0 Hz), 3.34-3.20 (4H, m), 2.49-2.39 (2H, m), 2.32-2.25 (1H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.82 (2H, dquint., J = 7.5, 2.5 Hz), 1.72-1.64 (1H, m), 1.48-1.16 (66H, m), 1.07 (4H, br s), 0.850 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.848 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C55H108N2O10Na): 979.7902; found: 979.7913.
上記の過程で得られた化合物6(250 mg, 0.261 mmol)とピリジン(106 μL, 1.31 mmol)の無水ジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリホスゲン(52 mg, 0.175 mmol)を0℃下で加えた。反応混合物を室温下で1時間撹拌した後、ピペリジン(129 μL, 1.30 mmol)を加えた。室温下でさらに15時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、1M塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン:酢酸エチル=6:1)により精製し、化合物1’(267 mg, 96%)を無色油状物として得た。
nD 24= 1.5173.
[α]D 24= +25.6 (c = 1.02, CHCl3).
IR (film): νmax = 2100 (s, N3), 1700 (s, C=O), 1605 (w), 1585 (w), 1495 (m), 1265 (s), 1235 (s), 1100 (br s, C-O), 1060 (br s, C-O), 735 (br s), 700 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.22 (25H, m), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.91 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12 Hz), 4.61 (1H, d, J = 12 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12 Hz), 4.16-4.06 (3H, m), 3.99 (1H, dd, J = 10, 2.5 Hz), 3.98-3.92 (2H, m), 3.85 (1H, br s), 3.76-3.65 (3H, m), 3.63-3.60 (1H, m), 3.43-3.17 (4H, m), 1.71-1.63 (1H, m), 1.58-1.22 (31H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C65H86N4O9Na): 1089.6293; found: 1089.6301.
化合物10からRCAI−123への変換と同様の方法により、化合物1’から化合物RCAI−121を合成・精製した。
RCAI−121の物性値を以下に示す。
Mp 126-128℃.
[α]D 27= +45.0 (c = 0.30, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3380 (br s, OH, NH), 1685 (br s, C=O), 1645 (br s, C=O), 1540 (br m), 1265 (m), 1240 (m), 1150 (br m, C-O), 1080 (br s, C-O), 1040 (br m, C-O), 720 (br m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 8.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.29-5.24 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 11, 7.5 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 11, 5.5 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 7.0, 5.5 Hz), 4.37-4.27 (4H, m), 4.35 (1H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 3.43 (4H, br s), 2.50-2.40 (2H, m), 2.32-2.24 (1H, m), 1.97-1.85 (2H, m), 1.82 (2H, dquint., J = 7.5, 3.0 Hz), 1.72-1.63 (1H, m), 1.58-1.18 (72H, m), 0.85 (6H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C56H108N2O10Na): 991.7902; found: 991.7896.
RCAI−122は、実施例7と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−122の物性値を以下に示す。
Mp 149-152℃.
[α]D 27= +43.8 (c = 0.33, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3300 (br s, OH, NH), 1690 (br s, C=O), 1640 (br s, C=O), 1540 (br m), 1250 (br m), 1080 (br s, C-O), 1040 (br m, C-O), 865 (m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 8.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.26-5.21 (1H, m), 4.90 (1H, dd, J = 11, 8.0 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 11, 4.5 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 10, 4.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 9.5, 3.5 Hz), 4.38-4.34 (1H, m), 4.32-4.26 (2H, m), 4.31 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 2.48-2.39 (2H, m), 2.30-2.23 (1H, m), 1.96-1.85 (2H, m), 1.81 (2H, dquint., J = 7.5, 3.5 Hz), 1.73-1.63 (1H, m), 1.47-1.16 (66H, m), 0.849 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.847 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C55H106N2O11Na): 993.7694; found: 993.7693.
RCAI−131は、実施例7と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−131の物性値を以下に示す。
Mp 119-120℃.
[α]D 27= +41.1 (c = 0.32, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3340 (br s, OH, NH), 1685 (br s, C=O), 1645 (br s, C=O), 1540 (br m), 1080 (br s, C-O), 1040 (br s, C-O), 720 (m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 8.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.28-5.23 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 11, 7.0 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 11, 4.5 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 10, 5.0 Hz), 4.63-4.59 (1H,m), 4.51 (1H, br t, J = 6.0 Hz), 4.39-4.27 (5H, m), 3.42-3.27 (4H, m), 2.58-2.38 (2H, m), 2.31-2.24 (1H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.81 (2H, dquint., J = 7.5, 3.5 Hz), 1.72-1.63 (1H, m), 1.63-1.30 (4H, m), 1.46-1.16 (66H, m), 0.85 (6H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C55H106N2O10Na): 977.7745; found: 977.7779.
