JPWO2012029794A1 - 分岐鎖含有芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献1および非特許文献1には、それぞれ3,4,5−トリス(n−オクタデシロキシ)ベンジルアルコール型化合物をカルボキシル基等の保護化試薬とする手法が開示されている。また、特許文献2〜4には、それぞれ3,5−ジ(ドコシルオキシ)ベンジルアルコール型化合物、2,4−ジ(ドコシルオキシ)ベンジルアルコール型化合物、トリチル型化合物等の保護化試薬が開示されている。これらの保護化試薬を使用すれば、反応を均一な液相中で行うことができ、その反応後に、溶媒組成を変化させることにより沈殿させ、単離・精製を濾過および洗浄だけで行うことができる。しかしながら、これらの保護化試薬の使用では、沈殿化のために反応溶媒留去工程が必要である、沈殿物の濾過工程に多大な時間を要する、或いはこれらの保護化試薬が酢酸エステルまたはトルエンには不溶または難溶であるという問題があり、上記文献に開示の手法は、必ずしも万能な方法であるとは言い難かった。
k個のQは、単結合を示すか、あるいは−O−、−S−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−または−NH−を示し;
k個のRaは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
kは、1〜4の整数を示し;
R1は、水素原子であるか、あるいはZが下記式(a)で表される基である場合には、R2と一緒になって単結合を示して、環Bと共にフルオレン環を形成していてもよく;
環Aは、R1、k個のQRa、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよく;
Xは、水素原子またはフェニル基を示し;
Yは、ヒドロキシル基または−NHR基(Rは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す)を示し;かつ
Zは、水素原子または式(a):
mは、0〜4の整数を示し;
m個のQは、前記と同意義を示し;
m個のRbは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
R2は、水素原子を示すか、またはR1と一緒になって単結合を示して、環Aと共にフルオレン環を形成していてもよく;かつ
環Bは、m個のQRb、およびR2に加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基を示し;
前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
R3およびR4は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
X1は、単結合、C1−4アルキレン基または酸素原子を示す。
但し、R3およびR4が共に水素原子であることはない。)で表される同一または異なる2価の基を3以上有する基である。]で表される分岐鎖含有芳香族化合物。
[2] 前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(c):
R5およびR6は、共に水素原子を示すか、または一緒になって=Oを示し;
n0は、2〜40の整数を示し;
n0個のR7およびR8は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n0個のX2は、独立してそれぞれ、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;かつ
R9は、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
R10は、C1−4アルキル基または式(I’):
他の記号は、前記と同意義を示す。ここで、環A’は、R1、Q、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい。)を示す。
但し、R7およびR8が共に水素原子であることはなく、かつn0が2の場合には、R9はC1−4アルキル基を示す。]で表される基である、
前記[1]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[3] 前記式(c)中、
R5およびR6は、共に水素原子であり;
n0個のR7およびR8は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基またはエチル基であり;
n0個のX2は、独立してそれぞれ、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;かつ
R9は、水素原子、メチル基またはエチル基である、
前記[2]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[4] 前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(d):
m1個のOR11は、式(c’):
R5およびR6は、共に水素原子を示すか、または一緒になって=Oを示し;
n0は、2〜40の整数を示し;
n0個のR7およびR8は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n0個のX2は、独立してそれぞれ、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;かつ
R9は、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
R10は、C1−4アルキル基または式(I’):
他の記号は、前記と同意義を示す。ここで、環A’は、R1、Q、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい。)で表される基を示す。
但し、R7およびR8が共に水素原子であることはなく、かつn0が2の場合には、R9はC1−4アルキル基を示す。]で表される基により置換されたヒドロキシル基を示し;
m1は、1〜3の整数を示す。)で表される基である、
前記[1]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[5] 前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(e):
n1は、1〜10の整数を示し;
n2は、1〜10の整数を示し;
n1個のR15およびR16は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n1個のX3は、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;
n2個のR17およびR18は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n2個のX5は、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;
X4は、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;かつ
R12、R13、R14、R19、R20およびR21は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示す。
但し、R15およびR16、および/またはR17およびR18が共に水素原子であることはなく、かつn1+n2が2の場合には、R12、R13およびR14の2個以上が独立してそれぞれ、C1−4アルキル基を示すか、またはR19、R20およびR21の2個以上が独立してそれぞれ、C1−4アルキル基を示す。)で表される基である、
前記[1]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[6] 前記式(e)中、
n1は、1〜5の整数であり;
n2は、1〜5の整数であり;
n1個のR15およびR16は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基またはエチル基であり;
n1個のX3は、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;
n2個のR17およびR18は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基またはエチル基であり;
n2個のX5は、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;
X4は、単結合、メチレン基またはエチレン基である、
前記[5]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[7] 前記式(e)中、
n1個のR15およびR16は、独立してそれぞれ、水素原子またはメチル基であり;
n1個のX3は、単結合またはメチレン基であり;
n2個のR17およびR18は、独立してそれぞれ、水素原子またはメチル基であり;
n2個のX5は、単結合またはメチレン基であり;
X4は、単結合またはメチレン基であり;かつ
R12、R13、R14、R19、R20およびR21は、メチル基である、
前記[6]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[8] RaおよびRbが、独立してそれぞれ、3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル基、3,7,11−トリメチルドデシル基、2,2,4,8,10,10−ヘキサメチル−5−ドデカノイル基、3,4,5−トリ(3’,7’,11’,15’−テトラメチルヘキサデシルオキシ)ベンジル基、3,5−ジ(3’,7’,11’,15’−テトラメチルヘキサデシルオキシ)ベンジル基、式(f):
他の記号は、前記と同意義を示す。ここで、環A’は、R1、Q、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい。)で表される基である。]で表される基、
式(g):
式(h):
式(i):
式(j):
である、前記[1]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[9] XとZが共に水素原子であり、かつR1が水素原子である、前記[1]〜[8]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[10] Xが水素原子であり、R1が水素原子であり、kが1であり、かつZが式(a)(式中、R2が水素原子であり、mが0である。)で表される基である、前記[1]〜[8]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[11] Xがフェニル基であり、kが1であり、Zが式(a)(式中、mが0である。)で表される基であり、かつR2がR1と一緒になって単結合を示して、環Aと共にフルオレン環を形成する、前記[1]〜[8]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[12] Qが−O−である、前記[1]〜[11]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[13] Yがヒドロキシル基である、前記[1]〜[12]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[14] Yが−NHR基である、前記[1]〜[12]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[15] 2,4−ジ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,5−ジ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
1−[(2−クロロ−5−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)フェニル)]−1−フェニルメタンアミン;
3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
2−[3’,4’,5’−トリ(2’’,3’’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルオキシ]−4−メトキシベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メトキシベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メトキシベンジルアミン;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メチルベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メチルベンジルアミン;
2,2,4,8,10,10−ヘキサメチル−5−ドデカン酸(4−ヒドロキシメチル)フェニルアミド;
4−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)ベンジルアルコール;
2−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)−9−フェニルフルオレン−9−オール;
式:
式:
式:
式:
[16] 20℃における酢酸イソプロピル100g中の飽和溶解度が、1〜95重量%である、前記[1]〜[15]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[17] 20℃における酢酸イソプロピル100g中の飽和溶解度が、10〜95重量%である、前記[1]〜[15]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
[18] 前記[1]〜[17]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物を含む、アミノ酸またはペプチドのカルボキシル基またはアミド基の保護化試薬。
[19] アミノ酸またはペプチドの保護箇所がC末端である、前記[18]に記載の保護化試薬。
[20] 前記[1]〜[17]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物によって保護された、分岐鎖含有芳香族化合物付加体。
[21] 工程(1)〜(4)を含む、ペプチドの製造方法。
(1)前記[1]〜[17]のいずれか1つに記載の分岐鎖含有芳香族化合物を、該化合物の可溶性溶媒中で、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドのC末端と縮合させて、該化合物由来の保護基であるアンカーでC末端が保護されたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドを得る工程、
(2)得られたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドを得る工程、
(3)得られたC−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(4)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基およびC末端のアンカーを除去して、ペプチドを得る工程。
[22] さらに工程(5)〜(7)の繰り返しを1以上含む、前記[21]に記載の方法;
(5)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護ペプチドを得る工程、
(6)得られたC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(7)工程(6)後に、反応系に水を添加し、不純物を水層に抽出分離する工程。
[23] さらに工程(5)〜(7’)の繰り返しを1以上含む、前記[21]に記載の方法;
(5)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護ペプチドを得る工程、
(6)得られたC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(7’)工程(6)後に、反応系に親水性有機溶媒を添加し、不純物を親水性有機溶媒層に抽出分離する工程。
[24] 前記[21]〜[23]のいずれか1つに記載のペプチド製造方法を含む、有機合成方法。
[25] 式(I):
k個のQは、単結合を示すか、あるいは−O−、−S−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−または−NH−を示し;
k個のRaは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
kは、1〜4の整数を示し;
R1は、水素原子であるか、あるいはZが下記式(a)で表される基である場合には、R2と一緒になって単結合を示して、環Bと共にフルオレン環を形成していてもよく;
環Aは、R1、k個のQRa、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよく;
Xは、水素原子またはフェニル基を示し;
Yは、ヒドロキシル基、−NHR基(Rは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す)またはハロゲン原子(好ましくはハロゲン原子)を示し;かつ
Zは、水素原子または式(a):
mは、0〜4の整数を示し;
m個のQは、前記と同意義を示し;
m個のRbは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
R2は、水素原子を示すか、またはR1と一緒になって単結合を示して、環Aと共にフルオレン環を形成していてもよく;かつ
