JPWO2012124688A1 - 肺送達のためのベクター、導入剤及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本願は、2011年3月14日に出願した特願2011−55765号明細書(その全体が参照により本明細書中に援用される)の優先権の利益を主張するものである。
本発明は、また、一定期間保存後も凝集しないか、もしくはほとんど凝集しないか、及び/又は保存安定性にも優れたベクターを提供することを目的とする。
すなわち、本発明は、以下の使用、物質導入剤及びベクターを提供するものである。
項1. 配列番号1で表されるGALAペプチドの、目的物質を肺に送達させるためのベクターの肺移行性素子としての使用。
項2. 前記GALAペプチドがベクターの構成成分に結合されている、項1に記載の使用。
項3. 前記ベクターが脂質及び/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、項1または2に記載の使用。
項4. 前記ベクターがカチオン性脂質および/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、項1または2に記載の使用。
項5. 目的物質をベクターに内包し、かつ、前記ベクターが配列番号1で表されるGALAペプチドを含む肺を標的とする物質導入剤。
項6. GALAペプチドがベクターの構成成分に結合されている、項5に記載の物質導入剤。
項7. 前記ベクターが脂質及び/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、項5または6に記載の物質導入剤。
項8. 前記ベクターがカチオン性脂質及び/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、項5または6に記載の物質導入剤。
項9. 前記ベクターがポリアルキレングリコール、デキストラン、プルラン、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、アミロース、アミロペクチン、キトサン、マンナン、シクロデキストリン、ペクチン、カラギーナンからなる群から選ばれる親水性ポリマーにより修飾されている、項5〜8のいずれか1項に記載の物質導入剤。
項10. 前記目的物質が肺で作用する生理活性物質である、項5〜9のいずれか1項に記載の物質導入剤。
項11. 前記目的物質が薬物、核酸、ペプチド、タンパク質、糖及びこれらの複合体からなる群から選ばれる、項5〜10のいずれか1項に記載の物質導入剤。
項12. 前記目的物質が部分二重鎖RNA(mdRNA)、ニックの入ったdsRNA(ndsRNA)、ギャップのあるdsRNA(gdsRNA)、短干渉核酸(siNA)、siRNA、マイクロRNA(miRNA)、短ヘアピンRNA(shRNA)、短干渉オリゴヌクレオチド、置換された短干渉オリゴヌクレオチド、修飾された短干渉オリゴヌクレオチド、化学修飾されたdsRNA、転写後遺伝子サイレンシングRNA(ptgsRNA)からなる群から選ばれるいずれかの二重鎖RNA(dsRNA)である、項5〜11のいずれか1項に記載の物質導入剤。
項13. 前記目的物質が核酸であり、ポリエチレンイミン(PEI)を核酸とともに含む、項11又は12に記載の物質導入剤。
項14. 配列番号1で表されるGALAペプチドを肺に選択的に物質を送達させるための素子として含有する、目的物質を肺に送達させるためのベクター。
項15. 前記ベクターが脂質及び/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、項14に記載のベクター。
項16. 前記ベクターがカチオン性脂質及び/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、項14に記載のベクター。
項17. 前記ベクターがカチオン性脂質を含み、カチオン性脂質がDOTMA、DSTAP及びDODAPからなる群から選ばれる少なくとも1種を含む、項15又は16に記載のベクター。
項18. 前記ベクターがポリアルキレングリコール、デキストラン、プルラン、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、アミロース、アミロペクチン、キトサン、マンナン、シクロデキストリン、ペクチン、カラギーナンからなる群から選ばれる親水性ポリマーにより修飾されている、項14〜17のいずれか1項に記載のベクター。
項19. ポリアルキレングリコールがPEG(好ましくは、分子量が2000のPEG)である項18記載のベクター。
項20. さらに、補助脂質(Helper Lipid)を含むことを特徴とする、項14〜19のいずれか1項に記載のベクター。
項21. 補助脂質(Helper Lipid)がEPC、DOPC、DOPE又はSOPEであることを特徴とする項20記載のベクター。
項22. 前記ベクターがリポソームであり、リポソーム組成がカチオン性脂質/Chol/補助脂質/STR−PEG/Chol−GALA又は補助脂質/Chol/STR−PEG/Chol−GALA(より好ましくはDOTMA、DODAP又はDSTAPから選ばれるカチオン性脂質/Chol/EPC、DOPE又はSOPEから選ばれる補助脂質/STR−PEG/Chol−GALA又はEPC/Chol/STR−PEG/Chol−GALAであり、更に好ましくはDOTMA/Chol/EPC/STR−PEG/Chol−GALA、DODAP/Chol/EPC/STR−PEG/Chol−GALA、DSTAP/Chol/EPC/STR−PEG/Chol−GALA、DOTMA/Chol/DOPE/STR−PEG/Chol−GALA、DOTMA/Chol/SOPE/STR−PEG/Chol−GALA又はEPC/Chol/STR−PEG/Chol−GALA)である項14記載のベクター。