RCAI−132は、実施例7と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−132の物性値を以下に示す。
Mp 149-151℃.
[α]D 26= +41.7 (c = 0.31, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3340 (br s, OH, NH), 1710 (br s, C=O), 1645 (br s, C=O), 1605 (w), 1545 (br s), 1505 (w), 1240 (br m), 1150 (br m, C-O), 1070 (br s, C-O), 720 (w) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 10.56 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (2H, br d, J = 7.5 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.49 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.19-5.14 (1H, m), 5.00 (1H, dd, J = 11, 8.0 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 11, 4.0 Hz), 4.62-4.56 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J = 11, 5.5 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.38-4.30 (4H, m), 4.30-4.24 (1H, m), 2.43 (2H, dt, J = 7.0 Hz), 2.27-2.20 (1H, m), 1.97-1.86 (2H, m), 1.84-1.74 (2H, m), 1.71-1.62 (1H, m), 1.46-1.16 (66H, m), 0.853 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.849 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C57H104N2O10Na): 999.7589; found: 999.7600.
RCAI−139は、実施例7と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−139の物性値を以下に示す。
Mp 154-156℃.
[α]D 26= +42.2 (c = 0.31, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3360 (br s, OH, NH), 1705 (br s, C=O), 1665 (br s, C=O), 1530 (br s), 1250 (s), 1150 (m, C-O), 1070 (br s, C-O), 830 (m), 760 (m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 10.44 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (2H, br d, J = 7.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.21-5.15 (1H, m), 5.01 (1H, dd, J = 12, 8.0 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 12, 4.0 Hz), 4.64-4.56 (3H, m), 4.38-4.31 (4H, m), 4.27 (1H, br t, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 2.44 (2H, dt, J = 7.0, 2.0 Hz), 2.28-2.21 (1H, m), 1.96-1.85 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.71-1.62 (1H, m), 1.46-1.16 (66H, m), 0.849 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.846 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C58H106N2O11Na): 1029.7694; found: 1029.7670.
RCAI−140は、実施例7と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−140の物性値を以下に示す。
Mp 149-150℃.
[α]D 27= +39.4 (c = 0.31, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3320 (br s, OH, NH), 1710 (br s, C=O), 1645 (br s, C=O), 1545 (br s), 1240 (br m), 1075 (br s, C-O), 1040 (m, C-O), 820 (m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 10.49 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (2H, br d, J = 7.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.49 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.20-5.14 (1H, m), 5.00 (1H, dd, J = 11, 7.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 11, 4.0 Hz), 4.64-4.56 (3H, m), 4.39-4.31 (4H, m), 4.27 (1H, br t, J = 6.5 Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.27-2.17 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.96-1.85 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.71-1.62 (1H, m), 1.46-1.16 (66H, m), 0.849 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.846 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C58H106N2O10Na): 1013.7745; found: 1013.7739.
RCAI−141は、実施例7と同様の方法により合成・精製した。
RCAI−141の物性値を以下に示す。
Mp 163-165℃.
[α]D 29= +36.1 (c = 0.30, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3400 (br s, OH), 3300 (br m, NH), 1710 (br s, C=O), 1640 (br s, C=O), 1620 (br s, C=O), 1545 (br s), 1330 (s), 1245 (br m), 1165 (m, C-O), 1130 (br s, C-O), 1070 (br s, C-O), 840 (m) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 10.97 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.18-5.13 (1H, m), 5.03 (1H, dd, J = 11, 8.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 11, 3.5 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 9.5, 3.5 Hz), 4.61-4.58 (2H, m), 4.40-4.32 (4H, m), 4.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.26-2.19 (1H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.83-1.73 (2H, m), 1.71-1.61 (1H, m), 1.46-1.16 (66H, m), 0.849 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.845 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C58H103N2O10F3Na): 1067.7463; found: 1067.7469.
上記の過程で得られた化合物11(119 mg, 0.119 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液に、市販のヘキサデシルイソシアナート(化合物1’’, 111 μL, 0.357 mmol)を0℃下で加えた。反応混合物を室温下で14時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、化合物2’’(147 mg, 97%)を無色固体として得た。
Mp 79.5-81.0℃.
[α]D 26= +21.3 (c = 1.02, CHCl3).