環Bは、m個のQRb、およびR2に加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基を示し;
前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
R3およびR4は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
X1は、単結合、C1−4アルキレン基または酸素原子を示す。
但し、R3およびR4が共に水素原子であることはない。)で表される同一または異なる2価の基を3以上有する基である。]で表される分岐鎖含有芳香族化合物。
[26] 上記[25]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物を含む、アミノ酸またはペプチドのカルボキシル基またはアミド基の保護化試薬。
[27] 上記[25]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物によって保護された、分岐鎖含有芳香族化合物付加体。
[28] 工程(1)〜(4)を含む、ペプチドの製造方法。
(1)上記[25]に記載の分岐鎖含有芳香族化合物を、該化合物の可溶性溶媒中で、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドのC末端と縮合させて、該化合物由来の保護基であるアンカーでC末端が保護されたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドを得る工程、
(2)得られたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドを得る工程、
(3)得られたC−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(4)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基およびC末端のアンカーを除去して、ペプチドを得る工程。
[29] さらに工程(5)〜(7)の繰り返しを1以上含む、上記[28]に記載の方法;
(5)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護ペプチドを得る工程、
(6)得られたC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(7)工程(6)後に、反応系に水を添加し、不純物を水層に抽出分離する工程。
[30] さらに工程(5)〜(7’)の繰り返しを1以上含む、上記[28]に記載の方法;
(5)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護ペプチドを得る工程、
(6)得られたC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(7’)工程(6)後に、反応系に親水性有機溶媒を添加し、不純物を親水性有機溶媒層に抽出分離する工程。
[31] 上記[28]〜[30]のいずれか一つに記載のペプチド製造方法を含む、有機合成方法。
本発明の分岐鎖含有芳香族化合物(以下、本発明化合物と略称することもある。)は、下記式(I)で表される。本発明化合物は、特定のベンジル化合物(式(I)中、XとZが共に水素原子であり、かつR1が水素原子である);特定のジフェニルメタン化合物(式(I)中、Xが水素原子であり、R1が水素原子であり、kが1であり、かつZが式(a)(式中、R2が水素原子であり、mが0である。)で表される基である);および特定のフルオレン化合物(式(I)中、Xがフェニル基であり、kが1であり、Zが式(a)(式中、mが0である。)で表される基であり、かつR2がR1と一緒になって単結合を示して、環Aと共にフルオレン環を形成する)を包含する。
式(I):
k個のQは、単結合を示すか、あるいは−O−、−S−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−または−NH−を示し;
k個のRaは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
kは、1〜4の整数を示し;
R1は、水素原子であるか、あるいはZが下記式(a)で表される基である場合には、R2と一緒になって単結合を示して、環Bと共にフルオレン環を形成していてもよく;
環Aは、R1、k個のQRa、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよく;
Xは、水素原子またはフェニル基を示し;
Yは、ヒドロキシル基、−NHR基(Rは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す)またはハロゲン原子を示し;かつ
Zは、水素原子または式(a):
mは、0〜4の整数を示し;
m個のQは、前記と同意義を示し;
m個のRbは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
R2は、水素原子を示すか、またはR1と一緒になって単結合を示して、環Aと共にフルオレン環を形成していてもよく;かつ
環Bは、m個のQRb、およびR2に加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基を示す。]。
「分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基」における「分岐鎖」としては、直鎖または分岐状の飽和脂肪族炭化水素基であり、C1−6アルキル基が好ましく、C1−4アルキル基がより好ましく、メチル基またはエチル基が一層好ましい。また、該「分岐鎖」は、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
「分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖状の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であり、C2−C300アルキル基(好ましくは、C3−C100アルキル基、より好ましくは、C3−C60アルキル基)、C2−C300アルケニル基(好ましくは、C3−C100アルケニル基、より好ましくは、C3−C60アルケニル基)またはC2−C300アルキニル基(好ましくは、C3−C100アルキニル基、より好ましくは、C3−C60アルキニル基)である。
「分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基」における「分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても(1価基)、それ以外の部位に存在してもよい(例えば2価基)。
「分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基」としては、具体的には、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基(ラウリル基)、トリデシル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、アラキル基、ベヘニル基、オレイル基、リノリル基、リグノセリル基等の分岐異性体であって、1以上の分岐鎖を有する1価基およびそれらから誘導される2価基が挙げられ、好ましくは、3,7,11−トリメチルドデシル基、3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル基(以下、2,3−ジヒドロフィチル基ということもある。)、2,2,4,8,10,10−ヘキサメチルウンデカン−5−イル基、式:
R3およびR4は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
X1は、単結合、C1−4アルキレン基または酸素原子を示す。
但し、R3およびR4が共に水素原子であることはない。)で表される同一または異なる2価の基を3以上有する基が好ましく、例えば、下記式(c)〜(e)のいずれかで表される基が挙げられる。
R5およびR6は、共に水素原子を示すか、または一緒になって=Oを示し;
n0は、2〜40の整数を示し;
n0個のR7およびR8は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n0個のX2は、独立してそれぞれ、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;かつ
R9は、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
R10は、C1−4アルキル基または式(I’):
他の記号は、前記と同意義を示す。ここで、環A’は、R1、Q、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい。)を示す。
但し、R7およびR8が共に水素原子であることはなく、かつn0が2の場合には、R9はC1−4アルキル基を示す。]
R5およびR6は、共に水素原子であり;
n0は、2〜40の整数であり;
n0個のR7およびR8は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基またはエチル基であり;
n0個のX2は、独立してそれぞれ、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;かつ
R9は、水素原子、メチル基またはエチル基である基が好ましい(但し、R7およびR8が共に水素原子であることはなく、かつn0が2の場合には、R9はメチルまたはエチル基を示す。)。
m1個のOR11は、式(c’)で表される基により置換されたヒドロキシル基または総分岐鎖数が3以上であるポリアルキレングリコール基を有する基(例えば、ポリプロピレングリコール基、ポリネオペンチルグリコール基)により置換されたヒドロキシル基を示し;
m1は、1〜3の整数を示す。)
なお、上記式(c’)で表される基の説明は、*が、Qとの結合位置ではなく、Oとの結合位置を示すこと以外は、上記式(c)で表される基の説明と同じである。
n1は、1〜10の整数を示し;
n2は、1〜10の整数を示し;
n1個のR15およびR16は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n1個のX3は、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;
n2個のR17およびR18は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n2個のX5は、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;
X4は、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;かつ
R12、R13、R14、R19、R20およびR21は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示す。
但し、R15およびR16、および/またはR17およびR18が共に水素原子であることはなく、かつn1+n2が2の場合には、R12、R13およびR14の2個以上が独立してそれぞれ、C1−4アルキル基を示すか、またはR19、R20およびR21の2個以上が独立してそれぞれ、C1−4アルキル基を示す。)
n1は、1〜5の整数であり;
n2は、1〜5の整数であり;
n1個のR15およびR16は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基またはエチル基であり;
n1個のX3は、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;
n2個のR17およびR18は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基またはエチル基であり;
n2個のX5は、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;
X4は、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;かつ
R12、R13、R14、R19、R20およびR21は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基である基がより好ましい(但し、R15およびR16、および/またはR17およびR18が共に水素原子であることはなく、かつn1+n2が2の場合には、R12、R13およびR14の2個以上が独立してそれぞれ、C1−4アルキル基を示すか、またはR19、R20およびR21の2個以上が独立してそれぞれ、C1−4アルキル基を示す。)。
n1は、1〜5の整数であり;
n2は、1〜5の整数であり;
n1個のR15およびR16は、独立してそれぞれ、水素原子またはメチル基であり;
n1個のX3は、単結合またはメチレン基であり;
n2個のR17およびR18は、独立してそれぞれ、水素原子またはメチル基であり;
n2個のX5は、単結合またはメチレン基であり;
X4は、単結合またはメチレン基であり;かつ
R12、R13、R14、R19、R20およびR21は、メチル基である基が挙げられる(但し、R15およびR16、および/またはR17およびR18が、共に水素原子であることはない)。
3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル基;
3,7,11−トリメチルドデシル基;
2,2,4,8,10,10−ヘキサメチル−5−ドデカノイル基;
3,4,5−トリ(3’,7’,11’,15’−テトラメチルヘキサデシルオキシ)ベンジル基;
3,5−ジ(3’,7’,11’,15’−テトラメチルヘキサデシルオキシ)ベンジル基;
式(f):
式(g):
式(h):
式(i):
式(j):
2,4−ジ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,5−ジ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
1−[(2−クロロ−5−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)フェニル)]−1−フェニルメタンアミン;
3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
2−[3’,4’,5’−トリ(2’’,3’’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルオキシ]−4−メトキシベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メトキシベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メトキシベンジルアミン;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メチルベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メチルベンジルアミン;
2,2,4,8,10,10−ヘキサメチル−5−ドデカン酸(4−ヒドロキシメチル)フェニルアミド;
4−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)ベンジルアルコール;
2−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)−9−フェニルフルオレン−9−オール;
式:
式:
式:
式:
2,4−ジ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,5−ジ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
1−[(2−クロロ−5−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)フェニル)]−1−フェニルメタンアミン;
3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
2−[3’,4’,5’−トリ(2’’,3’’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルオキシ]−4−メトキシベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メトキシベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メトキシベンジルアミン;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メチルベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メチルベンジルアミン;
2,2,4,8,10,10−ヘキサメチル−5−ドデカン酸(4−ヒドロキシメチル)フェニルアミド;
4−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)ベンジルアルコール;
2−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)−9−フェニルフルオレン−9−オール;
式:
式:
式:
式:
本発明化合物の製造方法としては、特に限定されないが、例えば次のような反応を経て合成することができる。
原料化合物は、特に述べない限り、市販品として容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の各方法で得られる化合物の収率は用いる反応条件によって異なりうるが、これらの生成物から通常の手段(再結晶、カラムクロマトグラフィー等)によって単離・精製し、次いで、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって沈殿化することができる。