項23. 前記ベクターがDOTMA、Chol及びEPCを脂質膜の構成要素として含むリポソームであり、前記リポソームの脂質組成(モル比)は、DOTMA/Chol/EPCが10〜50/20〜50/20〜70であり、前記リポソームは、DOTMA/Chol/EPCの総脂質量に対しSTR−PEG2000を1〜15モル%、Chol−GALAを0.1〜5モル%をさらに含む、項14記載のベクター。
項24. 目的物質を内包し、かつ、配列番号1で表されるGALAペプチドを結合したベクターを哺乳動物に投与し、前記目的物質を肺に導入する方法。
項25. 抗癌剤を内包し、かつ、配列番号1で表されるGALAペプチドを結合したベクターを肺癌を有する哺乳動物に投与する工程を含む、肺癌の治療方法。
項26. 前記肺癌が肺転移した癌である項24に記載の治療方法。
項27. 配列番号1で表されるGALAペプチドを結合したベクターに抗癌剤を内包することを特徴とする肺癌治療剤。
項28. 前記肺癌が肺転移した癌である項27に記載の肺癌治療剤。
項29. 前記GALAペプチドが、総脂質量に対し1〜4モル%の範囲で脂質成分に結合されている、項3に記載の使用、項7に記載の物質導入剤、項15に記載のベクター。
本発明で使用するGALAペプチドを含むベクター及び物質導入剤は、凝集の問題がないため、血管を詰まらせることがない。
Ala Ala Leu Ala Glu Leu Ala Glu Ala Leu Ala Glu Ala Leu His Glu Ala Leu Ala Glu Ala Leu Ala Glu Ala Leu Ala Ala Glu Trp (配列番号1)
配列番号1記載のペプチドは、その配列中に、グルタミン酸(E)−アラニン(A)−ロイシン(L)−アラニン(A)の部分構造を4単位有するが、当該部分構造を好ましくは3単位又は4単位、より好ましくは、4単位を保持したまま、それ以外のアミノ酸配列において、アミノ酸の欠失、置換又は付加が行われることが好ましい。これらの改変型GALAペプチドも本発明の「配列番号1で表されるGALAペプチド」に含まれる。
(コレステリル)-O(C=O)-(WEAALAEALAEALAEHLAEALAEALEALAA)-NH2
上記において、「−O(C=O)−」はGALAペプチドのN末端のアミノ基と結合しており、「−NH2」はGALAペプチドのC末端のカルボキシル基がアミノ基で保護されていることを意味する。コレステロールとGALAペプチドの結合は、上記のようにウレタン結合でもよく、エステル結合、エーテル結合のいずれでもよい。コレステリル基は、GALAペプチドのN末端、C末端のいずれに結合してもよく、或いはGALAペプチドの任意のアミノ酸の側鎖に結合してもよい。また、コレステリル基はアルキレン、ペプチド、ポリエーテルなどの任意のリンカーを介してGALAペプチドに結合してもよい。さらに上記ではC末端がアミドになっているが、C末端はカルボン酸(COOH)、エステル、カルボン酸の塩などの他の基であってもよい。
上記に、GALAペプチドをコレステロールに結合させる実施形態について記載したが、コレステロール以外のベクターの構成要素にGALAペプチドを結合させることができ、その態様は当業者には明らかである。
目的物質が核酸の場合、例えば部分二重鎖RNA(mdRNA)、ニックの入ったdsRNA(ndsRNA)、ギャップのあるdsRNA(gdsRNA)、短干渉核酸(siNA)、siRNA、マイクロRNA(miRNA)、短ヘアピンRNA(shRNA)、短干渉オリゴヌクレオチド、置換された短干渉オリゴヌクレオチド、修飾された短干渉オリゴヌクレオチド、化学修飾されたdsRNA、転写後遺伝子サイレンシングRNA(ptgsRNA)からなる群から選ばれるいずれかの二重鎖RNA(dsRNA)が好ましく例示される。目的物質は単独で或いは2種以上を混合して用いることができる。例えば2種以上のsiRNAを併用することも可能である。
物質導入剤がsiRNAなどの核酸を目的物質として含む場合、ポリエチレンイミン(PEI)のようなカチオンを共存させるのが好ましい。
二重鎖RNAは、5‐メチルシトシン;5−ヒドロキシメチルシトシン;キサンチン;ヒポキサンチン;2−アミノアデニン;6−メチル,2−プロピル、またはアデニンおよびグアニンのその他のアルキル誘導体;8−置換されたアデニンおよびグアニン(8−アザ、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル等);7−メチル、7−デアザ、および3−デアザアデニンならびにグアニン;2−チオウラシル;2−チオチミン;2−チオシトシン;5−メチル、5−プロピニル、5−ハロ(5−ブロモまたは5−フルオロ等)、5−トリフルオロメチル、または他の5−置換されたウラシルおよびシトシン;ならびに6−アゾウラシルなどの核酸アナログを使用することで、置換ないし修飾(化学修飾を含む)することができる。
リポソームは、脂質二重層構造を有する閉鎖小胞である限り、多重膜リポソーム(MLV)であってもよいし、SUV(small unilamellar vesicle) 、LUV(large unilamellar vesicle) 、GUV(giant unilamellar vesicle)等の一枚膜リポソームであってもよい。
本発明のベクター(キャリア)は、親水性ポリマーにより修飾することができる。