IR (KBr): νmax = 3420 (m, NH), 3340 (m, NH), 1710 (s, C=O), 1650 (s, C=O), 1545 (s), 1495 (m), 1290 (m), 1190 (br s, C-O), 1100 (br s, C-O), 1060 (br s, C-O), 740 (br s), 695 (s) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.15 (25H, m), 5.13 (1H, br s), 4.98 (1H, d, J = 12 Hz), 4.90 (1H, br d, J = 9.0 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12 Hz), 4.81 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12 Hz), 4.73 (1H, d, J = 12 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.09-4.03 (3H, m), 3.99 (1H, br t, J = 6.5 Hz), 3.96-3.88 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J = 10, 3.0 Hz), 3.86 (1H, br s), 3.74 (1H, dd, J = 8.0, 3.0 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11, 3.0 Hz), 3.59 (1H, dt, J = 8.0, 3.0 Hz), 3.07-3.01 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.73 (3H, s), 1.72-1.53 (3H, m), 1.50-1.40 (1H, m), 1.40-1.18 (52H, m), 0.88 (6H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C79H117N3O10Na): 1290.8637; found: 1290.8606.
化合物13からRCAI−123への変換と同様の方法により、化合物2’’からRCAI−150を合成・精製した。
化合物RCAI−150の物性値を以下に示す。
Mp 140-142℃.
[α]D 27= +52.8 (c = 0.32, pyridine).
IR (KBr): νmax = 3480 (br s), 3440 (br m), 3350 (br s), 1690 (s, C=O), 1670 (s, C=O), 1620 (s, C=O), 1590 (br m), 1215 (m), 1080 (br s, C-O) cm-1.
1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 6.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.12-5.08 (1H, m), 4.81 (1H, dd, J = 11, 7.5 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 11, 5.0 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10, 5.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 9.0, 3.5 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 7.0, 5.0 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 10, 3.5 Hz), 4.30-4.22 (4H, m), 3.52-3.39 (2H, m), 2.81 (6H, br s), 2.30-2.22 (1H, m), 1.92-1.80 (2H, m), 1.68-1.60 (1H, m), 1.57 (2H, quint., J = 7.0 Hz), 1.44-1.16 (48H, m), 0.85 (6H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
HR-ESIMS: Calcd for [M+Na]+(C44H87N3O10Na): 840.6289; found: 840.6276.
α−GalCer(KRN7000)、RCAI−123、RCAI−124、RCAI−137、RCAI−138、RCAI−148、RCAI−149、RCAI−121、RCAI−122、RCAI−131、RCAI−132、RCAI−139、RCAI−140、RCAI−141、ならびにRCAI−150のそれぞれについて、1mg/mLの濃度のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を調製した。1匹のマウスにつき200μLを尾静脈内に投与した際、投与量が100μg/kg体重になるように、上記のDMSO溶液を0.5%のtween20(Bio−Rad)を含有するリン酸緩衝液(Invitrogen)を用いて5倍に希釈し、さらにリン酸緩衝液を用いて20倍に希釈した。
1群3匹のC57BL/6マウスに、調製したRCAI−123、RCAI−124、RCAI−137、RCAI−138、RCAI−148、RCAI−149、RCAI−121、RCAI−122、RCAI−131、RCAI−132、RCAI−139、RCAI−140、RCAI−141、およびRCAI−150の溶液200μLをそれぞれ尾静脈内に注射した(1匹あたり約2μg投与)。対照物質としてα−GalCer(KRN7000)を用い、同様の方法により投与量が100μg/kg体重となるように調製したα−GalCer(KRN7000)の溶液200μLを尾静脈内に注射した。投与直前、および投与後1、3、6、12、24、32、48、60、および72時間経過後の血液を眼下静脈叢より80μL採取し、血漿を調製した。
RCAI−123の投与直前、および投与後の血漿中の各サイトカインの含有量を、ELISA法の1つであるCytometric Bead Array (CBA)システム(BD Biosciences)で測定した。
投与直前、および1、3、6、12、24、32、48、60、72時間経過後の血漿中のIFN−γの含有量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図1に示す。投与直前、および投与後3、6、12時間経過後の血漿中のIL−4の含有量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図2に示す。投与直前、および投与後3、6、12時間経過後の血漿中のIL−12の含有量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図3に示す。
上記結果より、RCAI−123はα−GalCer(KRN7000)と同程度のIFN−γの産生を誘導する一方で、α−GalCer(KRN7000)に比べて少量のIL−4の産生を誘導したことから、IFN−γに偏ったサイトカイン産生誘導活性を有することが示された。即ち、α−GalCer(KRN7000)の糖部分6−位水酸基をカルバメート結合へと変換することによって、Th1型に偏ったサイトカインの産生を誘導できる新規化合物が開発された。