また、各反応において、原料化合物がヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基等を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
当該工程は、式(II)で表される化合物(以下、化合物(II)と略称する。)のQ’H基(ここで、Q’は、−O−、−S−、−C(=O)O−または−NH−を示す。)にRa基を導入することにより、式(IIa)で表される化合物(以下、化合物(IIa)と略称する。)を製造する工程である。
当該反応は、Q’が、−O−、−S−または−NH−の場合、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下または非存在下で、Ra基に対応するハロゲン化物(塩化物、臭化物またはヨウ化物)、Ra基に対応するカルボン酸若しくは酸ハロゲン化物またはRa基に対応するアルキルスルホニルオキシ化物(例えば、メタンスルホニルオキシ化物等)若しくはアリールスルホニルオキシ化物(例えば、p−トルエンスルホニルオキシ化物等)を用いて行われる。また、Q’が−O−の場合、化合物(II)とRa基に対応する水酸化物をトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル存在下で反応させる光延反応条件下で、当該反応を行うこともできる。さらにQ’が−C(=O)O−の場合、例えば、化合物(II)とRa基に対応するアミン若しくは水酸化物を後述する縮合剤の存在下で反応させることにより化合物(IIa)を合成することができる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert−ブトキシド等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等のアミン類等が挙げられ、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が好ましい。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類、N−メチルピロリドン等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、N−メチルピロリドン等が好ましい。
反応温度は、通常50〜150℃であり、好ましくは60〜130℃である。反応時間は、通常2〜30時間であり、好ましくは3〜10時間である。
当該工程は、化合物(IIa)を還元することにより、式(I−a)で表される化合物(以下、化合物(I−a)と略称する。)を製造する工程である。当該還元反応は、還元剤を用いる方法により行うことができる。
反応温度は、通常0〜100℃であり、好ましくは30〜70℃であり、反応時間は、通常1〜24時間であり、好ましくは2〜5時間である。
当該工程は、化合物(IIa)(式(IIa)中、Rcが水素原子でもORd基でもない。)を、上記工程(b)と同様の方法により還元するか、またはグリニャール反応によりフェニル基(上記Z基に該当)を導入する工程である。
反応温度は、通常−20〜100℃であり、好ましくは0〜70℃であり、反応時間は、通常1〜24時間であり、好ましくは2〜10時間である。
当該工程は、化合物(IIa)(式(IIa)中、Rcが水素原子である)を、オキシム化することにより、式(I’−a)で表される化合物(以下、化合物(I’−a)と略称する。)を製造する工程である。
ヒドロキシルアミンの酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられるが、塩酸塩が特に好ましい。
かかる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどの有機アミン類等が挙げられ、中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好ましい。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;および/または、それらの混合物が挙げられ、中でも、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が好ましい。
反応温度は、通常10〜100℃、好ましくは20〜60℃であり、反応時間は、通常0.5〜30時間、好ましくは2〜20時間である。
当該工程は、化合物(I’−a)を、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等の金属触媒存在下の接触水素添加反応、または前記工程(b)と同様の金属水素化物等の還元剤により還元することにより、本発明化合物である式(I−b)で表される化合物(以下、化合物(I−b)と略称する。)を製造する工程である。
当該工程は、化合物(I−a)を、例えば塩化アセチル、塩化チオニル等のクロル化剤、または、例えば臭化アセチル、三臭化リン、ジフェニルホスフィン/臭素等のブロム化剤を用いてハロゲン化することにより、式(I’−b)で表される化合物(以下、化合物(I’−b)と略称する。)を製造する工程である。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;それらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。
反応温度は、通常10〜150℃、好ましくは30〜80℃であり、反応時間は、通常0.5〜30時間、好ましくは2〜20時間である。
当該工程は、化合物(I’−b)をアジ化ナトリウム等のアジド化剤を用いてアジド化することにより、式(I’−c)で表される化合物(以下、化合物(I’−c)と略称する。)を製造する工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、化合物(I’−b)をアジド化剤と反応させることにより行われる。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;それらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応温度は、通常10〜150℃、好ましくは20〜100℃であり、反応時間は、通常0.5〜30時間、好ましくは2〜20時間である。
当該工程は、化合物(I’−c)をアミノ化することにより、化合物(I−b)を製造する工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、水存在下、化合物(I’−c)をトリフェニルホスフィンと反応させるか、接触水素化還元により行われる。
トリフェニルホスフィンの使用量としては、化合物(I’−c)1モルに対して、好ましくは1〜10モル、特に好ましくは1〜5モルである。
水の使用量は、化合物(I’−c)1モルに対して、好ましくは1〜10モル、特に好ましくは1〜5モルである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;および、それらの混合物が挙げられ、中でも、トルエン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応温度は、通常10〜150℃、好ましくは20〜100℃であり、反応時間は、通常0.5〜30時間、好ましくは2〜20時間である。
当該工程は、化合物(I’−b)をRNH2(Rは前記と同義である)と反応させることにより、本発明化合物においてYが−NHR基である式(I−c)で表される化合物(以下、化合物(I−c)と略称する。)を製造する工程である。
当該工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要により、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第3級アミン等の塩基の存在下、化合物(I’−b)をR−NH2で表されるアミンと反応させることにより行われる。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;および、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒または、それらの混合物が挙げられ、中でも、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が好ましい。
反応温度は、通常10〜100℃、好ましくは20〜60℃であり、反応時間は、通常0.5〜30時間、好ましくは2〜20時間である。
当該工程は、化合物(I−d)を−CONH2基または−OCONH2基を有する化合物と反応させた後、塩基で処理することにより、化合物(I−e)を製造する工程である。
化合物(I−d)と−CONH2基または−OCONH2基を有する化合物との反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、酸触媒下で行われる。
酸触媒としては、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が挙げられ、中でもメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸が好ましい。
酸触媒の使用量は、化合物(I−d)1モルに対して、好ましくは0.05〜0.5モル、特に好ましくは0.1〜0.3モルである。
−CONH2基または−OCONH2基を有する化合物としては、例えば、Fmoc−NH2、HCONH2、CF3CONH2、AcNH2、EtOCONH2、Cbz−NH2等が挙げられ、中でもFmoc−NH2、EtOCONH2等が好ましい。
ここで、「Fmoc−」とは、9−フルオレニルメトキシカルボニル基(以下、Fmoc基ともいう。)を意味し、「Cbz−」は、ベンジルオキシカルボニル基(以下、Cbz基ともいう。)を意味する。
(1)Ra基に対応する水酸化物のハロゲン化、アルキルスルホニルオキシ化またはアリールスルホニルオキシ化により、或いは
(2)Ra基に対応する不飽和水酸化物の還元反応(例えば、白金−炭素(Pt/C)、パラジウム−炭素(Pd/C)、ロジウム−炭素(Rh/C)、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下での接触水素添加反応等)、およびそれに続くハロゲン化、アルキルスルホニルオキシ化またはアリールスルホニルオキシ化により、
製造することができる。
反応温度は、通常10〜120℃、好ましくは50〜100℃であり、反応時間は、通常1〜72時間、好ましくは3〜24時間である。
(1)Ra基に対応するハロゲン化物(塩化物、臭化物、またはヨウ化物)、Ra基に対応するカルボン酸若しくは酸ハロゲン化物を用いるフリーデルクラフツ反応、
(2)上記化合物(II)に対応する化合物(但し、Q’H基が−CHO基に置き換わった化合物)をWittig反応により増炭させた後に、接触水素添加等する方法、または
(3)金属触媒を使用したクロスカップリング等の慣用の有機合成反応
によって行うことができる。
本発明化合物は、ペプチド、オリゴ核酸、その他の有機化合物の有機合成反応における保護化試薬として使用することができる。本発明化合物を、ペプチド合成等において、アミノ酸またはペプチドの保護化試薬として使用することが好ましい。具体的には、C末端のカルボキシル基、C末端を形成するアミノ酸が有するカルボキサミド基(アミド基ともいう)、即ち−CONHR’基(R’は水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す)、−SH基などの官能基、および側鎖官能基(以下、C末端等という。)の保護基として、本発明化合物をアミノ酸またはペプチドに導入することが好ましい。R’のアルキル基およびアラルキル基の説明は、上述したRの説明と同じである。R’は、好ましくは水素原子である。保護化試薬として使用する場合には、本発明化合物を活性化したり、等価体に変換してから、保護される置換基と反応させても構わない。なお、「本発明の分岐鎖含有芳香族化合物によって保護された有機化合物」を、「分岐鎖含有芳香族化合物付加体」と呼ぶ。
工程(i):本発明化合物を可溶性溶媒に溶解する工程(溶解工程)、
工程(ii):上記工程で得られた可溶性溶媒に溶解された本発明化合物と反応基質を結合させる工程(結合工程)、
工程(iii):上記工程で得られた結合物を含む反応液に水を加えて洗浄し、分層して、水層を除去する工程(分層工程)、
工程(iv):上記工程で得られた結合物を含む水洗後の溶液を反応に供し、当該反応後の生成物を含む反応液に水を加えて洗浄し、分層して、水層を除去する工程(反応および分層工程)、
工程(v):上記工程で得られた生成物を含む水洗後の溶液中の生成物から、本発明化合物由来の保護基および他の保護基を除去する工程(脱保護工程)。
なお、本明細書では、「本発明化合物由来の保護基」および「他の保護基」を区別するために、これらを、それぞれ「アンカー」および「一時保護基」と呼ぶことがある。
当該工程は、本発明化合物を可溶性溶媒に溶解する工程である。
可溶性溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができる。本発明化合物は、長鎖の分岐鎖脂肪族炭化水素基を有することから各種有機溶媒に対する溶解度が高く、これにより優れた反応性が期待できる。
可溶性溶媒としては、具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メチル−t−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)等のエーテル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。良好な抽出操作が期待でき、工業的に使用可能であるという観点から、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエンが好ましく、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエンがより好ましく、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテルが更に好ましく、酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテルが更に一層好ましい。
20℃における酢酸イソプロピル100g中の本発明化合物の飽和溶解度の下限値は、反応基質との結合やその後の反応が進行しさえすれば特に制限はないが、工業的にあらゆる基質に対しても安定的に反応を進行させられるという観点から、1重量%が好ましく、2重量%がより好ましく、5重量%が更に好ましく、10重量%が更に一層好ましく、25重量%が殊更好ましく、50重量%が特に好ましい。
当該工程は、上記工程(i)で得られた可溶性溶媒に溶解された本発明化合物と反応基質を結合させる工程である。
Yが−NHR基である場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(HOCt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)等の縮合添加剤の存在下、縮合剤を添加してアミド結合が形成される。
Yがハロゲン原子である場合、反応に影響を及ぼさない溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を添加することにより、エステル結合が形成される。
縮合添加剤の使用量は、反応が進行しさえすれば特に制限はないが、本発明化合物1モルに対して、好ましくは0.05〜1.5モルである。
縮合剤としては、反応が進行しさえすれば特に制限はないが、具体的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBop)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾリウム3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボレート(HBTU)等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、本発明化合物1モルに対して、1〜10モル使用することができ、好ましくは1〜5モルである。
溶媒としては、例えば、上述の可溶性溶媒が好適である。
反応温度は、通常−10〜30℃、好ましくは0℃〜20℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。
反応の進行の確認は一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を用いて反応を追跡することができる。
当該工程は、上記工程(ii)で得られた結合物を含む反応液に水(および/またはアセトニトリルなどの親水性有機溶媒)を添加し、攪拌、洗浄し、水溶性の反応残渣(および/または親水性有機溶媒に可溶の反応残渣)を分層(分液操作)により除去する工程である。
当該工程は、上記工程(iii)で得られた結合物を含む水洗後の有機溶液中で所望の有機合成反応を行う工程、および当該有機合成反応後に得られる生成物を粗精製するために、該生成物が溶解している反応液に水を添加し、攪拌、洗浄し、水溶性の反応残渣を分層(分液操作)により除去する工程である。
当該工程は、上記工程(iv)の分層工程後の溶液に含まれる該生成物から、最終的に本発明化合物由来の保護基(アンカー)のみ、または同時に該アンカーおよび一時保護基を除去し、目的物を得る工程である。
ここで除去されるアンカーは、式(I−f):
で表される基である。
Yがヒドロキシル基またはハロゲン原子である場合、本発明化合物は、最初の反応基質のカルボキシル基と反応し、エステル結合を形成している。この場合、アンカーの脱保護では、ペプチドのC末端がカルボキシル基となる。
一方、Yが−NHR基である場合、本発明化合物は、最初の反応基質のカルボキシル基と反応し、アミド結合を形成している。この場合、アンカーの脱保護では、ペプチドのC末端が−CONHR基に変換される。
