JPWO2012036257A1 - 血小板の機能を維持するための組成物 - Google Patents
血小板の機能を維持するための組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2012036257A1 JPWO2012036257A1 JP2012534058A JP2012534058A JPWO2012036257A1 JP WO2012036257 A1 JPWO2012036257 A1 JP WO2012036257A1 JP 2012534058 A JP2012534058 A JP 2012534058A JP 2012534058 A JP2012534058 A JP 2012534058A JP WO2012036257 A1 JPWO2012036257 A1 JP WO2012036257A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- platelets
- group
- hydrogen atom
- ethyl
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 165
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 claims description 25
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 claims description 25
- WCINIQWFYPIONU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(N(O)C=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 WCINIQWFYPIONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VIWDSTUVCAZZDF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-(methanesulfonamidomethyl)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(CNS(C)(=O)=O)C=C1 VIWDSTUVCAZZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 13
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 277
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 230000006870 function Effects 0.000 description 76
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 48
- -1 tert-amyl group Chemical group 0.000 description 45
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 38
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 33
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 30
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 29
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 17
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 16
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 16
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 15
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 15
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 15
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N Carbonylcyanide-3-chlorophenylhydrazone Chemical compound ClC1=CC=CC(NN=C(C#N)C#N)=C1 UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 12
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 10
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- KDGKTJGPFXIBEB-UHFFFAOYSA-N n-hydroxyformamide Chemical class ONC=O KDGKTJGPFXIBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 7
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 7
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 7
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- HOAWJEBRJKANIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(4-methylsulfonylphenoxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HOAWJEBRJKANIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ALFNKDQZBQCVKS-UHFFFAOYSA-N 1-but-2-ynoxy-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC#CCOC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ALFNKDQZBQCVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ONUJIVJFOSQTDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]sulfonyl-1-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)CC(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 ONUJIVJFOSQTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- AKBAHWLBKKWTCV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethyl]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 AKBAHWLBKKWTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHBGQYLKSOUDDQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 DHBGQYLKSOUDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHYYUPMITVOADK-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[formyl(hydroxy)amino]ethyl]phenyl]methyl]-2-methoxyacetamide Chemical compound C1=CC(CNC(=O)COC)=CC=C1C(N(O)C=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 NHYYUPMITVOADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- BTNFGMKLDDZTDM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-hydroxyethyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(O)C1=CC=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BTNFGMKLDDZTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOLZJXFUISRBJN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]sulfonyl-1-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)CC(O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 HOLZJXFUISRBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091007504 ADAM10 Proteins 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 4
- 108700021430 Kruppel-Like Factor 4 Proteins 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 4
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 4
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100247004 Rattus norvegicus Qsox1 gene Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- ACOYWMJFSNOSFC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(CN(C)C)C=C1 ACOYWMJFSNOSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VAVLOLWVQYYKKU-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[formyl(hydroxy)amino]ethyl]phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC=C1 VAVLOLWVQYYKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PFXYNAXNWSFFDD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonylacetyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(=O)C1=CC=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 PFXYNAXNWSFFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 4
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWIOOTAONPKXBM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CNC(=O)COC)=CC=C1C=CS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 Chemical compound C1=CC(CNC(=O)COC)=CC=C1C=CS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 OWIOOTAONPKXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 3
- 102000023159 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Human genes 0.000 description 3
- 108010045766 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Proteins 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 101150086694 SLC22A3 gene Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVRRKJRYGPYBQA-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[[bis(methylsulfonyl)amino]methyl]phenyl]-2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonylethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(CN(S(C)(=O)=O)S(C)(=O)=O)C=C1 ZVRRKJRYGPYBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDXYIFSBBCPDGA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[2-(dimethylamino)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=CC=C1N(C)C BDXYIFSBBCPDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPRHKPQMQMFZMC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[3-(dimethylamino)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=CC(N(C)C)=C1 IPRHKPQMQMFZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZGBXMOBVLTQDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 JZGBXMOBVLTQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUPRFCAINTZWRX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 BUPRFCAINTZWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEPQRHTURKWVFV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[3-[[ethyl(methyl)amino]methyl]phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound CCN(C)CC1=CC=CC(C(CS(=O)(=O)C=2C=CC(OCC#CC)=CC=2)N(O)C=O)=C1 CEPQRHTURKWVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCHGNBYNZDULAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C(C=C1)=CC=C1CCN1CCOCC1 JCHGNBYNZDULAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXCXCHSJULYGQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C(C=C1)=CC=C1CCCN1CCOCC1 VXCXCHSJULYGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMMAPKARMVWGLD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-(4-morpholin-4-ylbutyl)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C(C=C1)=CC=C1CCCCN1CCOCC1 IMMAPKARMVWGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYASMPRZBRBKOH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-(dimethylamino)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YYASMPRZBRBKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJDRKYPHHGEOMI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 CJDRKYPHHGEOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMCLQCBKGIOHIP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(CCN(C)C)C=C1 BMCLQCBKGIOHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHLGXIQDLXEUTA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 NHLGXIQDLXEUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDXCAIRDCIHLTA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-[3-(diethylamino)propyl]phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(CCCN(CC)CC)=CC=C1C(N(O)C=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 MDXCAIRDCIHLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHHUSNGYVWPYMP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(CCCN(C)C)C=C1 GHHUSNGYVWPYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWXGXXSBJWQQKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-[[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methyl]phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C(C=C1)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UWXGXXSBJWQQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIXLMYUSMVGRIV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-[[methyl(methylsulfonyl)amino]methyl]phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(CN(C)S(C)(=O)=O)C=C1 CIXLMYUSMVGRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXKQOVPNFRVWQQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[4-[[methyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]methyl]phenyl]ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C(C=C1)=CC=C1CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CXKQOVPNFRVWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDSRLMIZFWTBAU-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[1-[4-(methanesulfonamidomethyl)phenyl]-2-(4-oct-2-ynoxyphenyl)sulfonylethyl]formamide Chemical compound C1=CC(OCC#CCCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(CNS(C)(=O)=O)C=C1 JDSRLMIZFWTBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSXHKKBKTASRNI-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[1-[4-(methanesulfonamidomethyl)phenyl]-2-(4-pent-2-ynoxyphenyl)sulfonylethyl]formamide Chemical compound C1=CC(OCC#CCC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1=CC=C(CNS(C)(=O)=O)C=C1 LSXHKKBKTASRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIFDPVCNMJHFC-NTEUORMPSA-N 4-[(e)-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]ethenyl]sulfonylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)\C=C\C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 OMIFDPVCNMJHFC-NTEUORMPSA-N 0.000 description 2
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091022885 ADAM Proteins 0.000 description 2
- 102000029791 ADAM Human genes 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 2
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 2
- 108090000585 Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N N-methylanthranilic acid Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(O)=O WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 2
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 102100036851 Platelet glycoprotein IX Human genes 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHVFMIKCMTXPGG-UHFFFAOYSA-N ethylbenzene;heptane;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCCC.CCC1=CC=CC=C1 OHVFMIKCMTXPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- WAWWLSMVWZQCCA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate;triphenylphosphane Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WAWWLSMVWZQCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 2
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 2
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 2
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NBAOBNBFGNQAEJ-UHFFFAOYSA-M tetramethylrhodamine ethyl ester perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C21 NBAOBNBFGNQAEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- NOQPJZHAGRHCFW-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) formate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC=O)C(F)=C1F NOQPJZHAGRHCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUVIXACNOXTBX-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpropan-1-ol Chemical compound CCC(O)S AEUVIXACNOXTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKLYZOGJWVAIQS-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound FC1=C(F)C(=O)C(F)=C(F)C1=O JKLYZOGJWVAIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENUUPBBLQWHMF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C=C(C)C1=O SENUUPBBLQWHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTWSMJHJFNCQB-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)ethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCO)CC1=CC=CC=C1 WTTWSMJHJFNCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-naphthalen-2-ylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3O)=CC=C21 PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKGKDKQXKJDDT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C.C(CCC)P(CCCC)CCCC Chemical compound C(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C.C(CCC)P(CCCC)CCCC REKGKDKQXKJDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPOMZZLEVRMCK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)N=NC(=O)OCC.C(CCC)P(CCCC)CCCC Chemical compound C(C)OC(=O)N=NC(=O)OCC.C(CCC)P(CCCC)CCCC RYPOMZZLEVRMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKICLDGOFCIHI-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)C=CC1=CC=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)C=CC1=CC=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 AGKICLDGOFCIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000716729 Homo sapiens Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001071312 Homo sapiens Platelet glycoprotein IX Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 101000694103 Homo sapiens Thyroid peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710126211 POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010022425 Platelet Glycoprotein GPIIb-IIIa Complex Proteins 0.000 description 1
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 1
- 101710191888 Platelet glycoprotein IX Proteins 0.000 description 1
- 102100038394 Platelet glycoprotein VI Human genes 0.000 description 1
- 101710194982 Platelet glycoprotein VI Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- IUQVPJXJTZCGTC-WYMLVPIESA-N [4-[(e)-2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonylethenyl]phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)\C=C\C1=CC=C(CN)C=C1 IUQVPJXJTZCGTC-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- HPOZUMDGCCHFBG-UNGNXWFZSA-N [4-[(e)-2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonylethenyl]phenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)\C=C\C1=CC=C(CN)C=C1 HPOZUMDGCCHFBG-UNGNXWFZSA-N 0.000 description 1
- AGWOFYBSZBEXOP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonylacetyl]phenyl]methylcarbamic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(=O)C1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 AGWOFYBSZBEXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formic acid Chemical compound OC=O.CC(O)=O ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- GGMLTGPNQUTCPG-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoxybenzene Chemical compound CC#CCOC1=CC=CC=C1 GGMLTGPNQUTCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000002242 embryoid body Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAJYBUEWWHRDO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate;triphenylphosphane Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CGAJYBUEWWHRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000004023 fresh frozen plasma Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000055151 human KITLG Human genes 0.000 description 1
- 102000053400 human TPO Human genes 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000005074 megakaryoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIUCAQDKRJOXNJ-FBMGVBCBSA-N n-[[4-[(e)-2-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonylethenyl]phenyl]methyl]-n-ethylethanamine Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 BIUCAQDKRJOXNJ-FBMGVBCBSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-dithiol Chemical compound CCC(S)S NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011655 sodium selenate Substances 0.000 description 1
- 235000018716 sodium selenate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001881 sodium selenate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/0018—Culture media for cell or tissue culture
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0644—Platelets; Megakaryocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/70—Enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/70—Enzymes
- C12N2501/73—Hydrolases (EC 3.)