親水性ポリマーとしては、ポリアルキレングリコール(ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、或いはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体などのポリアルキレングリコールの共重合体)、デキストラン、プルラン、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、アミロース、アミロペクチン、キトサン、マンナン、シクロデキストリン、ペクチン、カラギーナンなどが挙げられ、好ましくはポリアルキレングリコール(ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、或いはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体などのポリアルキレングリコールの共重合体)、特に好ましくはポリエチレングリコール(PEG)が挙げられ、これらの親水性ポリマーによりベクター(キャリア)を修飾するのが好ましい。PEGの長さは、500〜10000程度の分子量の範囲で適宜選択することができ、好ましくは分子量が1000〜5000であり、より好ましくは分子量が2000である。PEGにより修飾された脂質としては、DSPE(distearoyl phosphatidylethanolamine)−PEG2000、DMPE(dimyristoyl phosphatidylethanolamine)−PEG2000、DSG(distearoylglycerol)−PEG2000、DMG(dimyristoylglycerol)−PEG2000、コレステリル化PEG2000、STR(Stearyl)−PEG2000又はC8セラミド−PEG2000、C16セラミド−PEG2000などが挙げられ、これらのうち、STR−PEG2000又はC8セラミド−PEG2000が好ましい。他の親水性ポリマーの分子量も同様に当業者は適宜選択できる。
本発明のリポソームは、30アミノ酸から構成されるGALAペプチドを表面に有する。なお、一枚膜リポソームについては脂質二重層の外表面がリポソームの表面であり、多重膜リポソームについては最外層の脂質二重層の外表面がリポソームの表面である。また、本発明のリポソームは、表面以外の部分(例えば、脂質二重層の内表面)に上記ペプチドを有していてもよい。
カチオン性脂質において、DOTMA及びDSTAPは4級アミンを有しており,常に正電荷を帯びているが,DODAPは3級アミンを有しており,生理的pHにおいて電荷を持たないものである。このようにカチオン性脂質の種類、配合量を変更することで、カチオン性脂質の構造,特徴に幅を持たせることができる。
本発明のリポソームの好ましい態様として、上記GALAペプチドが疎水性基又は疎水性化合物で修飾されており、疎水性基又は疎水性化合物が脂質二重層に挿入され、上記ペプチドが脂質二重層から露出しているリポソームを例示することができる。なお、本態様において、「ペプチドが脂質二重層から露出している」には、ペプチドが脂質二重層の外表面又は内表面のいずれか一方から露出している場合、両方から露出している場合が含まれる。
水和法によるリポソームの製造例を以下に示す。
脂質二重層の構成成分である脂質と、疎水性基又は疎水性化合物で修飾された上記ペプチドとを有機溶剤に溶解した後、有機溶剤を蒸発除去することにより脂質膜を得る。この際、有機溶剤としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;メタノール、エタノール等の低級アルコール類;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類;アセトン等のケトン類等が挙げられ、これらを単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。次いで、脂質膜を水和させ、攪拌又は超音波処理することにより、上記ペプチドを表面に有するリポソームを製造することができる。
そのDOTMA/Chol/EPCの組成比率(モル比)は20〜40/30〜50/20〜40であり、DOTMA/Chol/EPCの総脂質量に対して、STR−PEG2000は1〜5モル%、Chol−GALAは1〜4モル%であるのがより好ましく;
そのDOTMA/Chol/EPCの組成比率(モル比)は30/40/30であり、DOTMA/Chol/EPCの総脂質量に対して、STR−PEG2000は1〜5モル%、Chol−GALAは1.5〜2モル%であるのが最も好ましい。STR−PEG2000とChol−GALAはリポソームの修飾成分であるので、それらの添加量はDOTMA/Chol/EPCの3成分からなるリポソームの総脂質量を100モル%とし、それに対する比率として表した。
EPCは日本油脂(Tokyo,JAPAN)から購入した。DOTAP、DSTAP、DODAP、Cholesterol、DOPE、SOPE、DOPC、C8 セラミド−PEG2000はAvanti Polar Lipids(Alabaster,AL,USA)から購入した。DOTMAは東京化成工業株式会社(Tokyo,JAPAN)から購入した。STR−PEG2000は和光純薬株式会社より購入した。
Chol−GALA (コレステリル−O(C=O)−WEAALAEALAEALAEHLAEALAEALEALAA−NH2,Mw.3444.0, >71% putity)は、前記特許文献3に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより合成した。
PEI(branch type,Mw.ave.10,000)は和光純薬株式会社より購入した。