当該工程では、一時保護基を除去することなく、アンカーのみを選択的に除去することが可能である。例えば、XおよびZが水素原子であり、Yがヒドロキシル基であり、かつベンゼン環上の基QRa(特にORa)が2位および4位に存在するか、または2位、4位および6位に存在する本発明化合物(アンカー)を使用し、ペプチド等の一時保護基がFmoc基またはCbz基である場合には、脱保護は好適には酸処理により行われる。
使用する酸としては、トリフルオロ酢酸(以下、TFAという。)、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられ、中でも、TFAが好ましく、これらの酸の濃度が0.1%〜5%のクロロホルムやジクロロメタンまたはTHF溶液の溶液条件下に行うことができる。
酸は、用いる酸の種類によって適宜設定され、アンカーを除去するのに適当な量が用いられる。酸の使用量は、結合物1モルに対して、例えば3〜100モル、好ましくは5〜50モルである。上記TFA等の使用とともに、更なる強酸源として、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素・エーテラート(BF3・Et2O)などを加えることもできる。
反応温度は、通常0℃〜80℃、好ましくは0℃〜30℃である。
反応時間は、通常0.5〜24時間である。
(1)本発明化合物を、該化合物の可溶性溶媒中でN−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドのC末端等と縮合させて、アンカーでC末端が保護されたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドを得る工程(C末端等の保護工程)、
(2)得られたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドを得る工程(N末端の脱保護工程)、
(3)得られたC−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程(ペプチド鎖の伸長工程)、および
(4)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基およびC末端のアンカーを除去して、目的のペプチドを得る工程(脱保護工程)。
本発明において「N−保護C−保護アミノ酸」および「N−保護C−保護ペプチド」とは、それぞれ、N末端のアミノ基が一時保護基で保護されており、C末端のカルボキシル基がアンカーで保護されているアミノ酸およびペプチドを意味する。
本発明において「C−保護アミノ酸」および「C−保護ペプチド」とは、それぞれ、N末端のアミノ基が保護されておらず、C末端のカルボキシル基がアンカーで保護されているアミノ酸およびペプチドを意味する。
当該工程は、本発明化合物を、該化合物の可溶性溶媒中でN−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドのC末端等と縮合し、N−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドを得る工程である。当該工程は、例えば、上記工程(ii)および工程(iii)に準じて実施することができる。
本発明化合物とN−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドとのC末端での縮合反応は、好適には反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。例えば、Yがヒドロキシル基または−NHR基である場合には、縮合剤の存在下で縮合反応が行われ、Yがハロゲン原子である場合には、塩基の存在下で縮合反応が行われる。その結果、Yがヒドロキシルまたはハロゲン原子である場合は、エステル結合が形成され、Yが−NHR基である場合は、アミド結合が形成される。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩(EDC・HCl)等が挙げられる。エステル結合形成反応の際には、ジメチルアミノピリジン存在下で、アミド結合形成反応の際には、HOBtやHOCt等の縮合添加剤を用いて実施される。
当該工程に用いる溶媒としては、上述の可溶性溶媒が好適である。溶媒の使用量は、本発明化合物1gに対し、好適には、2〜50mlである。
更にペプチド鎖の長さや種類に応じて、溶媒として、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、クロロホルム等を選択することができる。これら溶媒は、2種以上の混合物を使用してもよい。
反応温度は、通常−10℃〜40℃、好ましくは0℃〜30℃である。反応時間は、通常1〜70時間である。
反応終了後、水を添加し、洗浄し、分層することにより、目的のC−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドを含む溶液が得られ、単離することなく、そのまま次の工程に使用することが可能である。
また、Yがヒドロキシル基である本発明化合物とP1−AA1−NHRで表されるアミド化合物(例えば、Fmoc−Ala−NH2、Fmoc−Gly−NH2等)とを酸触媒(例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で、高温処理(好ましくは、50℃〜150℃、より好ましくは60℃〜120℃)することによりアミド結合によりアンカー保護された化合物を得ることも可能である。
当該工程は、工程(1)で得られたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドを得る工程である。
N末端の保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる後述のアミノ基の保護基が使用可能であるが、本発明においては、tert−ブトキシカルボニル基(以下、Boc基ともいう。)、Cbz基、および/またはFmoc基が好適に用いられる。
脱保護条件としては、N末端の保護基の種類により適宜選択されるが、アンカーの除去とは異なる脱保護条件が好ましい。例えば、N末端の保護基がFmoc基である場合は、塩基(例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、DBU、ジエチレントリアミン、アミノメチルピペリジン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン等)で処理することにより行なわれ(国際公開第2009/014177号参照);Cbz基である場合は、接触還元に付すことにより行われ;Boc基である場合は、酸で処理することにより行われる(国際公開第2009/014176号参照)。当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中(例えば、上述の可溶性溶媒中)で行われる。反応終了後は分層抽出することにより、目的の脱保護体を含む溶液が得られ、単離することなく、そのまま次の工程に使用することが可能である。
当該工程は、工程(2)で得られたC−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程であり、例えば工程(iv)に準じて実施することができる。
当該工程は、工程(1)に記載の縮合剤、縮合添加剤等を使用し、ペプチド化学の分野において一般的に用いられるペプチド合成条件下で行われる。
反応終了後、水および/または親水性有機溶媒(アセトニトリル、DMF等)を添加し、洗浄し、分層することにより、N−保護C−保護ペプチドを含む溶液が得られる。N−保護C−保護ペプチドを単離することなく、そのまま次の工程に使用することが可能である。
当該工程は、工程(3)で得られたN−保護C−保護ペプチドから、N末端の保護基およびC末端のアンカーを除去して、目的のペプチドを得る工程であり、上記工程(2)のN末端の保護基の脱保護工程、および工程(v)に準じて行われる。
(5)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護ペプチドを得る工程(N末端の脱保護工程)、
(6)得られたC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程(ペプチド鎖の伸長工程)、および
(7)工程(6)後に、反応系に水を添加し、不純物を水層に抽出分離する工程(抽出分離工程)、または
(7’)工程(6)後に、反応系に親水性有機溶媒を添加し、不純物を親水性有機溶媒層に抽出分離する工程(抽出分離工程)。
当該工程は、上記工程(2)と同様にして行われる。
当該工程は、上記工程(3)と同様にして行われる。
当該工程は、工程(6)で得られたN−保護C−保護ペプチドを分層によって有機層に残し、縮合反応により生じる不純物等を水層および/または親水性有機溶媒(アセトニトリル、DMF等)層へと追い出すことにより行われる。
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等)等を使用する方法、還元法等が用いられる。
本発明は、また、本発明化合物を必須の構成成分として含む、ペプチドの製造用キットを提供する。当該キットには、本発明化合物に加えて、ペプチドの製造方法反応を実施するのに必要な他の成分、例えば反応に用いる各種溶媒、原料となるアミノ酸(またはペプチド)等が含められていてもよい。所望により本発明化合物を用いたペプチドの製造の為のマニュアルを添付することもできる。
以下の参考例および実施例中の収率は、mol/mol%を示す。特段の定義がない限り、本明細書中における「%」は、「重量%」を表す。また、以下の参考例および実施例中の溶媒の比率は、体積比を示す。1H−NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、測定溶媒としてCDCl3を使用した。NMRスペクトルは、Bruker AVANCE AV300(300MHz)核磁気共鳴装置を用いて測定した。
エレクトロスプレーイオン化液体クロマトグラフィー/質量分析(以下、LC/MSと略す。)は、LC−MSD(liquid chromatography) system 1100 Series(Agilent Technologies)を用い、フローインジェクション分析(FIA)した(溶媒:0.05%TFA THF水、イオン化モード:ESI、イオンモード:ポジティブ、質量分析部:四重極、フラグメンター電圧:100V)。
1H−NMR(300MHz):δ0.80−0.93(15H,m,Me),0.98−1.70(24H,br,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−OH),3.62−3.75(2H,−CH 2 −OH).
1H−NMR(300MHz):δ0.79−0.92(15H,m,Me),0.95−1.95(24H,br,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−Br),3.35−3.52(2H,−CH 2 −Br).
1H−NMR(300MHz):δ1.09−1.43(m,24H),1.48−1.66(m,5H),3.63−3.70(m,2H).
1H−NMR(300MHz):δ1.12−1.43(m,24H),1.48−1.70(m,4H),1.84−1.90(m,1H),3.36−3.49(m,2H).
1H−NMR(300MHz):δ0.90−1.06(m),1.83−1.86(m,4H),3.38−3.44(m,4H).
1H−NMR(300MHz):δ0.91−1.54(m),1.81−1.88(m,4H),3.38−3.42(m,4H).
1H−NMR(300MHz):δ0.80−0.90(m,15H,CH3),1.00−1.60(m,11H,CH,CH2),3.37−3.47(m,3H,CH−O,CH2−Br),3.50−3.68(m,(OCH 2 CH 2 ) n ),3.79−3.83.(t,2H,OCH 2 CH2−Br).
13C−NMR:δ20.42−27.39(CH3,CH),30.81(CH2−Br),42.78−47.67(CH2),68.04(OCH2),70.79−71.55(OCH 2 CH 2 O).
1H−NMR(300MHz):δ0.81−0.90(24H,m,Me(Phytyl)),0.94(6H,dd,J=2.1,6.3Hz,Me(Phytyl)),1.00−1.95(48H,br,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),2.23(1H,t,J=6.6Hz,OH),3.93−4.07(4H,m,−CH 2 −O−Ar),4.61(2H,d,J=6.6Hz,Ar−CH 2 −OH),6.43(1H,dd,J=2.1,8.1Hz,C5−H),6.46(1H,d,J=2.1Hz,C3−H),7.13(1H,d,J=8.1Hz,C6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.75−0.90(15H,m,Me),0.95−1.70(24H,br,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.82−3.92(2H,br,−O−CH 2 −C19H39),6.89(1H,d,J=8.3Hz,C3−H),7.35−7.80(7H,m,C4,6−H,Ph−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.82−0.90(15H,m,Me),1.00−1.90(24H,br,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.88−4.00(2H,br,−O−CH 2 −C19H39),5.98(1H,s,Ar−CHOH−Ph),6.75−6.90(1H,m,C3−H),7.10−7.45(7H,m,C4,6−H,Ph−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.80−0.90(15H,m,Me),1.00−1.90(24H,br,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.88−4.05(2H,m,−O−CH 2 −C19H39),6.48(1H,d,J=1.6Hz,Ar−CHCl−Ph),6.77(1H,d,J=8.7Hz,C3−H),7.10−7.55(7H,m,C4,6−H,Ph−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.85−0.95(15H,m,Me),0.95−1.85(24H,br,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.75−4.02(2H,m,−O−CH 2 −C19H39),5.90−6.10(1H,m,Ar−CHN3−Ph),6.79(1H,d,J=9.0Hz,C3−H),7.10−7.50(7H,m,C4,6−H,Ph−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.85−0.95(15H,m,Me),0.95−1.85(24H,br,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.85−4.00(2H,br,−O−CH 2 −C19H39),5.43(1H,s,Ar−CHNH2−Ph),6.75(1H,d,J=8.7Hz,C3−H),7.10−7.50(7H,m,C4,6−H,Ph−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.86−0.90(24H,m,Me),1.10−1.40(48H,br,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),2.03(1H,s,OH),3.90−3.94(4H,m,−O−CH 2 −C19H39),5.76(1H,s,Ar−CHN3−Ph),6.85(4H,m,C3−H),7.20−7.26(4H,m,C4,6−H,Ph−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.85(36H,t,J=6.3Hz,Me),0.94(9H,t,J=6.3Hz,Me),1.00−2.00(72H,br,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.93−4.07(6H,m,−CH 2 −O−Ar),4.60(2H,s,−O−CH 2 −OH),6.57(2H,s,C2,6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.85(36H,t,J=6.3Hz,Me),0.94(9H,t,J=6.3Hz,Me),1.00−2.00(72H,br,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−),3.93−4.07(6H,m,CH2−O−),4.40(2H,s,CH2−Cl),6.57(2H,s,C2,6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.85(36H,t,J=6.3Hz,Me),0.94(9H,t,J=6.3Hz,Me),1.00−2.00(72H,br,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−),3.85(3H,s,OMe),3.93−4.13(6H,m,CH2−O−),5.05(2H,s,CH 2 −CHO),6.51(1H,s,C3−H),6.56(1H,d,J=9Hz,C6−H),6.63(2H,s,C2’,6’−H),7.83−7.86(1H,d,J=9Hz,C6−H),10.20(1H,s,CHO).