- C12N2501/734—Proteases (EC 3.4.)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
(1)下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、血小板の機能を維持するための組成物。
(2)前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、(1)に記載の組成物。
(3)血小板の機能を維持するための試薬または血小板を含む血液製剤への添加剤である、(1)または(2)に記載の組成物。
(4)巨核球に分化し得る細胞から巨核球に分化誘導させ、該巨核球から血小板を産生させる培養系に、下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を添加することを特徴とする、血小板を調製するための方法。
(5)前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、(4)に記載の方法。
(6)前記培養系における培養温度が35〜38℃であることを特徴とする、(4)または(5)に記載の方法。
(7)巨核球に分化し得る細胞から巨核球に分化誘導させ、該巨核球から血小板を産生させる培養系に、下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を添加した培養物。
(8)前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、(7)に記載の培養物。
(9)下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が添加された、血小板を含む血液製剤。
(10)前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、(9)に記載の血液製剤。
(11)下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を、血小板を含む血液製剤に添加することを特徴とする、血液製剤における血小板の機能を維持するための方法。
(12)前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、(11)に記載の方法。
下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、血小板の機能を維持するための組成物である。
工程1においては、ヒドロキシルアミンまたはその塩を化合物(II)に付加し、一般式(III)で表される化合物を製造する。この付加反応では、ヒドロキシルアミンが塩(塩酸塩や酢酸塩など)の場合、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基の存在下に行なわれる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程2においては、工程1で得られた化合物(III)を、一般式(IV)で表される中間体と縮合し、一般式(I)で表される化合物を製造する。中間体(IV)は、ギ酸の混合酸無水物(ギ酸と酢酸の混合酸無水物など)、ギ酸ペンタフルオロフェニルまたはギ酸とカルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド)から得られる活性中間体である。反応を円滑に行なうためにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基を共存させてもよい。これらの場合の幾つか(とくにカルボジイミドから活性中間体を得る場合)は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび/または4−ジメチルアミノピリジンを加えることにより反応が促進される。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロペンチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。なお、本工程において、原料の化学的性質により、ヒドロキシルアミノ基の水酸基にもCHO基が付加する場合があるが、これは、酸性、塩基性または中性条件下において低級アルコールで処理することにより目的物である化合物(I)に変換できる。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールなどが好ましい。補助溶媒を使用してもよく、その場合使用する補助溶媒はとくに限定されない。
工程3においては、一般式(V)で表される化合物を塩基によりアニオンにしたのち、一般式(VI)で表される化合物と反応させて化合物(VII)を製造する。使用する塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム(ビストリメチルシリル)アミド、リチウムテトラメチルピペラジド、ナトリウム(ビストリメチルシリル)アミド、カリウム(ビストリメチルシリル)アミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられる。これらの塩基は、単独で用いるか、または場合によって2つ以上を組み合わせて使用する。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程4においては、工程3で得られた化合物(VII)を一般式(VIII)で表される化合物と反応させ、一般式(IX)で表される化合物を製造する。反応溶媒としては、化合物(VIII)が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムの場合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒などが好ましく、化合物(VIII)が前記2種以外の場合は、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は、通常−100〜30℃で行なわれ、反応時間は、1〜12時間が好ましい。
工程5においては、工程4で得られた化合物(IX)を脱水反応により化合物(II)を製造する。脱水反応は、水酸基を活性化する試薬と有機塩基の組み合わせにより行なわれ、水酸基を活性化する試薬としては、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン等が挙げられる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン、コリジン等が挙げられる。好適な組み合わせとして、塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンがあげられる。また、別の脱水試薬として、トリフェニルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシラート、トリフェニルホスフィン−ジイソプロピルアゾカルボキシラート、トリn−ブチルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシラート、トリn−ブチルホスフィン−ジイソプロピルアゾカルボキシラート等が挙げられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
工程6においては、一般式(X)で表される化合物またはその塩と一般式(XI)で表される化合物を無機塩基の存在下縮合させ、化合物(V)を製造する。好適な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。ただし、J1が水酸基の場合は、一般式(X)で表される化合物またはその塩の水酸基を試薬により活性化し、一般式(XI)で表される化合物を縮合させ、化合物(V)を製造する。水酸基の活性化に適した試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)−トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル−トリフェニルホスフィン、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホラン、ブチルリチウム−クロロジフェニルホスフィン等が挙げられる。また、ブチルリチウム−クロロジフェニルホスフィンで活性化する場合は、2,6−ジメチル−1,4−ベンゾキノン、テトラフルオロ−1,4−ベンゾキノンなどのキノン類を添加する。
工程7においては、工程3と同様にして、一般式(XII)で表される化合物を塩基によりアニオンとした後、化合物(VI)と反応させて化合物(XIII)を製造する。
工程8においては、工程4と同様にして、一般式(XIII)で表される化合物を一般式(VIII)で表される化合物と反応させ、化合物(XIV)を製造する。
工程9においては、工程5と同様にして、化合物(XIV)を脱水反応により化合物(XV)を製造する。
工程10においては、一般式(XV)で表される化合物に使用されている保護基P1の種類にあわせて、公知の方法によりその脱保護を行い、一般式(XVI)で表される化合物を製造する。
工程11においては、工程6と同様にして、化合物(XVI)と一般式(X)で表される化合物またはその塩を縮合させ、化合物(II)を製造する。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−2−メトキシアセトアミド、
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシ−アミノ)エチル]ベンジル}ベンズアミド、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−ヒドロキシ−N−[1−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−2−(4−ペント−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)エチル]ホルムアミド、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジメチルアミノフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(3−ジメチルアミノフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(2−ジメチルアミノフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)エチル]ヒドロキシホルムアミド、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−{4−[(エチルメチルアミノ)メチル]フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−(2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−{3−[(エチルメチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−N−メチルメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−4、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−N−メチルスルホニルメタンスルホンアミド、
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(2−ジメチルアミノエチル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−(2−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]フェニル}エチル)メタンスルホンアミド、
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(3−ジエチルアミノプロピル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−1−[4−(3−モルホリン−4−イルプロピル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(4−モルホリン−4−イルブチル)−フェニル]−エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド、
N−{4−[1−(ホルミルヒドロキシアミノ)−2−(4−ペント−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、または、