トランスアミナーゼCII−テストワコーは和光純薬株式会社より購入した。
RNAlaterはAmbionより購入した。High Capacity RNA−to−cDNA Kit、TaqMan Gene Expression Master MixはApplied Biosystemsより購入した。siRNA及びCy5標識siRNAの合成は北海道システムサイエンスに委託した。Primer及びProbeの合成は常法に従い合成した。使用したsiRNA、Primer、Probeの配列を以下に示す。
[siRNA]
CD31−1 sense : GCACAGUGAUGCUGAACAATT (配列番号2)
CD31−1 antisense : UUGUUCAGCAUCACUGUGCTT (配列番号3)
CD31−2 sense : GUGCAUAGUUCAAGUGACATT (配列番号4)
CD31−2 antisense : UGUCACUUGAACUAUGCACTT (配列番号5)
CD31−3 sense : GCAAGAAGCAGGAAGGACATT (配列番号6)
CD31−3 antisense : UGUCCUUCCUGCUUCUUGCTT (配列番号7)
Luciferase sense : GCGCUGCUGGUGCCAACCCTT (配列番号8)
Luciferase antisense : GGGUUGGCACCAGCAGCGCTT (配列番号9)
CD31 siRNAは上記3種類を等量混合して使用した。
[Primer、Probe]
CD31 Forward : CAGAGCGGATAATTGCCATTCC (配列番号10)
CD31 Reverse : ACAGGATGGAAATCACAACTTCATC (配列番号11)
CD31 Probe : [FAM] ACCCTCAGGATCTCGCTGAACACCGC [TAMRA](配列番号12)
CD34 Forward : TCTGCCTGGAACTAAGTGAAGC (配列番号13)
CD34 Reverse : CCTCAGACTGGGCTAGAAGCA (配列番号14)
CD34 Probe : [FAM] ACCAGCATCAGCCTCAGCCTCCTCC [TAMRA](配列番号15)
ICRマウス雄5週齢、C57BL/6マウス雄6週齢は日本SLCより購入した。
その他、特に記述がない限り、市販の特級または一級のもの、あるいはそれに準ずるものを用いた。
Real−time PCRには、ABI 7500 real−time system(Applied Biosystems)を用いた。
pH測定には、Docu−pHMeter(Sartorius)を用いた。
<条件>
インジェクション量:250μL(4mg/mL in DMF)
流速:2mL/min
カラム温度:25℃
プロトコル:
1) 脂質薄膜の調製
ガラス試験管にEPC(EtOH溶液)、Chol(EtOH溶液)をモル比70/30で調製し(リポソームa)、リポソームaの総脂質量に対して、STR−PEG2000(EtOH溶液)を5モル%になるように添加し、EtOHを適当量添加後、デシケーターで減圧乾燥し、溶媒を留去することで、脂質組成がEPC/Chol/STR−PEG2000である脂質薄膜を調製した(図1では“Liposome”と略す)。また、EPC/Chol/STR−PEG2000にChol−GALAを修飾する際には、リポソームaの総脂質量の2モル%を脂質溶液中に添加し、脂質組成がEPC/Chol/STR−PEG2000/Chol−GALAである脂質薄膜を調製した(図1では“GALA−Liposome”と略す)。また、図1で“Cationic−Liposome”で表される脂質薄膜を調製する際には、DOTMA(EtOH溶液)、Chol、EPCをモル比30/40/30とし、上記と同様の操作で脂質組成がDOTMA/Chol/EPCである脂質薄膜(リポソームb)を調製した。
2) リポソームの調製
上記1)で調製した脂質薄膜に脂質濃度が2.64mM(in vivo実験)、0.55 mM(in vitro実験)となるように10mM HEPES buffer 5% Glucose(HBG)(in vivo実験)、10mM HEPES buffer(HB)(in vitro実験)を添加後、室温で15分以上水和した。その後、浴槽型ソニケーターで約1分間超音波処理を行うことで、リポソームを調製した。
(実施例2)リポソームの体内動態評価
1) リポソームの投与、臓器の回収、[3H]の測定
上記2)で調製されたリポソームの脂質膜を[3H]で標識することで投与サンプルとした。
10μL Liposome/g mouseの条件で、マウス(ICR、5週齢、♂)尾静脈より投与した。投与1、5、15分および1、6時間後にエーテル麻酔によりマウスを処置した後、開腹し、下大静脈より採血した後、肺、肝臓を摘出した。生理食塩水で臓器をよく洗浄し、重量を測定した後(肝臓に関しては、肝臓を細断後よく混合し、肝臓0.2gを使用した。)、プラスチックバイアルに入れ、2mLのSoluene−350を添加し、50℃で一晩インキュベーションすることで組織を溶解させた。この溶液に対して、Hionic fluor 10mLを添加しよく混合させた後、4℃で一晩静置し、液体シンチレーションカウンターにて[3H]のカウントを測定した。また、[3H]の投与量を評価するため、投与したLiposomeサンプル10μLに対してHionic fluor 10mLを添加し、よく混合させた後、4℃で一晩静置し、同様に[3H]のカウントを測定した。
各臓器サンプルの[3H]カウント(測定値)を測定に供した臓器重量で除することにより、各臓器1gに含まれる[3H]を算出した後、投与したリポソームに含まれる[3H]で除することで、投与量に対する臓器移行量を割合として算出した。