(樹状細胞の調製)
C57BL/6Jマウス大腿骨より骨髄細胞を採取し、red blood cell lysing buffer(SIGMA)で溶血後、単核球を調製した。更にhuman γ-globulin (SIGMA)を用いてFcγ受容体陽性細胞をパニング法により除去し、未分化な細胞を濃縮した。
濃縮した未分化単核球を2.7×105/cm2の密度で5ng/mL濃度のGM−CSF(R&D)を含むRPMI1640(10%FBS)培地(Invitrogen)で37℃、5%CO2の条件下、5日間培養することにより、CD11c陽性樹状細胞を含む細胞に分化誘導させた。
分化誘導した細胞から目的のCD11c陽性樹状細胞を回収するために、細胞を400μLのRPMI1640(10%FBS)に懸濁、100μLのCD11c microbeads(Milltenyi biotech)を加え、4℃で15分間インキュベートした。MACS bufferで洗浄後、LS columnを用いてポジティブセレクションによりCD11c陽性である樹状細胞を回収した。
回収した樹状細胞は3.1×105/cm2の密度で100ng/mL濃度の糖脂質を含むRPMI1640(10%FBS)培地で37℃、5%CO2の条件下、24時間培養することで糖脂質をパルスした。糖脂質溶液の調製は始めに1mg/mL濃度のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を調製した。これを0.5%のtween20(Bio−Rad)を含有するリン酸緩衝液(Invitrogen)を用いて5倍に希釈し、さらにリン酸緩衝液を用いて2倍に希釈した。
糖脂質をパルスした樹状細胞は、リン酸緩衝液で洗浄後、2.5×106cells/mL濃度になるようにリン酸緩衝液で調製し、200μLすなわち5×105cellsをC57BL/6マウスの尾静脈内に注射した(1群3匹)。
投与直前、および投与後1、3、6、12、24、32、48、60、および72時間経過後の血液を眼下静脈叢より80μL採取し、血漿を調製した。
投与直前、および投与後1、3、6、12、24、32、48、60、72時間経過後の血漿中のIFN−γの含有量を、サンドウイッチELISA法(ENDOGEN)により測定した。IFN−γ産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図4〜6に示す。
投与直前、および投与後1、3、6、12、24、32、48、60、72時間経過後の血漿中のIL−4の含有量を、ELISA法の1つであるCytometric Bead Array (CBA)システム(BD Biosciences)で測定した。IL−4産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図7〜9に示す。
投与直前、および投与後1、3、6、12、24、32、48、60、72時間経過後の血漿中のIL−12の含有量を、CBAシステム(BD Biosciences)で測定した。IL−12産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図10〜12に示す。
上記結果より、本発明のカルバメート糖脂質を樹状細胞にパルスし、そのパルスされた樹状細胞を生体に投与することにより、より強力なIFN−γ産生を選択的に誘導することができる。
さらに本発明の糖脂質を樹状細胞にパルスし、その樹状細胞を投与することにより、IFN−γ産生をより増強することができる。
Claims (17)
- 式(I)
Xはアルキレン基あるいは−NH−を示し;
R1及びR2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、又は置換基を有していても良いアリール基を示し、R1及びR2は、隣接する窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成してもよく;
R3は炭素数1〜20の炭化水素基を示し;
R4は炭素数1〜30の炭化水素基を示す)で表される化合物、又はその塩。 - Xがメチレンあるいは−NH−である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R1が水素原子、C1〜6アルキル基、水酸基、C1〜6アルコキシ基、又は置換基を有していても良いC6〜12アリール基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R2が水素原子、C1〜6アルキル基、水酸基、C1〜6アルコキシ基、又は置換基を有していても良いC6〜12アリール基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい5〜6員環が、5〜6員の含窒素飽和複素環である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R3がC1〜20アルキル基、C2〜20アルケニル基又はC2〜20アルキニル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R4がC1〜30アルキル基、C2〜30アルケニル基又はC2〜30アルキニル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する、選択的IFN−γ産生誘導剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する、選択的IFN−γ産生誘導剤であって、樹状細胞にパルスした形態で用いることを特徴とする剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩をパルスしたヒト樹状細胞。
- 請求項11記載のヒト樹状細胞を含有する、選択的IFN−γ産生誘導剤。
- 式(II)
A1〜A5は同一又は異なって、水酸基の保護基を示し;
R1及びR2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、又は置換基を有していても良いアリール基を示し、R1及びR2は、隣接する窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成してもよく;
R3は炭素数1〜20の炭化水素基を示す)で表される化合物、又はその塩。 - R1及びR2が同一又は異なって、水素原子、C1〜6アルキル基、水酸基、C1〜6アルコキシ基、又は置換基を有していても良いC6〜12アリール基であるか、R1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって5〜6員の含窒素飽和複素環を形成してもよい、請求項13記載の化合物又はその塩。
- R3がC1〜20アルキル基、C2〜20アルケニル基又はC2〜20アルキニル基である、請求項13記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の有効量を、その投与が必要な対象に投与することを含む、選択的にIFN−γの産生を誘導する方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の有効量を、その投与が必要な対象に投与することを含む、選択的にIFN−γの産生を誘導する方法であって、当該化合物又はその塩を樹状細胞にパルスする工程を含む方法。
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