N−{4−[1−(ホルミルヒドロキシアミノ)−2−(4−オクト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミドが挙げられる。後述の試験例4に示すように、ADAM17に対して高い特異性を有するという観点から、N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、またはN−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミドが好ましい。
ヒトES細胞(hES cells)は、京都大学再医科学研究所が樹立し、同研究所から供与されたKhES細胞株(KhES−3)を用いた。
前記フィーダー細胞上に、ヒトES細胞又はヒトiPS細胞を細胞数5×104〜1×105個/10cmディッシュになるように播き、15% FBS(製品名:CELLect(TM) GOLD、ICN Biomedicals社製)、2mM L−グルタミン(Invitrogen社製)、ITSサプリメント(10μg/ml インスリン、5.5mg/ml ヒトトランスフェリン、5ng/ml 亜セレン酸ナトリウム)(Sigma社製)、50μg/ml アスコルビン酸(Sigma)、0.45mM α−モノチオグリセロール(MTG、Sigma社製)、20ng/ml 血管内皮増殖因子(VEGF、R&D systems社製)を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM、Invitrogen/GIBCO社製)中で培養した。また、この培養はCO2インキュベーター(製品名:HERA CELL 150i、Thermo SCIENTIFIC社製)を用いて、37℃、5%CO2、21%O2(大気酸素)下で実施した。そして、3日毎に培地交換を行い、内部に造血前駆細胞を含んだsac構造体(ネット様構造物)が多数確認される15日目まで、かかる条件で培養した。
室温条件下での培養(25℃での培養)によって、巨核球/血小板の誘導が可能であるかどうかを調べるため、前述の通りにして得られたES細胞由来の造血前駆細胞を、図1に示した条件にて巨核球/血小板の誘導を試みた。すなわち、造血前駆細胞を巨核球/血小板に誘導する前述の8日間の培養過程において、
コントロール:37℃で8日間培養
2日間の室温培養:37℃で6日間培養した後、25℃で2日間培養、
室温培養:25℃で8日間培養、
という条件下で各々培養を行い、前述の通り回収して、フローサイトメトリーにて巨核球及び血小板の数を測定した。得られた結果は図2及び図3に示す。
室温条件下での培養(24〜25℃での培養)で、臍帯血由来CD34(+)細胞から血小板の誘導が可能であるかどうかを調べた。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−1)
1−ブロモ−2−ブチン2.12g(15.9mmol)のジメチルスルホキシド溶液(30mL)に4−メチルスルホニルフェノール2.88g(15.9mmol)を加えて溶解させた後、炭酸カリウム2.64g(19.1mmol)を加えた。6時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。1−ブト−2−イニルオキシ−4−メタンスルホニルベンゼン(V−1)3.39g(15.11mmol)を粗精製物として得た(収率95%)。物性値を以下に示す。
MS
(FAB) m/z : 225 (M+H)+.
1H-NMR(CDCl3):δ 7.88(2H, m), 7.10(2H, m),
4.73(2H, m), 3.04(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).。
前記(1−1)で得た化合物(V−1)1.36g(6.08mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に、アルゴン雰囲気下−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液3.65mL(7.29mmol)を加え、30分間撹拌した後、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.0M−テトラヒドロフラン溶液12.16mL(12.16mmol)と、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸メチル(VI−1)1.61g(6.08mmol)のテトラヒドロフラン溶液5mLを加えた。−78℃にて5分間撹拌した後、徐々に室温まで昇温し、1時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製し、{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)アセチル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(VII−1)2.02g(4.41mmol)を無色飴状物質として得た(収率72%)。物性値を以下に示す。
MS
(FAB) m/z : 480 (M+Na)+.
1H-NMR (CDCl3)
: δ 7.93(2H, br d, J
= 8.2 Hz), 7.81(2H, m), 7.40(2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.07 (2H, m), 4.72(2H, m),
4.70(2H, s), 4.39(2H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.57(9H, s).。
前記(1−2)で得た化合物(VII−1)2.02g(4.41mmol)のメタノール(50mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム167mg(4.41mmol)を加えた。2時間30分間撹拌した後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。メタノールを減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−ヒドロキシエチル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(IX−1)2.04g(4.41mmol)を無定形状固体の粗精製物として得た(収率99%)。物性値を以下に示す。
MS
(FAB) m/z : 482 (M+Na)+.。
前記(1−3)で得た化合物(IX−1)2.04g(4.41mmol)とトリエチルアミン3.1mL(22.1mmol)のジクロロメタン(45mL)溶液に0℃で塩化メタンスルホニル0.7mL(8.8mmol)を加えた。3時間30分間撹拌した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=3:1)で精製し、{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)ビニル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(II−1a)1.77g(4.00mmol)を無色無定形状固体として得た(収率91%)。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.87(2H, d, J
= 8.7 Hz), 7.61(1H, d, J = 15 Hz), 7.43(2H, J = 8.2 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.2
Hz), 7.10(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 15 Hz), 4.88(1H, m), 4.71(2H,
m), 4.33(2H, m), 1.86(3H, m), 1.45(9H, s).。
前記(1−4)で得た化合物(II−1a)295mg(0.67mmol)のメタノール(5mL)溶液に、0℃で4M−塩酸/ジオキサン2mLを加えて10分間撹拌した後、室温まで昇温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、メタノール20mLを加えて再び、溶媒を減圧下留去し、4−[(E)−2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)ビニル]ベンジルアミン塩酸塩(II−1b)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.85(2H, d, J
= 8.7 Hz), 7.78(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52(2H,d, J = 8.2 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.7
Hz), 4.87(2H, m), 4.05(2H, m), 1.83(3H, m).。
前記(1−5)で得た化合物(II−1b)のメタノール(6mL)溶液に、0℃でアセトアルデヒド1mL、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム212mg(1.00mmol)および酢酸3滴をそれぞれ加えた後、室温にて1時間30分間撹拌した。飽和食塩水と飽和重曹水を加えた後、溶媒を減圧下留去した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→10:1)にて精製し、{4−[(E)−2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)ビニル]ベンジル}ジエチルアミン(II−1c)111.7mg(0.28mmol)を淡黄色無定形状固体として得た(2段階収率42%)。物性値を以下に示す。
MS
(FAB) m/z : 398 (M+H)+.。
前記(1−6)で得た化合物(II−1c)108mg(0.27mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、50%ヒドロキシルアミン溶液(3mL)を加え、室温にて25時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−1)92.9mg(0.22mmol)を淡黄色無定形状固体として得た(収率81%)。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.84(2H, m),
7.27(2H, m), 7.20(2H, m), 7.07(2H, m), 4.72(2H, m), 3.75(1H, m), 3.51(2H, s),
3.33(1H, m), 2.49(4H, m), 1.87(3H, s), 1.03(6H, m).。
ギ酸1mLを0℃に冷却し、無水酢酸0.3mLを滴下した後、30分間撹拌することでギ酸―酢酸の混合酸無水物溶液を調製した。前記(1−7)で得た化合物(III−1)92mg(0.21mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、0℃で、先に調製したギ酸―酢酸の混合酸無水物溶液0.6mLを加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、トルエンで共沸した。得られた油状物をクロロホルム2mLおよびメタノール10mLに溶解し、12時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、得られた油状物をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水を加えて中和した。クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5→75:25)により精製し、N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−1)53.9mg(0.11mmol)を淡黄色無定形状固体として得た(収率52%)。物性値を以下に示す。
MS
(FAB) m/z : 459(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.32(0.6H, s),
8.10(0.4H, s), 7.80-7.86(2H, m), 7.21-7.30(4H, m), 7.06-7.14(2H, m), 5.65(0.6H,
m), 5.36(0.4H, m), 4.74(2H, br s), 4.20(0.4H, m), 4.05(0.6H, br t, J = 13 Hz),
3.48-3.57(3H, m), 2.46(4H, m), 1.87(3H, br s), 0.99(6H, m).。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−2)
MS
(FAB) m/z : 431 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.28(0.6H, s),