(実施例3−1)MEND1の調製
1) 脂質薄膜の調製
実施例1と同様の方法により、ガラス試験管にDOTMA(EtOH溶液)、Chol(EtOH溶液)、EPC(EtOH溶液)をモル比30/40/30になるように添加し、EtOHを適当量添加後、デシケーターで減圧乾燥し、溶媒を留去することで、脂質組成がDOTMA/Chol/EPCである脂質薄膜(リポソームb)を調製した。STR−PEG2000(EtOH溶液)を修飾する際には、リポソームbの総脂質量の5モル%を脂質溶液中に添加し、脂質組成がDOTMA/Chol/EPC/STR−PEG2000である脂質薄膜(以下、“MEND1”と略す場合がある)を調製した。Chol−GALAを修飾する際には、リポソームbの総脂質量の2モル%を脂質溶液中に添加し、脂質組成がDOTMA/Chol/EPC/STR−PEG2000/Chol−GALAである脂質薄膜(以下、“GALA−MEND1”と略す場合がある)を調製した。
2) siRNA complex(siRNAコア粒子)の調製
Charge ratio(+/−)=1.8となるようにPEI/siRNA complexを調製した。ボルテックス中、0.333 mg/mLのsiRNA溶液に対して、0.125mg/mLのPEI溶液を滴下(volume比 siRNA溶液:PEI溶液=6:4)し、室温で15分間以上インキュベーションすることで調製した。siRNA溶液およびPEI溶液は、HBGにより希釈したものを用いた。
3)MENDの調製
上記1)で得られた脂質薄膜を調製した試験管に、siRNAコア粒子溶液を、脂質濃度が2.64mMになるように添加後、室温で15分以上水和させた。その後、浴槽型ソニケーターで約1分間超音波処理を行うことでMENDを調製し、siRNAコア粒子を封入したMEND1及びGALA−MEND1を作製した。
(実施例3−2)MEND2の調製
1) 脂質薄膜の調製
実施例1記載の調製法に準じて、ガラス試験管にDODAP(EtOH溶液)、Chol(EtOH溶液)、EPC(EtOH溶液)をモル比30/40/30になるように添加し、成分がDODAP/Chol/EPCである脂質溶液(リポソームc)を調製した。得られた脂質溶液にSTR−PEG2000(EtOH溶液)を、リポソームcの総脂質量の5モル%を添加し、脂質組成がDODAP/Chol/EPC/STR−PEG2000である脂質薄膜を調製した(以下、“MEND2”と略す場合がある)。Chol−GALAを修飾する際には、リポソームcの総脂質量の2モル%をMEND2の脂質溶液中に添加し、EtOHを適当量添加後、デシケーターで減圧乾燥し、溶媒を留去することで、脂質組成がDODAP/Chol/EPC/STR−PEG2000/Chol−GALAである脂質薄膜を調製した(以下、“GALA−MEND2”と略す場合がある)。
2) siRNA complex(siRNAコア粒子)の調製
Charge ratio(+/−)=1.8となるようにPEI/siRNA complexを調製した。ボルテックス中、0.333mg/mLのsiRNA溶液に対して、0.125mg/mLのPEI溶液を滴下(volume比 siRNA溶液:PEI溶液=6:4)し、室温で15分間以上インキュベーションすることで調製した。siRNA溶液およびPEI溶液は、HBG(pH未調整 (pH 5.0))により希釈したものを用いることで酸性溶液コア粒子を調製した。
3)MENDの調製
上記1)で得られた脂質薄膜を調製した試験管に、siRNAコア粒子溶液を、脂質濃度が2.64mMになるように添加後、室温で15分以上水和させた。その後、浴槽型ソニケーターで約1分間超音波処理後、調製溶液が中性となるようにHBG(pH8.1)をsiRNAコア粒子溶液と等量添加することでMENDを調製し、siRNAコア粒子を封入したMEND2及びGALA−MEND2を作製した。
(実施例4)血球との相互作用
マウス血液(へパリン含、20 units/mL)とGALA−MEND1溶液を1:1のvolume比になるように混合し、37℃条件下でシェイカーを用いて5分間混合した(サンプル1)。この混合液に、血液をさらに添加しvolume比10:1とした後、先ほどと同様の条件で混合した(サンプル2)。サンプル1、2をスライドガラス上に10μL添加しカバーガラスを載せた後、顕微鏡を用いて観察した。
(実施例5)MENDの体内動態評価
MENDの脂質膜を[3H]、siRNAを[32P]で標識することで投与サンプルとした。
マウス(ICR、5週齢、♂)の尾静脈よりMEND1あるいはGALA−MEND1溶液(2mg siRNA/kg mouse)を投与した。投与1時間後にエーテル麻酔によりマウスを処置した後、開腹し、下大静脈より血液を採取した後、肺を摘出した。重量を測定した後、0.1mg程度をプラスチックバイアルに入れ、2mLのSoluene−350を添加し、50℃で一晩インキュベーションすることで組織を溶解させた。
この溶液に対して、H2O2 200μL(100μL×2)を添加することで脱色処理をした後、Hionic fluor 10mLを添加しよく混合させた。4℃で一晩静置し、液体シンチレーションカウンターにて[3H]、[32P]のカウントを測定した。また、未投与マウスから摘出した肺に既知量のMEND1溶液を添加し同様の操作を行うことで検量線を作製し、[3H]、[32P]の各臓器への移行量を算出した。
siRNAを[32P]で、脂質膜を[3H]で標識したMEND1あるいはGALA−MEND1を尾静脈投与し、1時間の肺に含まれる[32P]、[3H]を測定することにより、GALA修飾MENDの肺への移行性を評価した結果を図4に示す。