1H−NMR(300MHz):δ0.85(45H,t,J=6.3Hz,Me(Phytol)),1.00−1.95(72H,br,C3’,4’,5’−O−CH2CH 2 CHMe−[C3 H 6 CHMe]3−Me),2.18(1H,br,OH),3.80(3H,s,C4−OMe),3.90−4.08(6H,m,C3’,4’,5’−O−CH 2 −C19H39),4.65(2H,d,J=3.6Hz,Ar−CH 2 −OH),4.98(2H,s,Ar−O−CH 2 −Ar),6.48(1H,dd,J=2.1,8.1Hz,C5−H),6.54(1H,d,J=2.1Hz,C3−H),6.61(2H,s,C2’,6’−H),7.19(1H,d,J=8.1Hz,C6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.85(36H,t,J=6.3Hz,Me),0.93(9H,t,J=6.3Hz,Me),1.00−2.00(72H,br,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.79(2H,s,benzyl−H),3.85−4.10(6H,m,−CH 2 −O−Ar),6.52(2H,s,C2,6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.80−0.90(24H,m,Me),0.93(6H,d,J=6.3Hz,Me),1.00−1.90(48H,br,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.92−4.02(4H,m,C19H39−CH 2 −O−Ar),4.62(2H,s,Ar−CH 2 −OH),6.38(1H,t,J=2.1Hz,C4−H),6.50(2H,d,J=2.0Hz,C2,6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.82−0.89(12H,m,Me),0.95(3H,d,J=6.4Hz,Me),1.00−1.95(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),4.03−4.13(2H,m,−O−CH 2 −C19H39),4.62(2H,s,Ar−CH 2 −OH),6.99(2H,m,C3,5−H),7.83(2H,m,C2,6−H),9.88(1H,s,CHO).
1H−NMR(300MHz):δ0.81−0.90(12H,m,Me),0.94(3H,d,J=6.4Hz,Me),1.00−1.90(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.94−4.05(2H,m,−O−CH 2 −C19H39),6.89(2H,m,C3,5−H),7.28(2H,m,C2,6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.81−0.90(12H,m,Me),0.94(3H,d,J=6.4Hz,Me),1.00−1.90(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.94−4.04(2H,m,−O−CH 2 −C19H39),4.26(2H,s,Ar−CH 2 −N3),6.90(2H,d,J=8.6Hz,C3,5−H),7.23(2H,d,J=8.6Hz,C2,6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.86(12H,t,J=6.0Hz,Me),0.94(3H,d,J=6.6Hz,Me),1.00−1.90(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.80(2H,s,Ar−CH 2 −NH2),3.92−4.04(2H,m,−O−CH 2 −C19H39),6.87(2H,d,J=8.6Hz,C3,5−H),7.21(2H,d,J=8.6Hz,C2,6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.82−0.92(12H,m,Me),0.95(3H,d,J=6.4Hz,Me),1.00−1.95(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.83(3H,s,OMe),3.97−4.10(2H,m,−O−CH 2 −C19H39),6.44(1H,d,J=2.2Hz,C3−H),6.49(1H,dd,J=2.2,8.6Hz,C5−H),7.15(1H,s,−CHNOH),7.62(1H,d,J=8.6Hz,C6−H),8.41(1H,s,−CHNOH).
1H−NMR(300MHz):δ0.80−0.90(12H,m,Me),0.94(3H,d,J=6.4Hz,Me),1.00−1.90(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),3.74(2H,s,Ar−CH 2 −NH2),3.82(3H,s,OMe),3.90−4.05(2H,m,−O−CH 2 −C19H39),6.42(1H,dd,J=2.3,8.1Hz,C5−H),6.46(1H,d,J=2.1Hz,C3−H),7.09(1H,d,J=8.1Hz,C6−H).
1H−NMR(300MHz):δ2.57(3H,s,C2−Me),3.86(3H,s,−COOMe),5.68(1H,s,br,−OH),6.66−6.72(2H,m,C3,5−H),7.89(1H,dd,J=2.4,6.9Hz,C6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.85(12H,t,J=6.6Hz,Me),0.94(3H,d,J=6.6Hz,Me),1.00−1.90(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),2.59(3H,s,C2−Me),3.85(3H,s,−COOMe),4.02(2H,dt,J=3.0,6.7Hz,O−CH 2 −C19H39),6.65−6.76(2H,m,C3,5−H),7.85−7.96(1H,m,C6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.86(12H,t,J=6.3Hz,Me),0.94(3H,d,J=6.4Hz,Me),1.00−1.90(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),2.36(3H,s,C2−Me),3.98(2H,dt,J=3.0,6.7Hz,O−CH 2 −C19H39),4.63(2H,d,J=4.7Hz,Ar−CH 2 −OH),6.60−6.77(2H,m,C3,5−H),7.15−7.25(1H,m,C6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.86(12H,t,J=6.3Hz,Me),0.93(3H,d,J=6.3Hz,Me),1.00−1.90(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),2.40(3H,s,C2−Me),3.97(2H,dt,J=2.7,6.7Hz,O−CH 2 −C19H39),4.59(2H,s,Ar−CH 2 −Cl),6.69(1H,dd,J=2.4,8.3Hz,C5−H),6.74(1H,d,J=2.3Hz,C3−H),7.21(1H,d,J=8.3Hz,C6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.86(12H,t,J=6.3Hz,Me),0.94(3H,d,J=6.3Hz,Me),1.00−1.90(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),2.34(3H,s,C2−Me),3.98(2H,dt,J=3.0,6.6Hz,O−CH 2 −C19H39),4.28(2H,s,Ar−CH 2 −N3),6.71(1H,dd,J=2.6,8.2Hz,C5−H),6.77(1H,d,J=2.3Hz,C3−H),7.15(1H,d,J=8.3Hz,C6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.86(12H,t,J=6.3Hz,Me),0.93(3H,d,J=6.6Hz,Me),1.00−1.90(24H,m,Me2CH−[C3 H 6 −CHMe]3−CH 2 CH2−O−Ar),2.32(3H,s,C2−Me),3.79(2H,s,Ar−CH 2 −NH2),3.97(2H,dt,J=3.0,6.7Hz,O−CH 2 −C19H39),6.71(1H,dd,J=2.6,8.2Hz,C5−H),6.68−6.75(2H,br,C3,5−H),7.17(1H,d,J=8.7Hz,C6−H).
1H−NMR(300MHz):δ0.92−0.99(m,24H),1.01−1.09(m,6H),1.19−1.23(m,4H),4.58(s,2H),7.21(d,2H,J=6Hz),7.43(d,2H,J=9Hz),7.53−7.66(b,1H).
1H−NMR(300MHz):δ0.81−0.89(m,12H),1.08−1.37(m,12H),1.48−1.83(m,5H),3.96−4.02(m,2H),4.62(s,2H),6.89(d,2H,J=9Hz),7.29(d,2H,J=9Hz).
1H−NMR(300MHz):δ0.84−0.96(m,12H),1.08−1.30(m,12H),1.50−1.70(m,5H),4.04−4.07(m,2H),6.98(d,1H,J=9Hz),7.17−7.22(m,1H),7.28−7.30(m,1H),7.38−7.44(m,3H),7.60(d,1H,J=9Hz).
1H−NMR(300MHz):δ0.86−0.92(m,12H),1.04−1.25(m,12H),1.50−1.59(m,5H),2.49(s,1H),3.92−3.96(m,2H),6.80−6.91(m,3H),7.16−40(m,7H),7.52−7.63(m,2H).
1H−NMR(300MHz):δ0.83−0.94(m,12H),1.09−1.36(m,12H),1.50−1.59(m,5H),3.96−4.01(m,2H),6.90−6.93(m,1H),7.03(s,1H),7.21−7.35(m,5H),7.44−7.48(m,2H),7.54−7.58(m,3H).
1H−NMR(300MHz):δ0.98−1.49(m),1.82−1.87(m,4H),3.87(s,6H),4.01−4.06(m,4H),6.43(s,2H),6.53(d,2H,J=7.8Hz),7.82(d,2H,J=7.8Hz),10.34(s,2H)
1H−NMR(300MHz):δ1.06−1.43(m),1.71−1.83(m,4H),3.80(s,6H),3.98−4.01(m,4H),4.61(s,2H),6.42−6.45(m,4H),7.16(d,2H,J=7.9Hz).
1H−NMR(300MHz):δ0.85−1.28(m),3.94−3.98(m,4H),4,67(s,4H),6.83(d,2H,J=9Hz),6.91−6,93(m,4H),7.23−7.26(m,2H).
1H−NMR(300MHz):δ0.88−1.31(m),3.94−4.01(m,4H),4,67(s,4H),6.83(d,2H,J=9Hz),6.91−6.93(m,4H),7.23−7.28(m,2H).
1H−NMR(300MHz):δ0.80−0.90(m,15H,CH3),1.00−1.60(m,11H,CH,CH2),3.50−3.68(m,(OCH 2 CH 2 ) n ),4.55−4.59.(s,2H,CH 2 −OH),6.70−6.79(m,2H,C2,C4−H),6.87(s,1H,C6−H),7.08−7.13(t,1H,C5−H).
13C−NMR:δ20.42−27.39(CH3,CH),42.78−47.67(CH2),68.04(OCH2,CH2OH),70.79−71.55(OCH 2 CH 2 O),71.07(CH 2 O−BzlOH),114.21(C4),114.62(C2),118.19(C6),129.47(C5),143.19(C1),157.29(C3).