8.14(0.4H, s), 7.79-7.91(2H, m), 7.04-7.32(6H, m), 5.69(0.6H, m), 5.35(0.4H,
m), 4.74(2H, br s), 4.18(0.4H, m), 4.07(0.6H, m), 3.47(1H, m), 3.33(2H, m),
2.11(6H, s), 1.87(3H, s).。
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−2−メトキシアセトアミド(I−3)
前記実施例1(1−5)で得た化合物(II−1b)283mg(0.75mmol)のピリジン溶液(5mL)に、室温でメトキシアセチルクロリド0.2mL(1.85mmol)を滴下した。2日後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→10:1)にて精製し、化合物(II−3)296mg(0.71mmol)を淡黄色固体として得た(収率94%)。物性値を以下に示す。
MS
(FAB) m/z : 414 (M+H)+.。
前記(3−1)で得た化合物(II−3)を用い、前記実施例1と同様な方法(1−7および1−8)により、N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−2−メトキシアセトアミド(I−3)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.32(0.6H, s),
8.09(0.4H, s), 7.77-7.88(2H, m), 7.20-7.31(4H, m), 7.06-7.16(2H, m), 5.65(0.6H,
m), 5.37(0.4H, m), 4.75(2H, br s), 4.39-4.47(2H, m), 4.16(0.4H, m), 4.03(0.6H,
br t), 3.93(0.8H, br s), 3.90(1.2H, br s), 3.46(1H, m), 3.40(3H, br s),
1.87(3H, br s).。
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド(I−4)
MS
(FAB) m/z : 481 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.42(0.6H, s),
7.87(0.4H, s), 7.78-7.88(2H, m), 7.30-7.35(4H, m), 7.06-7.17(2H, m), 5.65(0.6H,
m), 5.39(0.4H, m), 4.75(2H, m), 4.28(2H, m), 4.15(0.4H, m), 4.00(0.6H, br t, J
= 12 Hz), 3.45(1H, m), 2.91(1.2H, s), 2.89(1.8H, s), 1.87(3H, m).。
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}ベンズアミド(I−5)
MS
(FAB) m/z : 507 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.31(0.6H, s),
8.08(0.4H, s), 7.73-7.87(4H, m), 7.51(1H, m), 7.42(2H m), 7.27-7.33(3H, m),
7.07-7.14(2H, m), 5.65(0.6H, m), 5.37(0.4H, m), 4.73(2H, m), 4.54-4.62(2H, m),
4.15(0.4H, m), 4.00(0.6H, m), 3.45(1H, m), 1.86(3H, br s).。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−6)
4−メチルスルホニルフェノール10g(58.07mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(150mL)にイミダゾール9.9g(145.18mmol)を加えて溶解させた後、tert−ブチルジメチルクロロシラン10.5g(69.7mmol)を加えて撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→3:1)にて精製し、tert−ブチル−(4−メタンスルホニルフェノキシ)ジメチルシラン(XII−6)15.97g(55.75mmol)を得た(収率96%)。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.83(1H, m),
7.81(1H, m), 6.97(1H, m), 6.95(1H, m), 3.04(1H, s), 1.56(9H, s), 0.25(6H, s).。
前記(6−1)で得たtert−ブチル−(4−メタンスルホニルフェノキシ)ジメチルシラン(XII−6)2.0g(6.98mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、アルゴン雰囲気下−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液4.19mL(8.37mmol)を加え、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.0M−テトラヒドロフラン溶液6.98mL(6.98mmol)と、4−モルホリン−4−イルメチル安息香酸メチル(IX−6)1.6g(6.98mmol)のテトラヒドロフラン溶液5mLを加えた。その後、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。2−[4−(tert−ブチルジメチルシラニロキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)エタノン(XIII−6)3.74gを粗精製物として得た。
前記(6−2)で得た化合物(XIII−6)3.74g(6.98mmol)のメタノール(50mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム 264mg(6.98mmol)を加えた。1時間撹拌した後、飽和食塩水を加えた。メタノールを減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、2−[4−(tert−ブチルジメチルシラニロキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)エタノール(XIV−6)を2.19g(4.48mmol)得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.83(2H, m),
7.25-7.30(4H, m), 6.98(2H, m), 5.22(1H, d, J = 7.7 Hz), 3.68(4H, m), 3.46(3H,
m), 3.30(1H, dd, J= 1.5, 14 Hz), 2.40(4H, m), 0.99(9H, s), 0.25(6H, s).。
前記(6−3)で得た2−[4−(tert−ブチルジメチルシラニロキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)エタノール(XIV−6)2.19g(4.48mmol)のジクロロメタン溶液(45mL)にトリエチルアミン3.10mLを加え、0℃にて撹拌した。塩化メタンスルホニル0.61mL(8.91mmol)を加えた後、室温にて8時間撹拌した。さらにトリエチルアミン3.10mL、塩化メタンスルホニル0.61mLをそれぞれ加え、4時間撹拌した。飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、4−[(E)−2−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)エテンスルホニル]フェノール(XVI−6)を0.757g(2.11mmol)得た(収率47%)。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.01(1H, d, J
= 8.7 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61(1H, d, J = 15 Hz), 7.35-7.47(5H, m),
6.92(1H, d, J = 6.9 Hz), 6.81(1H, d, J = 15 Hz), 3.71(4H, m), 3.51(2H, m),
2.44(4H, m).。
前記(6−4)で得た4−[(E)−2−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)エテンスルホニル]フェノール(XVI−6)187mg(0.520mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウム108mg(0.780mmol)および1−ブロモ−2−ブチン0.094mL(1.04mmol)を加え、4時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:クロロホルム=1:1→1:2→酢酸エチル)で精製し、4−{4−[(E)−2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)ビニル]ベンジル]モルホリン(II−6)を0.0238g(0.0578mmol)得た(収率11%)。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.87(2H, d, J
= 8.7 Hz), 7.63(1H, d, J = 15.5 Hz), 7.35-7.44(4H, m), 7.07(2H, d, J = 8.7 Hz),
6.83(1H, d, J = 15.5 Hz), 4.71(2H, m), 3.69(4H, m), 3.50(2H, s), 2.43(4H, m),
1.86(3H, s).。
前記(6−5)で得た化合物(II−6)を用い、前記と同様な方法(1−7および1−8)により、N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−6)を得た。物性値を以下に示す。
MS
(FAB) m/z : 473 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.45(0.6H, s),
8.11(0.4H, s), 7.80-7.88(2H, m), 7.23-7.32(4H, m), 7.07-7.16(2H, m), 5.63(0.6H,
m), 5.38(0.4H, m), 4.75(2H, m), 4.19(0.4H, m), 4.03(0.6H, m), 3.64-3.71(4H, m),
3.40-3.51(2H, m), 2.39(4H, m), 1.87(3H, m).。
N−ヒドロキシ−N−[1−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−2−(4−ペント−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)エチル]ホルムアミド(I−7)
MS
(FAB) m/z : 487 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.44(0.6H, s),
8.11(0.4H, s), 7.78-7.88(2H, m), 7.26-7.32(4H, m), 7.06-7.16(2H, m), 5.63(0.6H,
dd, J = 3.6, 12.3 Hz), 5.38(0.4H, dd, J = 3.0, 10.1 Hz), 4.75(2H, m),
4.18(0.4H, dd, J = 10.1, 15.7 Hz), 4.03(0.6H, dd, J = 12.3, 14.6 Hz), 3.72(2H,
q, J = 6.9 Hz), 3.64-3.70(4H, m), 3.41-3.48(3H, m), 2.36-2.43(4H, m), 1.24(3H,
t, J = 6.9 Hz).。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジメチルアミノフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−8)
(ESI) m/z : 417(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.40(0.5H, s),
8.04(0.5H, s), 7.73-7.89(2H, m), 7.02-7.22(4H, m), 6.62(2H, d, J = 8.7 Hz),
5.49-5.58(0.5H, m), 5.22-5.31(0.5H, m), 4.73(2H, d, J = 9.2 Hz), 3.98-4.23(1H,