(実施例6)CLSMによるMENDの肺での局在観察
Cy5標識siRNAを用いて調製したMEND1およびGALA−MEND1を投与サンプルとした。
マウス(ICR、5週齢、♂)の尾静脈より実施例3−1で得られたMEND1あるいはGALA−MEND1溶液(2mg siRNA/kg mouse)を投与した。尾静脈投与1時間後に、麻酔下でマウスより肺を摘出し、数mm程度の肺組織片を作製した。作製した肺組織片をGSL I−B4 Isolectin FITC conjugate(フナコシ社製)溶液中(生理食塩水を用いて20μg/mLに希釈したもの)に30分間浸透させた後、CLSMを用いて観察した。
(実施例7−1)GALA修飾の有無によるin vivo ノックダウン効果
GALA修飾MEND及びGALA未修飾MENDを用いて、GALA修飾の有無によるノックダウン効果を調べた。
1)MEND溶液の調製
実施例3−1と同様の方法により、GALA−MEND1溶液及びGALA未修飾のMEND1溶液を調製した。即ち、脂質組成がDOTMA/Chol/EPC=30/40/30で調製したリポソームの総脂質量に対しSTR−PEG2000を5モル%修飾したものがMEND1であり、更にChol−GALAを総脂質量に対して2モル%修飾したものがGALA−MEND1である。
2) in vivo transfection
マウス(C57BL/6、6w、♂)の尾静脈より上記1で得られたMEND溶液(0.5−4mg siRNA/kg mouse)を投与した。尾静脈投与24時間後に、エーテル麻酔によりマウスを処置した後、開腹し、各臓器(肺、肝臓、脾臓)を摘出した。摘出した臓器は、RNAlaterに浸し、4℃で一晩置いたのち、−20℃で保存した。
3) mRNA抽出
−20℃で保存した臓器サンプルを室温に戻し、20−30mgを評量したのち、RNA mini kitおよびQIA cube(QUIAGEN社製)を用いて添付のプロトコルに従いRNA抽出を行った。
4) 逆転写反応
Total RNA 1μgをHigh Capacity RNA−to−cDNA Kitを用いて添付プロトコルに従い、cDNAを調製した。Denatureおよび逆転写反応は、サーマルサイクラーを用いて、Denature (65℃,5min→4℃,hold)、逆転写反応(42℃,60min→95℃,5min→4℃,hold)の条件で行った。
5) Real−time PCR法によるmRNA定量
TaqMan法に基づいた相対定量法(ΔΔCt法)を用いてmRNA(CD31)の定量を行った。目的の濃度に希釈したcDNA 5μLに対して、100μM Upper Primer 0.25μL、100μM Lower Primer 0.25μL、100μM probe 0.0625μL、filtrated DDW 6.9375μL、TaqMan M.M.2×12.5μL添加した後、95℃、10minで初期変性を行った後、95℃、15secのPCR変性反応、60℃、1minのアニーリング/伸長反応を1サイクルとして40サイクルPCR反応を行った。CD34を内部標準遺伝子として、ΔΔCt法による相対定量を用いてCD31のmRNA量を算出した。
(実施例7−2)In vivoノックダウン評価
1)実施例7−1と同様の方法により、in vivo transfection、mRNA抽出、逆転写反応及びReal−time PCR法によるmRNA定量を用いて、実施例3−1と同様の方法により作製したGALA修飾MEND(脂質組成は、モル比でDOTMA/Chol/EPC=30/40/30であり、GALA修飾量は総脂質量に対して2モル%である)を尾静脈投与し、24時間後の肺、肝臓及び脾臓におけるGALA修飾MENDのノックダウン効果をqRT−PCR法により評価した。
(実施例7−3)カチオン性脂質の異なるMENDのノックダウン効果
カチオン性脂質の異なるGALA−MENDを調製して、各GALA−MENDのノックダウン効果を比較した。
1)MENDの調製
カチオン性脂質としてDOTMAを用いたGALA−MEND1(脂質組成はDOTMA/Chol/EPC/STR−PEG2000/Chol−GALA)の調製は実施例3−1と同様の方法により行い、カチオン性脂質としてDSTAPを用いたGALA−MEND3(脂質組成はDSTAP/Chol/EPC/STR−PEG2000/Chol−GALA)の調製はDOTMAをDSTAPに変更する以外は実施例3−1記載の調製法に準じて行った。また、カチオン性脂質としてDODAPを用いたGALA−MEND2(脂質組成はDODAP/Chol/EPC/STR−PEG2000/Chol−GALA)の調製は、実施例3−2と同様の方法により行った。
2)in vivoノックダウン評価
上記1)で得られた異なるカチオン性脂質を含有する各GALA−MENDにおけるノックダウン効果を評価した。評価方法は、前記実施例7−1と同様の方法により行った。
Helper lipidの異なるMENDを調製して、各MENDのノックダウン効果を比較した。
Helper lipidを含むMENDの調製は、前記実施例3−1と同様の方法により行った。即ち、DOTMA/Chol/Helper lipidをモル比30/40/30とするリポソームを調製し、当該リポソームの総脂質量に対して、STR−PEG2000を5モル%、Chol−GALAを2モル%修飾したGALA修飾MENDを調製した。
異なるHelper lipidを含有する各GALA修飾MENDにおけるノックダウン効果を評価した。評価方法は、前記実施例7−1と同様の方法により行った。
(実施例8−1)MEND4日連続投与時における体重変化