Fmoc−Ser(tBu)−OH(3.28g,8.56mmol)を酢酸イソプロピル(30ml)に溶解させ、0℃でEDC・HCl(1.80g,9.39mmol)を加え、室温で30分攪拌後、実施例1で得られた2,4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール(3.00g,4.28mmol)の酢酸イソプロピル(15ml)溶液、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)(105mg,0.86mmol)を加えて一晩攪拌した。反応混合液を0.1N塩酸(15ml)で3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)で3回、20%食塩水(15ml)で1回洗浄することにより、反応系中で縮合体(Fmoc−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy))へと変換し、続く反応に用いた。
Fmoc−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)(4.28mmol)の酢酸イソプロピル溶液(45ml)に、0℃で4−アミノメチルピペリジン(1.47g,12.9mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合液に二酸化炭素を通気し、生成した炭酸塩を濾過により除去し、濾液をpH=5.5に調整した1Mリン酸ナトリウム水溶液(30ml)で3回、10%炭酸ナトリウム水溶液(30ml)で1回、20%食塩水(30ml)で1回洗浄することにより、反応系中で脱Fmoc体(H−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy))へと変換し、続く反応に用いた。
H−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)(4.18mmol)の酢酸イソプロピル溶液(55ml)にHOBt(57mg,0.42mmol)、Fmoc−Lys(Boc)−OH(2.16g,4.61mmol)を溶解させ、0℃でEDC・HCl(970mg,5.06mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液を0.1N塩酸(30ml)で3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で3回、20%食塩水(30ml)で1回洗浄することにより、反応系中でFmoc−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)へと変換し、続く反応に用いた。
Fmoc−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)(4.18mmol)の酢酸イソプロピル溶液(55ml)に、0℃で4−アミノメチルピペリジン(1.91g,16.7mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合液に二酸化炭素を通気し、生成した炭酸塩を濾過により除去し、濾液を、pH=5.5のリン酸ナトリウム1M水溶液(30ml)で3回、10%炭酸ナトリウム水溶液(30ml)で1回、20%食塩水(30ml)で1回洗浄することにより、反応系中でH−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)へと変換し、続く反応に用いた。
H−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)(4.18mmol)の酢酸イソプロピル溶液(105ml)にHOBt(57mg,0.42mmol)、Fmoc−Glu(OtBu)−OH(2.32g,5.23mmol)を溶解させ、0℃でEDC・HCl(1.09g,5.69mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液を0.1N塩酸(30ml)で3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で3回、20%食塩水(30ml)で1回洗浄することにより、反応系中でFmoc−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)へと変換し、続く反応に用いた。
Fmoc−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)の酢酸イソプロピル溶液(50ml)に、0℃で4−アミノメチルピペリジン(1.43g,12.5mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合液に二酸化炭素を通気し、生成した炭酸塩を濾過により除去し、濾液を、pH=6.86のリン酸ナトリウム1M水溶液(20ml)で3回、10%炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で1回、20%食塩水(20ml)で1回洗浄することにより、反応系中でH−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)へと変換し、続く反応に用いた。
H−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)の酢酸イソプロピル溶液(150ml)にHOBt(57mg,0.42mmol)、Fmoc−Ala(1.52g,4.62mmol)を溶解させ、0℃でEDC・HCl(970mg,5.06mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液を0.1N塩酸(30ml)で3回、5%炭酸ナトリウム水溶液(30ml)で3回、20%食塩水(30ml)で1回洗浄することにより、反応系中でFmoc−Ala−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)へと変換し、続く反応に用いた。
Fmoc−Ala−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)の酢酸イソプロピル溶液(100ml)に、0℃で4−アミノメチルピペリジン(1.43g,12.5mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合液に二酸化炭素を通気し、生成した炭酸塩を濾過により除去し、濾液を、pH=6.86の1Mリン酸ナトリウム水溶液(20ml)で3回、10%炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で1回、20%食塩水(20ml)で1回洗浄し、濃縮することにより、H−Ala−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)を油状物として得た。
実施例30で得られたH−Ala−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−Ser(tBu)−OBzl(2,4−OPhy)の油状物の全重量の1/20をクロロホルム(10ml)に溶解させ、濃縮し、残留する酢酸イソプロピルを留去した。その後に氷冷下でトリフルオロ酢酸(TFA):H2O:トリイソプロピルシランの95:2.5:2.5にした溶液中で脱保護し、反応完結後に濃縮し、残査にジエチルエーテル(5ml)を加えて攪拌し、沈殿物を濾過して乾燥することにより、H−Ala−Glu−Lys−Ser−OH・2TFA塩を101mg取得した。これは、全9工程を通して、収率71%(vs. HOBzl(2,4−OPhy))に相当する。
ESIMS MH+ 434.0
実施例3で得られたNH2−Dpm(COP)(950mg,1.85mmol)を酢酸イソプロピル(20ml)に溶解させ、10%炭酸ナトリウム水溶液、および20%食塩水で分液洗浄した後、有機層に室温下で、Boc−Cys(Acm)−OH(594mg,2.03mmol)、HOBt(27mg,0.20mmol)、氷浴下でEDC・HCl(428mg,2.24mmol)をそれぞれ加え、室温で3時間攪拌させた。ジメチルプロパンジアミン(46μl,0.37mmol)を加えて10分間攪拌した後、反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で2回、0.1N塩酸(20ml)で2回、20%食塩水(20ml)で1回分液洗浄した。有機層を減圧留去し、Boc−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)を油状物として得た。
実施例32で得られたBoc−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)(1.85mmol)を酢酸イソプロピル(20ml)に溶解させ、メタンスルホン酸(600μl,9.2mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻して3時間攪拌した後、再度氷浴下で10%炭酸ナトリウム水溶液(20ml)を加え、攪拌した。水層を分離・廃棄し、有機層を20%食塩水(20ml)で1回洗浄することにより、反応系中でH−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)へと変換した。
Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)(1.55mmol)を含む上記反応液に室温下でBoc−Pro−OH(367mg,1.70mmol)、HOBt(23mg,0.17mmol)、氷浴下でEDC・HCl(360mg,1.88mol)をそれぞれ加え、室温に戻し一晩攪拌した。ジメチルプロパンジアミン(39μl,0.31mmol)を加えて10分間攪拌した後、反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で2回、0.1N塩酸(20ml)で2回、20%食塩水(20ml)で1回分液洗浄した。有機層を減圧留去することにより、Boc−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)を油状物として得た。
実施例33で得られたBoc−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)(1.55mmol)を酢酸イソプロピル(15ml)に溶解させ、メタンスルホン酸(500μl,7.7mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻して3時間攪拌した後、再度氷浴下で10%炭酸ナトリウム水溶液(20ml)、精製水(10ml)を加え、少しの間攪拌した。水層を分離・廃棄し、有機層を20%食塩水(20ml)で1回洗浄することにより、反応系中でPro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)へと変換した。
Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)を含む上記反応液に室温下で、Boc−Trp(CHO)−OH(566mg,1.69mmol)、HOBt(23mg,0.17mmol)、氷浴下でEDC・HCl(360mg,1.88mol)をそれぞれ加え、室温に戻し一晩攪拌した。ジメチルプロパンジアミン(39μl,0.31mmol)を加えて10分間撹拌した後、反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で2回、0.1N塩酸(20ml)で2回、20%食塩水(20ml)で1回分液洗浄した。有機層を減圧留去することにより、Boc−Trp(CHO)−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)を油状物として得た。
実施例34で得られたBoc−Trp(CHO)−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)(1.29mmol)を酢酸イソプロピル(20ml)に溶解させ、メタンスルホン酸(400μl,6.2mmol)を氷浴下で滴下し、室温で3時間攪拌した。メタンスルホン酸(100μl,1.5mmol)を追加し、さらに3時間攪拌した後、メタンスルホン酸(200μl,3.1mmol)を加え、2時間攪拌した。氷浴下で10%炭酸ナトリウム水溶液(25ml)を加え、攪拌した後、水層を分離・廃棄し、有機層を20%食塩水(20ml)で1回洗浄することにより、反応系中で、Trp(CHO)−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)へと変換した。
Trp(CHO)−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)を含む上記反応液に室温下でBoc−Asp(OBzl)−OH(451mg,1.39mmol)、HOBt(19mg,0.14mmol)、氷浴下でEDC・HCl(297mg,1.55mol)をそれぞれ加え、室温に戻し一晩攪拌した。ジメチルプロパンジアミン(39μl,0.31mmol)を加えて10分間撹拌した後、反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で2回、0.1N塩酸(20ml)で2回、20%食塩水(20ml)で1回分液洗浄した。有機層を減圧留去することにより、Boc−Asp(OBzl)−Trp(CHO)−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)を油状物として得た。
実施例35で得られたBoc−Asp(OBzl)−Trp(CHO)−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)(1.29mmol)を酢酸イソプロピル(20ml)に溶解させ、メタンスルホン酸(400μl,6.2mmol)を氷浴下で滴下し室温で3時間攪拌した。メタンスルホン酸(300μl,4.6mmol)を追加しさらに2時間攪拌した後、氷浴下で10%炭酸ナトリウム水溶液(25ml)を加え、少しの間攪拌した。水層を分離・廃棄し、有機層を20%食塩水(20ml)で1回洗浄することにより、反応系中で、Asp(OBzl)−Trp(CHO)−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)へと変換した。
Asp(OBzl)−Trp(CHO)−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)を含む上記反応液に室温下でBoc−Gly−OH(245mg,1.40mmol)、HOBt(19mg,0.14mmol)、氷浴下でEDC・HCl(297mg,1.55mol)をそれぞれ加え、室温に戻し一晩攪拌した。ジメチルプロパンジアミン(39μl,0.31mmol)を加えて10分間撹拌した後、反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で2回、0.1N塩酸(20ml)で2回、20%食塩水(20ml)で1回分液洗浄した。有機層を減圧留去することにより、Boc−Gly−Asp(OBzl)−Trp(CHO)−Pro−Cys(Acm)−NH−Dpm(COP)を油状物として得た。
1H−NMR(300MHz):δ0.86−1.57(m),2.01−2.04(m,3H),3.93−3.97(m,2H),4.88(t,1H),5.11(s,2H),6.84−6.91(m,3H),7.23−7.26(m,1H).
H−Leu−OBzl(3−O−GI−1000)を含む上記反応液に、HOBt(5mg,0.04mmol)とBoc−Tyr(Bzl)−OH(140mg,0.38mmol)とEDC・HCl(79mg,0.41mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液にN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(DMPDA)(5μl,0.04mmol)を加えて反応を停止し、1N塩酸で3回洗浄し、有機層を濃縮することにより、Boc−Tyr(Bzl)−Leu−OBzl(3−O−GI−1000)(120mg)を得た。
1H−NMR(300MHz):δ0.85−1.59(m),2.02−2.10(m,3H),2.98−3.12(m,2H),3.93−3.96(m,2H),4.51−4.62(m,1H),4.39−5.09(m,5H),6.87−6.93(m,5H),7.09−7.12(m,3H),7.29−7.43(m,5H).