m), 3.37-3.55(1H, m), 2.93(3H, s), 2.91(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(3−ジメチルアミノフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−9)
(ESI) m/z : 417(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.45(0.5H, s),
8.07(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.04-7.21(4H, m), 6.57-6.68(2H, m),
5.54-5.62(0.5H, m), 5.27-5.34(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 4.00-4.25(1H, m),
3.41-3.54(1H, m), 2.90-2.95(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(2−ジメチルアミノフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−10)
(ESI) m/z : 417(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.31(0.6H, s),
8.08(0.4H, s), 7.88(0.6H, d, J = 9.2 Hz), 7.83(0.4H, d, J = 8.7 Hz), 7.07-7.42(6H,
m), 6.57-6.68(2H, m), 6.04(0.4H, dd, J = 2.7, 10 Hz), 5.88(0.6H, dd, J = 2.7,
11 Hz), 4.71-4.78(2H, m), 3.99-4.08(1H, m), 3.39-3.51(1H, m), 2.61(2.4H, s),
2.54(3.6H, s), 1.86(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−11)
(ESI) m/z : 471(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.28(0.6H, s),
8.10(0.4H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.04-7.30(6H, m), 5.61-5.69(0.6H, m),
5.31-5.39(0.4H, m), 4.69-4.78(2H, m), 3.99-4.26(1H, m), 3.35-3.53(3H, m),
2.37(4H, br s), 1.87(3H, br s), 1.35-1.59(6H, m).。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(3−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)エチル]ヒドロキシホルムアミド(I−12)
(ESI) m/z : 471(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.38(0.5H, s),
8.10(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.04-7.30(6H, m), 5.70(0.5H, dd, J = 3.7, 11
Hz), 5.30-5.38(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 4.01-4.27(1H, m), 3.23-3.60(3H, m),
2.30(4H, br s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.31-1.55(6H, m).。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−13)
(ESI) m/z : 473(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.46(0.5H, s),
8.10(0.5H, s), 7.78-7.90(2H, m), 7.06-7.31(6H, m), 5.65(0.5H, dd, J = 3.7, 12
Hz), 5.35-5.42(0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 3.98-4.26(1H, m), 3.68(4H, dd, J =
4.6, 4.6 Hz), 3.39-3.54(3H, m), 2.36-2.44(4H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−{4−[(エチルメチルアミノ)メチル]フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−14)
(ESI) m/z : 445(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.35(0.5H, s),
8.11(0.5H, s), 7.78-7.89(2H, m), 7.06-7.28(6H, m), 5.65(0.5H, dd, J = 3.7, 12
Hz), 5.32-5.40(0.5H, m), 4.71-4.77(2H, m), 3.99-4.24(1H, m), 3.38-3.53(3H, m),
2.38(3H, q, J = 7.3 Hz), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.05(3H, t, J = 7.3 Hz).。
N−(2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−{3−[(エチルメチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−N−ヒドロキシホルムアミド(I−15)
(ESI) m/z : 445(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.37(0.5H, s),
8.11(0.5H, s), 7.78-7.90(2H, m), 7.06-7.34(6H, m), 5.70(0.5H, dd, J = 3.7, 12
Hz), 5.32-5.40(0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 4.00-4.22(1H, m), 3.29-3.59(3H, m),
2.38(3H, q, J = 6.9 Hz), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.03(3H, t, J = 6.9 Hz).。
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−N−メチルメタンスルホンアミド(I−16)
(ESI) m/z : 495(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8.22(0.5H, br
s), 8.11(0.5H, br s), 7.75-7.86(2H, m), 7.09-7.42(4H, m), 7.13(2H, d, J = 9.2
Hz), 5.70(0.5H, br s), 5.40(0.5H, br s), 4.83-4.89(2H, m), 4.18(2H, s),
3.86-4.16(2H, m), 2.94(3H, s), 2.63(3H, s), 1.84(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド(I−17)
(ESI) m/z : 557(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.37(0.6H, br
s), 8.03(0.4H, br s), 7.69-7.88(4H, m), 7.04-7.33(8H, m), 5.61(0.6H, dd, J =
3.6, 12 Hz), 5.31-5.39(0.4H, m), 4.70-4.83(2H, m), 3.92-4.17(3H, m),
3.36-3.51(1H, m), 2.43(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−4、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(I−18)
(ESI) m/z : 571(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.47(0.6H, br
s), 8.11(0.4H, br s), 7.78-7.89(2H, m), 7.70(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35(2H, d, J
= 8.2 Hz), 7.23-7.32(4H, m), 7.06-7.17(2H, m), 5.64(0.6H, dd, J = 3.6, 12 Hz),
5.36-5.43(0.4H, m), 4.71-4.78(2H, m), 3.96-4.22(3H, m), 3.38-3.52(1H, m),
2.58(1.2H, s), 2.54(1.8H, s), 2.45(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}−N−メチルスルホニルメタンスルホンアミド(I−19)
(ESI) m/z : 559(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8.12(0.5H, br
s), 8.21(0.5H, br s), 7.80(2H, br s), 7.35-7.44(1H, m), 7.32(2H, d, J = 9.2
Hz), 7.31(1H, s), 7.14(2H, d, J = 9.2 Hz), 5.41(0.5H, br s), 5.71(0.5H, br s),
4.87(2H, q, J = 2.3 Hz), 4.83(2H, s), 4.00-4.16(1H, m), 3.84-3.98(1H, m),
3.25(6H, s), 1.84(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(2−ジメチルアミノエチル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−20)
(ESI) m/z : 445(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.30(0.5H, s),
8.14(0.5H, s), 7.76-7.89(2H, m), 7.00-7.24(6H, m), 5.71(0.5H, dd, J = 3.7, 11
Hz), 5.29-5.36(0.5H, m), 4.69-4.76(2H, m), 4.02-4.21(1H, m), 3.42-3.59(1H, m),
2.43-2.54(2H, m), 2.10-2.28(2H, m), 2.19(6H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−21)
(ESI) m/z : 487(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.44(0.5H, s),
8.10(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.05-7.27(6H, m), 5.62(0.5H, dd, J = 3.7, 12
Hz), 5.32-5.39(0.5H, m), 4.69-4.78(2H, m), 3.96-4.23(1H, m), 3.71(4H, dd, J =
4.1, 4.6 Hz), 3.39-3.53(1H, m), 2.69-2.77(2H, m), 2.43-2.56(6H, m), 1.87(3H, t,
J = 2.3 Hz).。
N−(2−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]フェニル}エチル)メタンスルホンアミド(I−22)
(ESI) m/z : 495(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.39(0.5H, s),
8.07(0.5H, s), 7.78-7.89(2H, m), 7.05-7.30(6H, m), 5.65(0.5H, dd, J = 3.7, 12