1)MEND溶液の調製
実施例3−1の方法に準じてGALA修飾MEND溶液を調製した。即ち、脂質組成は、DOTMA/Chol/EPC=30/40/30(モル比)であり、GALA修飾量は、総脂質量に対して2モル%とした。
上記1)で作製したGALA修飾MEND溶液をマウス(C57BL/6、6w、♂)の尾静脈より4日間連続で投与した(27Gの注射針を使用)。投与開始日から最終投与後1日まで各日マウスの体重を測定し、連続投与時における体重変化を算出した。なお、投与量は1あるいは2mg siRNA/kg/dayとした。
(実施例8−2)MEND 4日間連続投与時におけるAST及びALT
実施例8−1で使用したGALA修飾MENDを4日間連続でマウスに尾静脈投与し、最終投与後24時間にエーテル麻酔によりマウスを処置した後、開腹し、23Gの注射針及び1mLシリンジを用いて後大静脈より血液を採取した。4℃で4時間静置した後、遠心(4℃、12000rpm、2min)し、上清を血清として回収した。血清5μLに対してAST及びALT測定キット(トランスアミナーゼCII−テストワコー)を用いて添付の方法に従い、血清中AST及びALTを測定した。その結果を図13に示す。
(実施例9)PEG修飾MENDの体内動態評価
PEG未修飾のGALA修飾MENDとPEG修飾GALA修飾MENDを用いて、PEG修飾の有無によるGALA修飾MENDの体内動態を比較した。
MENDの体内動態評価は、実施例5に準じて行った。なお、PEG未修飾MEND(脂質組成:DOTMA/Chol/EPC)、1%STR−PEG2000修飾MEND(脂質組成:DOTMA/Chol/EPC/STR−PEG2000)、1%C8セラミド−PEG2000修飾MEND(脂質組成:DOTMA/Chol/EPC/C8セラミド−PEG2000)の体内動態評価はN=2で行った。
PEG未修飾のGALA修飾MEND(脂質組成:DOTMA/Chol/EPC/Chol−GALA)とPEG修飾GALA修飾MEND(脂質組成:DOTMA/Chol/EPC/STR−PEG2000/Chol−GALA、及びDOTMA/Chol/EPC/C8セラミド−PEG2000/Chol−GALA)の肺移行率の比較を図14に示す。
PEG未修飾のGALA修飾MENDとPEG修飾GALA修飾MENDを用いて、PEG修飾の有無によるGALA修飾MENDのノックダウン効果を比較した。
使用したMENDは、実施例9で使用したPEG未修飾のGALA修飾MENDとPEG修飾GALA修飾MENDを用いた。即ち、PEGはSTR−PEG2000及びC8セラミド−PEG2000を使用し、PEG修飾量は総脂質量に対して1モル%及び5モル%とした。MENDのノックダウン評価は、実施例7−1と同様の方法を用いた。なお、投与量は1mg siRNA/kgとした。PEG未修飾のGALA修飾MENDとPEG修飾GALA修飾MENDのノックダウン効果の比較を図15に示す。
次に、一定期間保存後のPEG未修飾のGALA修飾MENDとPEG修飾GALA修飾MENDのノックダウン効果を比較した。
(実施例12)GALA修飾MENDの保存安定性
次に、Helper lipidの変更によるGALA修飾MENDの物性への影響を、室温で1ヶ月後のGALA修飾MENDの凝集の有無により確認した。
(実施例13) in vivo ノックダウンに及ぼすGALA修飾量の影響
GALA修飾量が異なるMENDを用いて、GALA修飾量がノックダウン効果に及ぼす影響を評価した。即ち、実施例7−1と同様の方法により、in vivo transfection、mRNA抽出、逆転写反応及びReal−time PCR法によるmRNA定量を用いて、実施例3−1と同様の方法により作製したGALA修飾MEND(脂質組成は、モル比でDOTMA/Chol/EPC/=30/40/30であり、当該リポソームの総脂質量に対するSTR−PEG2000修飾量は5モル%であり、GALA修飾量は1〜4モル%である)を尾静脈投与し、24時間後の肺におけるGALA修飾MENDのノックダウン効果をqRT−PCR法により評価した。GALA修飾量が異なるMENDを尾静脈投与し、24時間後の肺でのGALA修飾量が異なるMENDの各ノックダウン効果をqRT−PCR法により評価した結果を図18に示す。
(実施例14)MEND投与によるメラノーマ肺転移がんモデルにおける抗腫瘍効果
1)MEND溶液の調製
実施例3−1と同様の方法により、GALA修飾MEND溶液及びGALA未修飾MEND溶液を調製した。脂質組成は、脂質組成は、モル比でDOTMA/Chol/EPC/=30/40/30であり、当該リポソームの総脂質量に対するSTR−PEG2000修飾量は5モル%であり、GALA修飾量は2モル%である。
2)メラノーマ肺転移がんモデルの作製
ルシフェラーゼ(GL4)安定発現B16−F10マウスメラノーマ細胞(B16−F10−luc2; Caliper Life Sciences, MA, USA)を10%FBSを含むRPMI−1640メディウム中で48時間培養した。マウス(C57BL/6、6w、♂)の尾静脈より、B16−F10−luc2細胞(2x105cells/100μL)を投与することによりメラノーマ肺転移がんモデルを作製した(day0)。
3)メラノーマ肺転移がんモデルへのMEND投与
B16−F10−luc2細胞移植後翌日より3日おきに、コントロールsiRNA(anti−Luc(GL3))あるいはanti−CD31 siRNAを封入したGALA修飾MEND(1mg siRNA/KG mouse)をモデルマウスに投与し、腫瘍移植後17日にマウスを開腹し、肺を摘出した。摘出した肺は腫瘍肺転移評価とCD31 mRNA発現量評価用として2つに分割した。なお、MEND投与期間中、マウスの体重をモニタリングした。