実施例20で得られたBzl(3−O−GI−2000)−OH(402mg)を酢酸イソプロピル(4ml)に溶解させ、DMAP(5mg,0.06mmol)とBoc−Leu−OH(151mg,0.65mmol)とEDC・HCl(128mg,0.70mmol)を加えて40℃で4時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、ヘプタン(30ml)を加え、90%アセトニトリル水溶液(15ml)で6回洗浄した。有機層の溶媒を留去して、Boc−Leu−OBzl(3−O−GI−2000)(310mg)を得た。
1H−NMR(300MHz):δ0.88−1.51(m),2.01−2.04(m,3H),3.93−3.99(m,2H),4.88−4.90(m,1H),5.13(s,2H),6.84−6.91(m,3H),7.23−7.24(m,1H).
実施例40で得られたBoc−Leu−OBzl(3−O−GI−2000)(100mg)を酢酸イソプロピル(1ml)に溶解させ、メタンスルホン酸(16μl,0.25mmol)を滴下し、3時間攪拌した。反応終了後、10%炭酸ナトリウム水溶液で3回、20%食塩水で1回洗浄した。この有機層に、HOBt(3mg,0.02mmol)とBoc−Tyr(Bzl)−OH(70mg,0.19mmol)とEDC・HCl(40mg,0.20mmol)を加え、40℃で一晩攪拌した。反応液にDMPDA(5μl,0.04mmol)を加えて反応を停止させ、1N塩酸で3回洗浄し、有機層を濃縮してBoc−Tyr(Bzl)−Leu−OBzl(3−O−GI−2000)(120mg)を得た。
1H−NMR(300MHz):δ0.85−1.59(m),2.04−2.10(m,3H),2.99−3.15(m,2H),3.92−3.99(m,2H),4.50−4.63(m,1H),4.41−5.08(m,5H),6.86−6.95(m,5H),7.09−7.15(m,3H),7.27−7.44(m,5H)
Boc−Tyr(Bzl)−Leu−OBzl(3−O−GI−2000)(100mg)を酢酸イソプロピル(1ml)に溶解させ、メタンスルホン酸(32μl,0.49mmol)を滴下し、6時間攪拌した。反応終了後、10%炭酸ナトリウム水溶液で3回、20%食塩水で1回洗浄した。この有機層に、HOBt(5mg,0.04mmol)とBoc−Glu(OBzl)−OH(140mg,0.38mmol)とEDC・HCl(79mg,0.41mmol)を加え、40℃で一晩攪拌した。反応液にDMPDA(5μl,0.04mmol)を加えてクエンチし、1N塩酸で3回洗浄し、有機層を濃縮してBoc−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu−OBzl(3−O−GI−2000)(100mg)を得た。
3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール(5g,5.01mmol)をシクロペンチルメチルエーテル(CPME)(50ml)に溶解させ、Fmoc−Leu−OH(1.95g,5.52mmol)を加えた後、これらに、氷浴下、EDC・HCl(1.16g,6.05mmol)、DMAP(61mg,0.50mmol)を加え、室温で3時間攪拌し、その後クロロホルム(50ml)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液中の溶媒を25mlまで減圧留去し、その残渣にCPME(50ml)を加え、反応液中の溶媒を再度25mlまで減圧留去した後、その残渣にCPME(25ml)を加えて、反応液中の溶媒量を50mlとした。この反応液に5分間窒素バブリングを行った後、窒素雰囲気の氷浴下にて、ジエチレントリアミン(2.71ml,25.1mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液を10%炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で2回分液洗浄し、得られた有機層へ20%食塩水(50ml)を加え、有機層および水層(20%食塩水)を攪拌しながら、水層のpHが6.8になるまで1N塩酸を滴下した後、有機層および水層を分液漏斗へ移し、水層を除いた。再度同様の操作を行い、pH=6.8である水層(20%食塩水)で有機層を撹拌洗浄し、水層を除いた。得られた有機層を、20%食塩水(50ml)で1回、10%炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で1回、20%食塩水(50ml)で1回分液洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、硫酸ナトリウムを濾過で除いて、H−Leu−OBzl(3,4,5−OPhy)(5.01mmol)のCPME溶液(50ml)を得た。
H−Leu−OBzl(3,4,5−OPhy)(5.01mmol)のCPME溶液(50ml)に、HOBt(68mg,0.50mmol)、Fmoc−Tyr(tBu)−OH(2.53g,5.52mmol)を加えた後、これらに、氷浴下、EDC・HCl(1.16g,6.05mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液中の溶媒を25mlまで減圧留去し、その残渣にCPME(50ml)を加え、反応液中の溶媒を再度25mlまで減圧留去した後、その残渣にCPME(25ml)を加えて、反応液中の溶媒量を50mlとした。この反応液に5分間窒素バブリングを行った後、窒素雰囲気の氷浴下にて、ジエチレントリアミン(2.71ml,25.1mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を10%炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で2回分液洗浄し、得られた有機層へ20%食塩水(50ml)を加え、有機層および水層(20%食塩水)を攪拌しながら、水層のpHが6.8になるまで1N塩酸を滴下した後、有機層および水層を分液漏斗へ移し、水層を除いた。再度同様の操作を行い、pH=6.7である水層(20%食塩水)で有機層を撹拌洗浄し、水層を除いた。得られた有機層を、20%食塩水(50ml)で1回、10%炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で1回、20%食塩水(50ml)で1回分液洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、硫酸ナトリウムを濾過で除いて、H−Tyr(tBu)−Leu−OBzl(3,4,5−OPhy)(5.01mmol)のCPME溶液(50ml)を得た。
H−Tyr(tBu)−Leu−OBzl(3,4,5−OPhy)(5.01mmol)のCPME溶液(50ml)に、HOBt(68mg,0.50mmol)、Fmoc−Glu(OtBu)−OH(2.35g,5.52mmol)を加えた後、これらに、氷浴下、EDC・HCl(1.16g,6.05mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液中の溶媒を25mlまで減圧留去し、その残渣にCPME(50ml)を加え、反応液中の溶媒を再度25mlまで減圧留去した後、その残渣にCPME(25ml)を加えて、反応液中の溶媒量を50mlとした。この反応液の少量を、トリフルオロ酢酸(TFA)/H2O/トリイソプロピルシラン溶液に加えて脱保護して、LC/MSで分析したところ、Fmoc−Glu−Tyr−Leu−OHのESIMS MH+ 646.2を確認した。
前記反応液に5分間窒素バブリングを行った後、窒素雰囲気の氷浴下にて、ジエチレントリアミン(2.71ml,25.1mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を10%炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で2回分液洗浄し、得られた有機層へ20%食塩水(50ml)を加え、有機層および水層(20%食塩水)を攪拌しながら、水層のpHが6.8になるまで1N塩酸を滴下した後、有機層および水層を分液漏斗へ移し、水層を除いた。再度同様の操作を行い、pH=6.0である水層(20%食塩水)で有機層を撹拌洗浄し、水層を除いた。得られた有機層を、10%炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で1回、20%食塩水(50ml)で1回分液洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、硫酸ナトリウムを濾過で除き、有機層の溶媒を減圧留去して、H−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu−OBzl(3,4,5−OPhy)(5.01mmol)のCPME溶液(50ml)を得た。
H−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu−OBzl(3,4,5−OPhy)(5.01mmol)のCPME溶液(50ml)に、HOBt(68mg,0.50mmol)、Fmoc−Glu(OtBu)−OH(2.35g,5.52mmol)を加えた後、これらに、氷浴下、EDC・HCl(1.16g,6.05mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液中の溶媒を35mlまで減圧留去し、その残渣にCPME(50ml)を加え、反応液中の溶媒を再度30mlまで減圧留去した後、その残渣にCPME(25ml)を加えて、反応液中の溶媒量を55mlとした。この反応液を少量採取し、それを脱保護して分析したところ、Fmoc−Glu−Glu−Tyr−Leu−OHのESIMS MH+ 775.2を確認した。
前記反応液に5分間窒素バブリングを行った後、窒素雰囲気下の氷浴下にて、ジエチレントリアミン(2.71ml,25.1mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を10%炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で2回分液洗浄し、得られた有機層へ20%食塩水(50ml)を加え、有機層および水層(20%食塩水)を攪拌しながら、水層のpHが6.8になるまで1N塩酸を滴下した後、有機層および水層を分液漏斗へ移し、水層を除いた。再度同様の操作を行い、pH=6.7である水層(20%食塩水)で有機層を撹拌洗浄し、水層を除いた。得られた有機層を、20%食塩水(50ml)で1回、10%炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で1回、20%食塩水(50ml)で1回分液洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、硫酸ナトリウムを濾過で除いて、H−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu−OBzl(3,4,5−OPhy)(5.01mmol)のCPME溶液(55ml)を得た。
H−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu−OBzl(3,4,5−OPhy)並びに次の保護アミノ酸:Fmoc−Pro、Fmoc−Ile、Fmoc−Glu(OtBu)、Fmoc−Glu(OtBu)、Fmoc−PheおよびFmoc−Asp(OtBu)をこの順序で用いて、実施例43〜46と同様の操作にて、縮合反応、脱保護反応および後処理操作を繰り返してペプチド鎖を伸張させた後、生成物をアセトニトリル水溶液にて沈殿化させて、H−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu−OBzl(3,4,5−OPhy)(10.8g,4.15mmol,収率82% vs. 3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール,ESIMS MH+ 2598.5)を得た。
この化合物を少量用い、トリフルオロ酢酸(TFA)にて脱保護して分析したところ、H−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu−OHのESIMS MH+ 1283.5を確認した。
実験方法
本発明の分岐鎖含有芳香族化合物(実施例4、5、19、20および21の化合物)、および比較例として直鎖含有芳香族化合物(比較例1〜3)を20℃で溶媒に飽和させ、その溶解度(単位:重量%)を測定した(表1、2)。
本発明化合物(すなわち、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を1個以上有する特定の分岐鎖含有芳香族化合物)はいずれも、対応する有機基が直鎖である比較例化合物1〜3と比べて、酢酸イソプロピルや酢酸エチルのみならず、様々な有機溶媒に対する溶解度が格段に高く、ほとんどの場合において、10〜1000倍以上、場合により5000倍以上の溶解性を示すことが分かった(表1、2参照)。このことから、ペプチドの製造方法において、本発明化合物がアミノ酸および/またはペプチドの優れた保護化試薬として機能し得ることを見出した。
また、本発明のペプチドの製造方法は、従来の液相法に比べても、ペプチドの配列および鎖長によらず、溶媒中に安定的に溶解させられるため、工程上では単離・精製工程を簡便化でき、総合的には高純度・高収率を確保できるという利点を有する。
Claims (31)
- 式(I):
[式中、
k個のQは、独立してそれぞれ、単結合を示すか、あるいは−O−、−S−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−または−NH−を示し;
k個のRaは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
kは、1〜4の整数を示し;
R1は、水素原子であるか、あるいはZが下記式(a)で表される基である場合には、R2と一緒になって単結合を示して、環Bと共にフルオレン環を形成していてもよく;
環Aは、R1、k個のQRa、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよく;
Xは、水素原子またはフェニル基を示し;
Yは、ヒドロキシル基または−NHR基(Rは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す)を示し;かつ
Zは、水素原子または式(a):
(式中、*は結合位置を示し;
mは、0〜4の整数を示し;
m個のQは、前記と同意義を示し;
m個のRbは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
R2は、水素原子を示すか、またはR1と一緒になって単結合を示して、環Aと共にフルオレン環を形成していてもよく;かつ
環Bは、m個のQRb、およびR2に加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい)で表される基を示し;
前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
(式中、*は、隣接原子との結合位置を示し;
R3およびR4は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
X1は、単結合、C1−4アルキレン基または酸素原子を示す。
但し、R3およびR4が共に水素原子であることはない。)で表される同一または異なる2価の基を3以上有する基である。]で表される分岐鎖含有芳香族化合物。 - 前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(c):
[式中、*は、Qとの結合位置を示し;
R5およびR6は、共に水素原子を示すか、または一緒になって=Oを示し;
n0は、2〜40の整数を示し;
n0個のR7およびR8は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n0個のX2は、独立してそれぞれ、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;かつ
R9は、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
R10は、C1−4アルキル基または式(I’):
(式中、*は、結合位置を示し;
他の記号は、前記と同意義を示す。ここで、環A’は、R1、Q、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい。)で表される基を示す。
但し、R7およびR8が共に水素原子であることはなく、かつn0が2の場合には、R9はC1−4アルキル基を示す。]で表される基である、
請求項1に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。 - 前記式(c)中、
R5およびR6は、共に水素原子であり;
n0個のR7およびR8は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基またはエチル基であり;
n0個のX2は、独立してそれぞれ、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;かつ