Hz), 5.33-5.41(0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 3.95-4.21(1H, m), 3.31-3.52(3H, m),
2.80-2.91(5H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).。
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−23)
(ESI) m/z : 459(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.06-8.13(1H,
m), 7.74-7.88(2H, m), 7.02-7.24(6H, m), 5.64-5.75(0.5H, m), 5.22-5.32(0.5H, m),
4.68-4.76(2H, m), 4.02-4.22(1H, m), 3.40-3.58(1H, m), 2.51(2H, dd, J = 7.3, 7.8
Hz), 2.17(2H, dd, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.08(3H, s), 2.06(3H, s), 1.87(3H, t, J =
2.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m).。
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(3−ジエチルアミノプロピル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−24)
(ESI) m/z : 487(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.29(0.5H, s),
8.07(0.5H, m), 7.75-7.89(2H, m), 7.04-7.24(6H, m), 5.64(0.5H, dd, J = 3.7, 11
Hz), 5.28-5.37(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 4.00-4.23(1H, m), 3.41-3.55(1H, m),
2.33-2.60(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.61-1.72(2H, m), 0.91-1.01(6H, m).。
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−1−[4−(3−モルホリン−4−イルプロピル)フェニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−25)
(ESI) m/z : 501(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.37(0.5H, s),
8.08(0.5H, s), 7.76-7.89(2H, m), 7.04-7.24(6H, m), 5.64(0.5H, dd, J = 3.7, 12
Hz), 5.29-5.38(0.5H, m), 4.68-4.77(2H, m), 3.98-4.23(1H, m), 3.67(4H, br s),
3.40-3.53(1H, m), 2.52-2.63(2H, m), 2.24-2.46(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz),
1.65-1.76(2H, m).。
N−{2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−[4−(4−モルホリン−4−イルブチル)−フェニル]−エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−26)
(ESI) m/z : 515(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.41(0.5H, s),
8.10(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.05-7.24(6H, m), 5.57-5.66(0.5H, m),
5.31-5.38(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 3.97-4.23(1H, m), 3.67(4H, dd, J = 4.1,
4.6 Hz), 3.40-3.53(1H, m), 2.52-2.63(2H, m), 2.24-2.46(6H, m), 1.87(3H, t, J =
2.3 Hz), 1.39-1.63(4H, m).。
N−{4−[1−(ホルミルヒドロキシアミノ)−2−(4−ペント−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド(I−27)
(ESI) m/z : 495(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.29(0.6H, s),
8.00(0.4H, s), 7.75-7.88(2H, m), 7.23-7.35(4H, m), 7.05-7.16(2H, m), 5.66(0.6H,
dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.31-5.41(0.4H, m), 4.71-4.80(2H, m), 4.26(2H, br s),
3.95-4.18(1H, m), 3.39-3.50(1H, m), 2.89(3H, br s), 2.24(2H, tq, J = 1.8, 7.3
Hz), 1.14(3H, t, J = 7.3 Hz).。
N−{4−[1−(ホルミルヒドロキシアミノ)−2−(4−オクト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド(I−28)
(ESI) m/z : 537(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3)
: δ 8.35(0.6H, s),
8.03(0.4H, s), 7.76-7.88(2H, m), 7.27-7.36(4H, m), 7.06-7.17(2H, m), 5.66(0.6H,
dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.34-5.42(0.4H, m), 4.72-4.82(2H, m), 4.23-4.33(2H, m),
3.94-4.18(1H, m), 3.38-3.51(1H, m), 2.90(1.2H, s), 2.89(1.8H, s), 2.22(2H, tt,
J = 2.3, 7.3 Hz), 1.45-1.55(2H, m), 1.23-1.38(4H, m), 0.87(3H, t, J = 7.3 Hz).。
実施例1〜7において得られたN−ヒドロキシホルムアミド誘導体のADAM17に対する阻害作用の有無を調べた。
次に実施例1〜7において得られたN−ヒドロキシホルムアミド誘導体の中から、ADAM17に対する阻害効果の高かった化合物 I−1(以下、「S−45282」とも称する)及びI−4(以下、「S−45457」とも称する)について、下記の方法にて、その阻害剤としての特異性と細胞におけるTACE阻害活性を調べた。比較のために非選択的なメタロプロテアーゼ阻害剤であるGM6001(EMD/Calbiochem社、製品番号364205)も評価した。
この試験において用いた酵素は下記の通りである
Matrix metalloproteinase 1(MMP−1)(Calbiochem社製、製品番号:444208)
Matrix metalloproteinase 2(MMP−2)(Calbiochem社製、製品番号:444213)
Matrix metalloproteinase 3(MMP−3)(Calbiochem社製、製品番号:444217)
Matrix metalloproteinase 8(MMP−8)(Calbiochem社製、製品番号:444229)
Matrix metalloproteinase 9(MMP−9)(Calbiochem社製、製品番号:444231)
Matrix metalloproteinase 13(MMP−13)(Chemicon社製、製品番号:CC068)
Matrix metalloproteinase 14(MMP−14)(Calbiochem社製、製品番号:475935)
Matrix metalloproteinase 17(MMP−17)(Calbiochem社製、製品番号:475940)
A disintegrin and metalloproteinase 10(ADAM10)(フナコシ社製、商品コード:936−AD−020)
A disintegrin and metalloproteinase 17(ADAM17、TACE)(試験例3の通り、科研製薬にて遺伝子組み換え法を用いて作製したものを使用した。なお、試験例3の通り、25℃の条件下で1pmolの基質を1分間で分解する酵素量を1unitと定義した。)。
444221基質(DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(Nma)−NH2、カスタム合成):励起波長355nm、蛍光波長460nm
TACE基質(試験例3で用いたものと同じ): 励起波長355nm、蛍光波長460nm
3168基質(MOCAc−Arg−Pro−Lys−Pro−Val−Glu−Nva−Trp−Arg−Lys(Dnp)−NH2、ペプチド研究所社製): 励起波長320nm、蛍光波長405nm
3163基質(MOCAc−Pro−Leu−Gly−Leu−A2pr(Dnp)−Ala−Arg−NH2、ペプチド研究所社製): 励起波長320nm、蛍光波長405nm。
THP−1細胞(ヒト急性単球型白血病由来の細胞、ATCCカタログ番号:TIB202)を10v/v% FBS含有RPMI1640に懸濁し、96ウェル培養プレートに、200μL/well(1×105個)ずつ分注し、PMA(終濃度50nmol/L)添加し、37℃、5%CO2存在下にて40〜48時間培養し、THP−1細胞をマクロファージ様細胞へと分化させた。分化後に、培地を捨て、細胞をTHP−1洗浄バッファー(RPMI1640、20mM HEPES−NaOH(pH7.4))で洗浄した。細胞の洗浄後、THP−1アッセイバッファー(RPMI1640、20mmol/L HEPES−NaOH(pH7.4)、0.01w/v% PF−68、10v/v% FBS)を100μL/wellずつ添加した。そして、試験物質(I−1又はI−4)含有THP−1アッセイバッファーをさらに50μL/wellずつ添加し、タッピングによって混合し、CO2インキュベーター内にて30〜45分間プレインキュベートした後、LPS入りTHP−11アッセイバッファーを50μL/well加えた(LPSの最終濃度は1μg/mLとなる)。更に、プレートをタッピングすることで混合し、CO2インキュベーター内にて6時間インキュベートした。インキュベート終了後、培養上清中のヒトTNF−α濃度を市販キット(Human TNF−α CytoSet(BIOSOURCE社製)、または、Human TNF−α Ready−Set−Go!(eBioscience社製))で測定した。
前述の通りにして得られたES細胞由来の造血前駆細胞を、図6に示した条件下(プロトコール1)で血小板の誘導を行った。すなわち、造血前駆細胞を巨核球/血小板に誘導する前述の8日間の培養過程において、
2days:フローサイトメトリー解析にかける2日前(図6において示す「d22」)にGM6001、S−45282、又はDMSOを添加して培養、又は
8days:ES細胞由来の造血前駆細胞を播き直してから8日間(図6において示す「d15」以降)、GM6001(50μM)、S−45282(5μM又は50μM)、又はDMSOを添加して培養
という条件下で各々培養を行い、前述の通り回収して、フローサイトメトリーにて、CD41(+)CD42b(+)の数、CD41(+)CD42b(−)の数、及び血小板の総数を測定した。得られた結果を図7〜図10に示す。なお、CD41(インテグリンαIIb)は血小板の表面マーカーであるため、CD41(+)は血小板であることを示している。また、CD42b(GPIbα)(+)は、GPIbαが表面に存在している血小板であることを示し、CD42b(GPIbα)(−)は、ADAM17によってGPIbαがシェディングされてしまった血小板であることを示す。また図中「GM」は50μM GM6001(溶媒:DMSO)を添加した結果を示し、「45282」は各濃度のS−45282(溶媒:DMSO)を添加した結果を示す。