4)腫瘍肺転移の定量評価
アシストチューブ中で摘出した肺サンプルに対してin vivo lysis buffer 1 mLを添加し、POLYTRONホモジナイザー(KINEMATICA社製)を用いてホモジナイズした。ホモジェネートをサンプルチューブに回収した後、遠心(4℃、13,000rpm、10分間)し、その上清20μLをLuciferase assay substrate 50μLと混合させた後、ルミノメーター(Luminescencer−PSN, ATTO社製)でルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性(RLU/lung)は肺全体におけるrelative light units(RLU)として算出した。結果を図19に示す。
5)CD31 mRNA発現量評価
実施例7−1と同様の方法により、摘出した肺におけるCD31 mRNA量を算出した。結果を図20に示す。
これまでにCD31のノックアウトあるいは抗CD31抗体投与は腫瘍組織における血管新生を阻害し、その結果メラノーマ肺転移の進行が抑制されることが報告されている(Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 26;107(43):18616-21)。今回の得られたGALA修飾MEND投与により得られた肺転移の進行抑制効果は、CD31 mRNAのノックダウンにより肺転移腫瘍組織における血管新生が阻害されたことに起因していると考えられた。
なお、肺転移モデルマウスにおいてGALA修飾MEND投与による体重減少は見られなかったことから、GALA修飾MENDは毒性を示すことなく、肺転移の治療が可能であることが示唆された。
さらに、siRNA封入GALA修飾リポソームが、肺において効率的なノックダウン効果を有することが認められた。
また、本発明のGALA修飾MENDを投与しても、体重減少や肝障害が見られず、安全に投与することができることが確認された。
以上から、本発明のGALAペプチドで修飾されたベクターは、目的物質を肺に特異的に送達させるためのキャリア、好ましくは医薬、より好ましくはsiRNA等の核酸医薬を肺に特異的に送達させるためのキャリアとして有用であることが明らかになった。
実施例1及び3で調製したリポソームのサイズ及びゼータ電位をそれぞれ表2及び表3に示す。
Claims (15)
- 配列番号1で表されるGALAペプチドの、目的物質を肺に送達させるためのベクターの肺移行性素子としての使用。
- 前記GALAペプチドがベクターの構成成分に結合されている、請求項1に記載の使用。
- 前記ベクターが脂質及び/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、請求項1または2に記載の使用。
- 前記ベクターがカチオン性脂質および/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、請求項1または2に記載の使用。
- 目的物質をベクターに内包し、かつ、前記ベクターが配列番号1で表されるGALAペプチドを含む肺を標的とする物質導入剤。
- GALAペプチドがベクターの構成成分に結合されている、請求項5に記載の物質導入剤。
- 前記ベクターが脂質及び/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、請求項5または6に記載の物質導入剤。
- 前記目的物質が薬物、核酸、ペプチド、タンパク質、糖及びこれらの複合体からなる群から選ばれる、請求項5〜7のいずれか1項に記載の物質導入剤。
- 配列番号1で表されるGALAペプチドを肺に選択的に物質を送達させるための素子として含有する、目的物質を肺に送達させるためのベクター。
- 前記ベクターが脂質及び/又はコレステロールを含み、前記GALAペプチドがカチオン性脂質及び/又はコレステロールに結合されている、請求項9に記載のベクター。
- 前記ベクターがカチオン性脂質を含み、カチオン性脂質がDOTMA、DSTAP及びDODAPからなる群から選ばれる少なくとも1種を含む、請求項9又は10に記載のベクター。
- 前記ベクターがポリアルキレングリコール、デキストラン、プルラン、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、アミロース、アミロペクチン、キトサン、マンナン、シクロデキストリン、ペクチン、カラギーナンからなる群から選ばれる親水性ポリマーにより修飾されている、請求項9〜11のいずれか1項に記載のベクター。
- さらに、補助脂質(Helper Lipid)を含み,補助脂質(Helper Lipid)がEPC、DOPC、DOPE又はSOPEであることを特徴とする請求項9〜12のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記ベクターがDOTMA、Chol及びEPCを脂質膜の構成要素として含むリポソームであり、前記リポソームの脂質組成(モル比)は、DOTMA/Chol/EPCが10〜50/20〜50/20〜70であり、前記リポソームは、DOTMA/Chol/EPCの総脂質量に対しSTR−PEG2000を1〜15モル%、Chol−GALAを0.1〜5モル%をさらに含む、項9記載のベクター。
- 目的物質を内包し、かつ、配列番号1で表されるGALAペプチドを結合したベクターを哺乳動物に投与し、前記目的物質を肺に導入する方法。
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