R9は、水素原子、メチル基またはエチル基である、
請求項2に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。 - 前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(d):
(式中、*は、Qとの結合位置を示し;
m1個のOR11は、式(c’):
[式中、*は、Oとの結合位置を示し;
R5およびR6は、共に水素原子を示すか、または一緒になって=Oを示し;
n0は、2〜40の整数を示し;
n0個のR7およびR8は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n0個のX2は、独立してそれぞれ、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;かつ
R9は、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
R10は、C1−4アルキル基または式(I’):
(式中、*は、結合位置を示し;
他の記号は、前記と同意義を示す。ここで、環A’は、R1、Q、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい。)で表される基を示す。
但し、R7およびR8が共に水素原子であることはなく、かつn0が2の場合には、R9はC1−4アルキル基を示す。]で表される基により置換されたヒドロキシル基を示し;
m1は、1〜3の整数を示す。)で表される基である、
請求項1に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。 - 前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(e):
(式中、*は、Qとの結合位置を示し;
n1は、1〜10の整数を示し;
n2は、1〜10の整数を示し;
n1個のR15およびR16は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n1個のX3は、独立してそれぞれ、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;
n2個のR17およびR18は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
n2個のX5は、独立してそれぞれ、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;
X4は、単結合またはC1−4アルキレン基を示し;かつ
R12、R13、R14、R19、R20およびR21は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示す。
但し、R15およびR16、および/またはR17およびR18が共に水素原子であることはなく、かつn1+n2が2の場合には、R12、R13およびR14の2個以上が独立してそれぞれ、C1−4アルキル基を示すか、またはR19、R20およびR21の2個以上が独立してそれぞれ、C1−4アルキル基を示す。)で表される基である、
請求項1に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。 - 前記式(e)中、
n1は、1〜5の整数であり;
n2は、1〜5の整数であり;
n1個のR15およびR16は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基またはエチル基であり;
n1個のX3は、独立してそれぞれ、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;
n2個のR17およびR18は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基またはエチル基であり;
n2個のX5は、独立してそれぞれ、単結合、メチレン基またはエチレン基であり;
X4は、単結合、メチレン基またはエチレン基である、
請求項5に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。 - 前記式(e)中、
n1個のR15およびR16は、独立してそれぞれ、水素原子またはメチル基であり;
n1個のX3は、独立してそれぞれ、単結合またはメチレン基であり;
n2個のR17およびR18は、独立してそれぞれ、水素原子またはメチル基であり;
n2個のX5は、独立してそれぞれ、単結合またはメチレン基であり;
X4は、単結合またはメチレン基であり;かつ
R12、R13、R14、R19、R20およびR21は、メチル基である、
請求項6に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。 - RaおよびRbが、独立してそれぞれ、3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル基、3,7,11−トリメチルドデシル基、2,2,4,8,10,10−ヘキサメチル−5−ドデカノイル基、3,4,5−トリ(3’,7’,11’,15’−テトラメチルヘキサデシルオキシ)ベンジル基、3,5−ジ(3’,7’,11’,15’−テトラメチルヘキサデシルオキシ)ベンジル基、式(f):
[式中、*は、Qとの結合位置であり、n10は、23〜34であり、R10は、式(I’):
(式中、*は、結合位置を示し;
他の記号は、前記と同意義を示す。ここで、環A’は、R1、Q、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい。)で表される基である。]で表される基、
式(g):
(式中、*は、Qとの結合位置であり、n11は、1〜10である。)で表される基、
式(h):
(式中、*は、Qとの結合位置であり、n12は、2〜10である。)で表される基、
式(i):
(式中、*は、Qとの結合位置であり、n13およびn14は、独立してそれぞれ、1〜10である。)で表される基、または
式(j):
(式中、*は、Qとの結合位置であり、n15は、2〜20である。)で表される基、
である、請求項1に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。 - XとZが共に水素原子であり、かつR1が水素原子である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
- Xが水素原子であり、R1が水素原子であり、kが1であり、かつZが式(a)(式中、R2が水素原子であり、mが0である。)で表される基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
- Xがフェニル基であり、kが1であり、Zが式(a)(式中、mが0である。)で表される基であり、かつR2がR1と一緒になって単結合を示して、環Aと共にフルオレン環を形成する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
- Qが−O−である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
- Yがヒドロキシル基である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
- Yが−NHR基である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
- 2,4−ジ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,5−ジ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
1−[(2−クロロ−5−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)フェニル)]−1−フェニルメタンアミン;
3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,4,5−トリ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
2−[3’,4’,5’−トリ(2’’,3’’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルオキシ]−4−メトキシベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メトキシベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メトキシベンジルアミン;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メチルベンジルアルコール;
4−(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)−2−メチルベンジルアミン;
2,2,4,8,10,10−ヘキサメチル−5−ドデカン酸(4−ヒドロキシメチル)フェニルアミド;
4−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)ベンジルアルコール;
2−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)−9−フェニルフルオレン−9−オール;
式:
(式中、n16は、23または34を示す。)で表される化合物;
式:
(式中、n17は、23または34を示す。)で表される化合物;
式:
(式中、n18は、5〜7を示す。)で表される化合物;および
式:
で表される化合物、
からなる群から選択される、請求項1に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。 - 20℃における酢酸イソプロピル100g中の飽和溶解度が、1〜95重量%である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
- 20℃における酢酸イソプロピル100g中の飽和溶解度が、10〜95重量%である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物を含む、アミノ酸またはペプチドのカルボキシル基またはアミド基の保護化試薬。
- アミノ酸またはペプチドの保護箇所がC末端である、請求項18に記載の保護化試薬。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物によって保護された、分岐鎖含有芳香族化合物付加体。
- 工程(1)〜(4)を含む、ペプチドの製造方法。
(1)請求項1〜17のいずれか1項に記載の分岐鎖含有芳香族化合物を、該化合物の可溶性溶媒中で、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドのC末端と縮合させて、該化合物由来の保護基であるアンカーでC末端が保護されたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドを得る工程、
(2)得られたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドを得る工程、
(3)得られたC−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(4)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基およびC末端のアンカーを除去して、ペプチドを得る工程。 - さらに工程(5)〜(7)の繰り返しを1以上含む、請求項21に記載の方法;
(5)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護ペプチドを得る工程、
(6)得られたC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(7)工程(6)後に、反応系に水を添加し、不純物を水層に抽出分離する工程。 - さらに工程(5)〜(7’)の繰り返しを1以上含む、請求項21に記載の方法;
(5)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護ペプチドを得る工程、
(6)得られたC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(7’)工程(6)後に、反応系に親水性有機溶媒を添加し、不純物を親水性有機溶媒層に抽出分離する工程。 - 請求項21〜23のいずれか1項に記載のペプチド製造方法を含む、有機合成方法。
- 式(I):
[式中、
k個のQは、独立してそれぞれ、単結合を示すか、あるいは−O−、−S−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−または−NH−を示し;
k個のRaは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
kは、1〜4の整数を示し;
R1は、水素原子であるか、あるいはZが下記式(a)で表される基である場合には、R2と一緒になって単結合を示して、環Bと共にフルオレン環を形成していてもよく;
環Aは、R1、k個のQRa、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよく;
Xは、水素原子またはフェニル基を示し;
Yは、ヒドロキシル基、−NHR基(Rは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す)またはハロゲン原子を示し;かつ
Zは、水素原子または式(a):
(式中、*は結合位置を示し;
mは、0〜4の整数を示し;
m個のQは、前記と同意義を示し;
m個のRbは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
R2は、水素原子を示すか、またはR1と一緒になって単結合を示して、環Aと共にフルオレン環を形成していてもよく;かつ
環Bは、m個のQRb、およびR2に加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい)で表される基を示し;
前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
(式中、*は、隣接原子との結合位置を示し;
R3およびR4は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1−4アルキル基を示し;
X1は、単結合、C1−4アルキレン基または酸素原子を示す。
但し、R3およびR4が共に水素原子であることはない。)で表される同一または異なる2価の基を3以上有する基である。]で表される分岐鎖含有芳香族化合物。 - 請求項25に記載の分岐鎖含有芳香族化合物を含む、アミノ酸またはペプチドのカルボキシル基またはアミド基の保護化試薬。
- 請求項25に記載の分岐鎖含有芳香族化合物によって保護された、分岐鎖含有芳香族化合物付加体。
- 工程(1)〜(4)を含む、ペプチドの製造方法。
(1)請求項25に記載の分岐鎖含有芳香族化合物を、該化合物の可溶性溶媒中で、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドのC末端と縮合させて、該化合物由来の保護基であるアンカーでC末端が保護されたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドを得る工程、
(2)得られたN−保護C−保護アミノ酸またはN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドを得る工程、
(3)得られたC−保護アミノ酸またはC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(4)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基およびC末端のアンカーを除去して、ペプチドを得る工程。 - さらに工程(5)〜(7)の繰り返しを1以上含む、請求項28に記載の方法;
(5)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護ペプチドを得る工程、
(6)得られたC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(7)工程(6)後に、反応系に水を添加し、不純物を水層に抽出分離する工程。 - さらに工程(5)〜(7’)の繰り返しを1以上含む、請求項28に記載の方法;
(5)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護ペプチドを得る工程、
(6)得られたC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸またはN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る工程、および
(7’)工程(6)後に、反応系に親水性有機溶媒を添加し、不純物を親水性有機溶媒層に抽出分離する工程。 - 請求項28〜30のいずれか1項に記載のペプチド製造方法を含む、有機合成方法。
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