前述の通りにして得られたES細胞由来の造血前駆細胞を、図6に示した条件下(プロトコール1)で血小板の誘導を行った。すなわち、ES細胞由来の造血前駆細胞を播き直してから8日間(図6において示す「d15」以降)、GM6001(50μM)、S−45457(5μM又は50μM)、S−45282(5μM)、又はDMSOを添加して培養を行い、前述の通り回収して、フローサイトメトリーにて、CD41(+)CD42b(+)の数、CD41(+)CD42b(−)の数、及び血小板の総数を測定した。得られた結果は図11及び図12に示す。なお、図中「45457」は各濃度のS−45457(溶媒:DMSO)を添加した結果を示す。
前述の通りにして得られたES細胞又はiPS細胞由来の造血前駆細胞を、図6に示した条件下で血小板の誘導を行った。すなわち、ES細胞又はiPS細胞由来の造血前駆細胞を播き直してから8日間(図6において示す「d15」以降)、GM6001(50μM)、S−45457(1.5〜50μM)、又はDMSOを添加して培養を行い、前述の通り回収して、フローサイトメトリーにて、CD41(+)CD42b(+)の数、CD41(+)CD42b(−)の数、及び血小板の総数を測定した。4回実施して得られた結果を図13〜16に示す。なお、血小板総数に占めるCD42b(+)の比率における統計処理は、角変換した値を分散分析で実施し、Dunnet法でDMSO群と試験物質群の群間差を多重比較した。
前述のような培養系を用いて得られた血小板だけでなく、採血によって得られた末梢血由来の血小板においても、本発明にかかる化合物は機能維持効果を発揮するのかを検証した。すなわち、図6に示した<プロトコール2>の通り、先ず、採血して得られたヒト末梢血にその1/10量のACDを加え、ブレーキ無し、900rpmで10分間遠心した。遠心して得られた上清を更にブレーキ無し、1500rpmで10分間遠心した後、上清を除去した。得られた沈殿物をTyrode−HEPESバッファー(カルシウム含まず)に懸濁し、懸濁液中の血小板数を数え、5×107〜1×108個/Tyrode−HEPESバッファー(カルシウム含まず)200μLになるように血小板を含む懸濁液(洗浄血小板、Washed Platelet)を調製した。次に、このように調製して得られた洗浄血小板に100μM CCCP(Carbonyl cyanide m−chlorophenyl hydrazone)と共に、50μM GM6001、1.5〜50μM S−45457、又はDMSOを添加し、37℃で24時間インキュベーションし、フローサイトメトリーにて、CD41(+)CD42b(+)の数、CD41(+)CD42b(−)の数を測定した。なお、CCCPの添加により、血小板表面上のGPIbαのシェディングは亢進されることが知られている(Bergmeierら、Blood、2003年、102巻、4229〜4235ページ 参照)。得られた結果を図17に示す。統計処理は、試験例7と同様である。
p38を阻害することにより、GPIbαのシェディングは阻害されることが知られている(Matthias C.ら、TRANSFUSION MEDICINE、BLOOD、2010年3月4日、115巻、9号、1835〜1842ページ 参照)。そこで、ヒト末梢血由来の血小板に対する機能維持効果において、p38阻害剤と本発明にかかる化合物とを比較した。すなわち、試験例8と同様にして調製して得られた洗浄血小板に100μM CCCPと共に、40μM p38阻害剤2種(p38MAPキナーゼ阻害剤、Calbiochem社製、製品番号SB202190及びSB203580)、50μM S−45457、又はDMSOを添加し、37℃で24時間インキュベーションし、フローサイトメトリーにて、CD41(+)及びCD42b(+)のドットプロット解析を行った。得られた結果を図18に示す。なお。図18中、X軸はCD41を示し、Y軸はCD42bを示す。また、図中「202190」「203580」は40μM 各p38阻害剤(溶媒:DMSO)を添加した結果を示す。
前述の通りにして得られたES細胞由来の造血前駆細胞を、図6に示した条件下(プロトコール1)で血小板の誘導を行った。すなわち、ES細胞由来の造血前駆細胞を播き直してから8日間(図6において示す「d15」以降)、50μM GM6001、0.15〜50μM S−45457、40μM 前記p38阻害剤2種、50μM GM6001、又はDMSOを添加して培養を行い、前述の通り回収して、フローサイトメトリーにて、血小板の総数、血小板におけるCD41(+)CD42b(+)の割合を測定、算出した。得られた結果を図20及び図21に示す。
S−45457及びS−45282のヒト末梢血由来の血小板に対する機能維持効果を調べるため、試験例8と同様にして、洗浄血小板に100μM CCCPと共に、50μM GM6001、5μM若しくは50μM S−45457、50μM S−45282、又はDMSOを添加し、37℃で24時間インキュベーションし、フローサイトメトリーにて、血小板の総数及びCD42b(+)の数を測定し、血小板におけるCD42b(+)の割合を算出した。得られた結果を図22に示す。
ヒト末梢血PRP(platelet−rich plasma、多血小板血漿)を用いて、各化合物が有する血小板に対する機能維持効果の持続性について調べた。すなわち、先ず、採血して得られたヒト末梢血にその1/10量のACDを加え、室温下、ブレーキ無し、900rpmで10分間遠心した。次に、このようにして得られた上清(PRP)に、50μM GM6001、50μM S−45457、5μM S−45282、40μM 前記p38阻害剤2種、又はDMSOを添加し、37℃で24時間又は72時間インキュベーションし、フローサイトメトリーにて、CD41(+)CD42b(+)の数、CD41(+)CD42b(−)の数を測定し、血小板におけるCD41(+)CD42b(−)又はCD41(+)CD42b(+)の割合を算出した。得られた結果を図23に示す。また図23中、「fresh」はヒト末梢血PRPをインキュベーションせずにフローサイトメトリーにて解析した結果を示す。
試験例8と同様にして得た洗浄血小板に100μM CCCPと共に、50μM GM6001、50μM S−45457、5μM S−45282、40μM 前記p38阻害剤2種、又はDMSOを添加し、37℃で24時間インキュベーションし、フローサイトメトリーにて、CD41(+)及びCD42b(+)のドットプロット解析を行った。得られた結果を図24に示す。なお図24中、X軸はCD41を示し、Y軸はCD42bを示す。また図24中、「fresh」は洗浄血小板をインキュベーションせずにフローサイトメトリーにて解析した結果を示す。
試験例8と同様にして、洗浄血小板に100μM CCCPと共に、50μM GM6001、0.5〜50μM S−45457、又はDMSOを添加し、37℃で24時間インキュベーションし、フローサイトメトリーにて、CD41(+)及びCD42b(+)のドットプロット解析を行い、S−45457のヒト末梢血由来の血小板に対する機能維持効果を調べた。得られた結果を図25に示す。なお図25中、X軸はCD41を示し、Y軸はCD42bを示す。
通常、血管壁が損傷すると、血管内皮細胞下のコラーゲン組織の露出が生じ、血漿中のフォン・ウィルブランド因子(VWF)がコラーゲン組織に結合するようになる。そして、VWFとGPIbα(CD42b)との相互作用、及び、VWFとα2bβ3インテグリンとの相互作用を介して、血小板は血管に接着するようになると解されている。また、血管に接着した血小板を起点として、VWFとGPIbαとの相互作用、並びに、VWFとα2bβ3インテグリンとの相互作用を介して、血小板どうしも接着していき、血栓は発達していくと解されている(Ruggeri ZM.、Nature Medicine、2002年11月、8巻、11号、1227〜1234ページ 参照)。
本発明者等によって開発された血栓形成モデル並びに生体分子イメージング手法を用いて、本発明にかかる化合物(S−45457等)による血小板接着能の維持効果、特に血小板の血管への接着能をインビボにおいて評価した。
Claims (12)
- 下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、血小板の機能を維持するための組成物。 - 前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、請求項1に記載の組成物。 - 血小板の機能を維持するための試薬または血小板を含む血液製剤への添加剤である、請求項1または2に記載の組成物。
- 巨核球に分化し得る細胞から巨核球に分化誘導させ、該巨核球から血小板を産生させる培養系に、下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を添加することを特徴とする、血小板を調製するための方法。 - 前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、請求項4に記載の方法。 - 前記培養系における培養温度が35〜38℃であることを特徴とする、請求項4または5に記載の方法。
- 巨核球に分化し得る細胞から巨核球に分化誘導させ、該巨核球から血小板を産生させる培養系に、下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を添加した培養物。 - 前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、請求項7に記載の培養物。 - 下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が添加された、血小板を含む血液製剤。 - 前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、請求項9に記載の血液製剤。 - 下記一般式(I):
Yは、水素原子、または−(CH2)mR1;
mは0〜4のいずれかの整数;
R1は、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;
R5は、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルスルホニル基;
Zは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を、血小板を含む血液製剤に添加することを特徴とする、血液製剤における血小板の機能を維持するための方法。 - 前記一般式(I)で表わされる化合物が、
N−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド、または
N−{4−[2−(4−ブト−2−イニルオキシベンゼンスルホニル)−1−(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
である、請求項11に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012534058A JP5876828B2 (ja) | 2010-09-17 | 2011-09-16 | 血小板の機能を維持するための組成物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010210146 | 2010-09-17 | ||
JP2010210146 | 2010-09-17 | ||
PCT/JP2011/071190 WO2012036257A1 (ja) | 2010-09-17 | 2011-09-16 | 血小板の機能を維持するための組成物 |
JP2012534058A JP5876828B2 (ja) | 2010-09-17 | 2011-09-16 | 血小板の機能を維持するための組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2012036257A1 true JPWO2012036257A1 (ja) | 2014-02-03 |
JP5876828B2 JP5876828B2 (ja) | 2016-03-02 |
Family
ID=45831710
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012534058A Active JP5876828B2 (ja) | 2010-09-17 | 2011-09-16 | 血小板の機能を維持するための組成物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9034922B2 (ja) |
EP (1) | EP2617812B1 (ja) |
JP (1) | JP5876828B2 (ja) |
KR (1) | KR101836547B1 (ja) |
CN (1) | CN103189501B (ja) |
AU (1) | AU2011303013B2 (ja) |
CA (1) | CA2811504C (ja) |
IL (1) | IL225199A0 (ja) |
RU (1) | RU2578607C2 (ja) |
SG (1) | SG188545A1 (ja) |
WO (1) | WO2012036257A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2934555B1 (en) * | 2012-12-21 | 2021-09-22 | Astellas Institute for Regenerative Medicine | Methods for production of platelets from pluripotent stem cells |
WO2014196624A1 (ja) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | 科研製薬株式会社 | 血小板の機能を維持するための組成物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997049679A1 (fr) * | 1996-06-27 | 1997-12-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'aryle (sulfure, oxyde sulfonique et sulfone) et medicaments les contenant en tant que principe actif |
KR20000075809A (ko) * | 1997-02-27 | 2000-12-26 | 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그 | 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 n-하이드록시-2-(알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드 |
AR022423A1 (es) | 1999-01-27 | 2002-09-04 | American Cyanamid Co | Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento |
WO2000044712A1 (en) * | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Abbott Laboratories | N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
AR035311A1 (es) * | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento |
GB0119472D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7511144B2 (en) * | 2001-09-07 | 2009-03-31 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Reverse hydroxamic acid derivatives |
GB0216382D0 (en) * | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Compounds |
WO2004056766A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of tace |
SI1951674T1 (sl) * | 2005-10-26 | 2012-01-31 | Merck Serono Sa | Derivati sulfonamida in njihova uporaba za moduliranje metaloproteinaz |
JP2007161686A (ja) * | 2005-12-16 | 2007-06-28 | Hideaki Hara | 糖尿病網膜症治療剤及び眼局所投与用製剤 |
US8058064B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-11-15 | The University Of Tokyo | Sac-like structure enclosing hematopoietic progenitor cells produced from ES cells and method for preparing blood cells |
WO2009119105A1 (ja) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | 国立大学法人東京大学 | GPIbα+GPV+GPVI+血小板のインビトロ調製法 |
WO2009122747A1 (ja) | 2008-04-01 | 2009-10-08 | 国立大学法人東京大学 | iPS細胞からの血小板の調製方法 |
JP5808743B2 (ja) * | 2010-07-08 | 2015-11-10 | 科研製薬株式会社 | N−ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれを含有する医薬 |
-
2011
- 2011-09-16 AU AU2011303013A patent/AU2011303013B2/en not_active Ceased
- 2011-09-16 WO PCT/JP2011/071190 patent/WO2012036257A1/ja active Application Filing
- 2011-09-16 JP JP2012534058A patent/JP5876828B2/ja active Active
- 2011-09-16 SG SG2013018999A patent/SG188545A1/en unknown
- 2011-09-16 KR KR1020137004224A patent/KR101836547B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-16 CA CA2811504A patent/CA2811504C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-16 RU RU2013117422/04A patent/RU2578607C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-09-16 CN CN201180044695.8A patent/CN103189501B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-16 US US13/824,325 patent/US9034922B2/en active Active
- 2011-09-16 EP EP11825255.0A patent/EP2617812B1/en active Active
-
2013
- 2013-03-13 IL IL225199A patent/IL225199A0/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012036257A1 (ja) | 2012-03-22 |
CN103189501A (zh) | 2013-07-03 |
CA2811504C (en) | 2018-06-05 |
US20130177900A1 (en) | 2013-07-11 |
JP5876828B2 (ja) | 2016-03-02 |
CA2811504A1 (en) | 2012-03-22 |
EP2617812A4 (en) | 2014-10-22 |
RU2013117422A (ru) | 2014-10-27 |
US9034922B2 (en) | 2015-05-19 |
AU2011303013B2 (en) | 2014-08-21 |
RU2578607C2 (ru) | 2016-03-27 |
CN103189501B (zh) | 2015-04-22 |
AU2011303013A1 (en) | 2013-04-11 |
IL225199A0 (en) | 2013-06-27 |
SG188545A1 (en) | 2013-04-30 |
KR101836547B1 (ko) | 2018-04-19 |
EP2617812A1 (en) | 2013-07-24 |
EP2617812B1 (en) | 2019-03-20 |
KR20140007788A (ko) | 2014-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104508121B (zh) | 体外诱导多能干细胞分化为心室肌细胞的方法 | |
JP5764598B2 (ja) | 幹細胞を培養するための方法及びキット | |
KR101293637B1 (ko) | 줄기세포의 부유배양용 조성물 | |
WO2007047604A2 (en) | Sirt1 inhibition | |
CN107075481A (zh) | 制备腺垂体或其前体组织的方法 | |
KR20230167143A (ko) | 인간 다능성 줄기 세포로부터 심방 및 심실 심근세포 계통의 생성 | |
KR102230631B1 (ko) | 줄기 세포로부터 동심방결절 세포 (심박조율기 세포) 를 생산하는 방법, 및 생산된 동심방결절 세포의 용도 | |
EP3970795A1 (en) | Method for purifying neural crest cells or corneal epithelial cells | |
JP5876828B2 (ja) | 血小板の機能を維持するための組成物 | |
WO2009119105A1 (ja) | GPIbα+GPV+GPVI+血小板のインビトロ調製法 | |
WO2012157612A1 (ja) | 細胞分化誘導剤および分化誘導方法 | |
JPWO2019151097A1 (ja) | 心筋細胞の製造方法 | |
EP3045451A1 (en) | Compound promoting differentiation of pluripotent stem cells into cardiomyocytes | |
CN117157388A (zh) | 卵巢体细胞样细胞的制造方法及将灵长类多能干细胞分化诱导成卵巢体细胞样细胞的方法 | |
JP2019026591A (ja) | AhRアンタゴニストを含む血小板産生促進剤及びそれを用いた血小板の製造方法 | |
WO2024117199A1 (ja) | 組成物、細胞の生産方法、細胞、細胞の培養方法および組成物の生産方法 | |
JP4012399B2 (ja) | 再生医療用薬剤の簡便なスクリーニング | |
EP4372080A1 (en) | Pericyte-like cell expressing vascular endothelial growth factor (vegf) at high level | |
EP4372079A1 (en) | Pericyte-like cells expressing vascular endothelial growth factor (vegf) at high level | |
JP7504518B2 (ja) | 細胞播種剤及び細胞移植用基材 | |
WO2021095741A1 (ja) | 細胞の凍結に有用な新規糖誘導体 | |
EP4130250A1 (en) | Stabilizer for stem cell chromosomes | |
TW202309044A (zh) | 氧呯衍生物 | |
IE20120312A1 (en) | Growing eukaryotic cells in culture using adult camel blood serum | |
JPWO2019059234A1 (ja) | 血小板の製造方法、血小板製剤の製造方法、および血液製剤の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140822 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140822 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141007 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150904 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151030 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160122 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5876828 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |