JPWO2011037058A1 - ラクターゼ剤 - Google Patents
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Abstract
乳製品など乳糖を含む飲食物の摂取前に服用してもラクターゼが失活することなく安定で乳糖の分解ができ、乳糖不耐症の症状を抑えることができるラクターゼ剤を提供すること。ラクターゼと、制酸剤のクエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムの中から選ばれる少なくとも1種とを含有し、乳糖を含む飲食物の摂取前に服用して、乳糖を分解するためのものであることを特徴とするラクターゼ剤。1回当たりの服用における制酸剤の含有量が、服用により胃内をpH4以上に高める量であるラクターゼ剤。
Description
本発明は、乳製品など乳糖を含む飲食物(以下、単に「乳製品」ということがある。)の乳糖を分解するラクターゼ剤に関し、詳細には、乳製品の摂取前に服用しても胃内でラクターゼが失活することなく安定で、乳糖を分解できるラクターゼ剤に関する。
乳糖不耐症は、消化器系で乳糖を分解する消化酵素のラクターゼが欠乏することに起因し、乳製品の摂取に伴い消化不良、下痢、腹部膨満感などの症状を呈する。乳糖不耐症は、世界中に多くの患者がいると言われており、乳糖不耐症の症状を抑えるため日本や米国など多くの国で乳製品の摂取時に服用するラクターゼ(β−ガラクトシダーゼ)剤が製造・販売されている。ラクターゼは、乳製品の摂取前に服用すると、効果が低下もしくは無効となること、例えば牛乳の飲食30分前にラクターゼを服用したところ、効果が認められなかったとの報告がある(非特許文献1参照)。そのため、ラクターゼ剤は、乳製品の摂取時に服用することが励行されている。
しかし、乳糖不耐症の患者は、乳製品の摂取前に服用しないよう服用のタイミングに注意しなければならず煩雑であった。また、牛乳を飲んだりヨーグルトを食べたりするように乳製品のみを摂取する場合は摂取と同時にラクターゼを服用すればよいが、例えばパーティーのように料理に乳製品以外の飲食物も含まれる場合、料理の中の乳製品を摂取する時にラクターゼを服用することは煩雑であるため、パーティーが始まると同時にラクターゼを服用することがある。この場合、料理の中の乳製品を摂取する時には既にラクターゼの服用時からの時間の経過によりラクターゼの活性が低下し、乳糖不耐症の症状を抑えられないことがある。
このように、ラクターゼの服用のタイミングは煩雑であり、また、服用のタイミングを失すると乳糖不耐症の症状を抑えられないことがある。そのため、乳製品の摂取前に予めラクターゼを服用しても乳糖不耐症の症状を抑えることができるラクターゼ剤は、乳糖不耐症の患者に強く望まれていた。
このように、ラクターゼの服用のタイミングは煩雑であり、また、服用のタイミングを失すると乳糖不耐症の症状を抑えられないことがある。そのため、乳製品の摂取前に予めラクターゼを服用しても乳糖不耐症の症状を抑えることができるラクターゼ剤は、乳糖不耐症の患者に強く望まれていた。
K. P. Gao, T. Mitsui, K. Fujiki, H. Ishiguro, T. Kondo, Nagoya J Med Sci 65, 21 (May, 2002)
本発明は、上記の事情に鑑みなされたもので、乳製品の摂取前に服用してもラクターゼが失活することなく安定で、摂取される乳製品の乳糖の分解ができ、乳糖不耐症の症状を抑えることができるラクターゼ剤を提供することを課題とする。
本発明の発明者等は、上記の課題を解決するため種々検討を重ねた結果、本発明に想到した。
すなわち、本発明は、ラクターゼと、制酸剤のクエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムの中から選ばれる少なくとも1種とを含有し、乳糖を含む飲食物の摂取前に服用して、乳糖を分解するためのものであることを特徴とするラクターゼ剤を要旨とする。乳糖を含む飲食物の摂取前とは、乳糖を含む飲食物の摂取前30分以内をいう。
すなわち、本発明は、ラクターゼと、制酸剤のクエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムの中から選ばれる少なくとも1種とを含有し、乳糖を含む飲食物の摂取前に服用して、乳糖を分解するためのものであることを特徴とするラクターゼ剤を要旨とする。乳糖を含む飲食物の摂取前とは、乳糖を含む飲食物の摂取前30分以内をいう。
上記の発明において、ラクターゼがアスペルギルス(Aspergillus)属又はペニシリウム(Penicillium)属の微生物が産生するラクターゼでもよい。アスペルギルス(Aspergillus)属の微生物は、アスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)又はアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)でも、ペニシリウム(Penicillium)属の微生物はペニシリウム・マルチカラー(Penicillium multicolor)でもよい。
上記の発明において、1回当たりの服用における制酸剤の含有量が、服用により胃内をpH4以上に高める量としてもよい。
制酸剤により胃内のpHを高めた上、ラクターゼが乳糖を分解するようにするものであることを特徴とする上記のラクターゼ剤の製造方法を要旨とする。この発明において、胃内をpH4以上に高めるものでもよい。
上記のラクターゼ剤を用い、生体内において乳糖を分解することを特徴とするラクターゼの使用方法を要旨とする。
上記のラクターゼ剤を用い、胃内のpHを高めることを特徴とする制酸剤の使用方法を要旨とする。この発明において、胃内をpH4以上に高めるものとしてもよい。
上記のラクターゼ剤を服用することを特徴とする乳糖不耐症の予防方法を要旨とする。
本発明のラクターゼ剤は、乳製品の摂取前に服用してもラクターゼが失活することなく乳糖を分解ができ、ラクターゼの服用のタイミングに煩わされることがないので、乳糖不耐症の患者に極めて有用で大きな福音をもたらす。
本発明のラクターゼ剤の製造方法は、制酸剤により胃内のpHを高め、ラクターゼで乳糖を分解するようにできるので、乳製品の摂取前に服用しても乳糖の分解ができるラクターゼ剤を製造できる。
本発明のラクターゼの使用方法は、乳製品の摂取前に服用しても乳糖の分解ができるので、ラクターゼを乳糖不耐症の症状を抑えることに有効に用いることができる。
本発明の制酸剤の使用方法は、胃内のpHを高めることにより乳製品の摂取前にラクターゼ剤を服用しても乳糖の分解ができるので、制酸剤を乳糖不耐症の症状の抑制に有効に用いることができる。
本発明の乳糖不耐症の予防方法は、乳製品の摂取前にラクターゼ剤を服用することにより、乳糖不耐症の症状を確実に抑えることができる。
ラクターゼを産生する起源は特に限定されず、例えばアスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、ペニシリウム・マルチカラー(Penicillium multicolor)、クルイベロマイセス・フラギリス(Kluyveromyces fragilis)、クルイベロマイセス・ラクチス(Kluyveromyces lactis)、バチルス・サーキュランス(Bacillus circulans)の産生するものを挙げられる。これらの中で、安全性がより確立された、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)又はペニシリウム・マルチカラー(Penicillium multicolor)の産生するものが好ましく、アスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)が産生するものがより好ましい。このようなラクターゼは、市販のものを用いることができる。ラクターゼの使用量は、乳糖不耐症の患者の年齢、性別、体重、症状の程度等を考慮して適宜設定できる。
本発明のラクターゼ剤には、制酸剤のクエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムの中から選ばれる少なくとも1種が含まれる。これらの制酸剤は、胃内のpHを高めてラクターゼの失活を防ぐことができる。また、制酸剤は、市販のものを用いることができる。1回当たりの服用における制酸剤の含有量は、胃内をpH4以上に高めることができる量が好ましい。過度の胃内のpHの上昇は、リバウンドによる胃酸分泌が懸念されるので、1回当たりの服用における制酸剤の含有量は胃内をpH7以下にする量が好ましい。
本発明のラクターゼ剤の製品形態は、経口で摂取できれば特に限定されず、例えば粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、トローチ剤、シロップ剤などを挙げられる。また、本発明のラクターゼ剤は、胃内のpHに影響を及ぼさない限り、添加剤をその種類に限定されることなく適宜含むことができる。添加剤として、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤などを適宜含むことができる。賦形剤として、例えばバレイショデンプン、トウモロコシデンプン、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、タルクなどを挙げられる。結合剤として、例えばデンプン、α−デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを挙げられる。滑沢剤として、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールなどを挙げられる。崩壊剤として、例えばカルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、トウモロコシデンプン、乳糖などを挙げられる。防腐剤として、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコールなどを挙げられる。
本発明のラクターゼ剤は、乳糖を含む飲食物の摂取前に服用してもラクターゼが失活することがなく、乳糖の分解ができる。ここで、乳糖を含む飲食物とは、例えば牛乳、ヨーグルト、チーズ、バター、クリーム、粉ミルクなどの乳製品を挙げられる。
本発明のラクターゼ剤を適用できる対象は、好ましくはヒトであるが、ヒト以外の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ニワトリ、サル、ヒツジ、ヤギなどにも適用できる。
本発明のラクターゼ剤は、乳糖を含む飲食物の摂取前30分以内に服用する。
次いで、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
〔実施例1〕(各pHのペプシン溶液でのラクターゼのpH安定性の検討)
ラクターゼにpH1、2、3、4、5の各ペプシン溶液をそれぞれ加え、一定時間放置した場合の各pHにおけるラクターゼの安定性を検討した。
0.4mLの3000 ALU/mLのアスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼ(天野エンザイム社製、ラクターゼDS)に0.2mLの0.2wt% ペプシン(Sigma社製)及び5.4mLのpH1、2、3、4、5の0.1M 酢酸-NaCl溶液をそれぞれ加え、pH1、2、3、4、5の各ペプシン溶液を作製し、37℃にて0、0.5、1時間それぞれ放置した。放置後、0.1M 酢酸ナトリウム緩衝液(pH 4.5)にて10倍希釈し、ペプシン溶液の各pHにおけるラクターゼの残存活性をFCC IV法にて測定した。FCC IV法は、酢酸塩緩衝液に溶解したo-nitrophenyl-β-D-galactopyranosideを基質として37℃、pH4.5にて15分間反応させ、分光光度計で420nmにおける吸光度を測定する方法である(FOOD CHEMICALS CODEX 4th EDITION, Effective July 1, 1996, COMMITTEE ON FOOD CHEMICALS CODEX, Food and Nutrition Board Institute of Medicine National Academy of Sciences, NATIONAL ACADEMY PRESS, Washington, D.C. 1996)。結果は、図1に示した。なお、ラクターゼは、o-nitrophenyl-β-D-galactopyranosideを基質として37℃、pH4.5にて15分間反応させたとき、o-nitrophenolを1μmol/min遊離する酵素量を1単位(1ALU)とした。
ラクターゼにpH1、2、3、4、5の各ペプシン溶液をそれぞれ加え、一定時間放置した場合の各pHにおけるラクターゼの安定性を検討した。
0.4mLの3000 ALU/mLのアスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼ(天野エンザイム社製、ラクターゼDS)に0.2mLの0.2wt% ペプシン(Sigma社製)及び5.4mLのpH1、2、3、4、5の0.1M 酢酸-NaCl溶液をそれぞれ加え、pH1、2、3、4、5の各ペプシン溶液を作製し、37℃にて0、0.5、1時間それぞれ放置した。放置後、0.1M 酢酸ナトリウム緩衝液(pH 4.5)にて10倍希釈し、ペプシン溶液の各pHにおけるラクターゼの残存活性をFCC IV法にて測定した。FCC IV法は、酢酸塩緩衝液に溶解したo-nitrophenyl-β-D-galactopyranosideを基質として37℃、pH4.5にて15分間反応させ、分光光度計で420nmにおける吸光度を測定する方法である(FOOD CHEMICALS CODEX 4th EDITION, Effective July 1, 1996, COMMITTEE ON FOOD CHEMICALS CODEX, Food and Nutrition Board Institute of Medicine National Academy of Sciences, NATIONAL ACADEMY PRESS, Washington, D.C. 1996)。結果は、図1に示した。なお、ラクターゼは、o-nitrophenyl-β-D-galactopyranosideを基質として37℃、pH4.5にて15分間反応させたとき、o-nitrophenolを1μmol/min遊離する酵素量を1単位(1ALU)とした。
図1に示すように、0.5時間の放置ではpH3.5で約60%、pH4以上では放置時間に関係なく約80%以上の残存活性を保持した。pH3では放置時間が長くなると失活し易く、0時間の放置で約80%、0.5時間の放置で約20%、1時間の放置で約5%の残存活性であった。また、pHが2以下では放置時間の長短に拘わらず即刻失活した。この結果は、空腹時のpHは通常2以下であるので、空腹時にラクターゼを服用すると失活すること及びpHを4以上に維持すればラクターゼを胃内に放置してもラクターゼの失活を十分に抑制できることを示唆している。
〔実施例2〕(胃模型におけるラクターゼによる乳糖の分解の検討)
胃模型を作成し、牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合と牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合のラクターゼによる乳糖の分解を検討した。
胃模型を作成し、牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合と牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合のラクターゼによる乳糖の分解を検討した。
(実施例2−1)牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合
100mLの市販牛乳、5mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、10mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2を加え、pH6となるように6.5mLの0.1N HClを加え、さらに13.5mLの水を加えて、150mLとした(終濃度:0.1% ムチン、150mM NaCl、1mM CaCl2)。得られた溶液に5mLの0.2wt% ペプシン(Sigma社製)(10mg)及び10mLのラクターゼ(3000ALU)を添加し、37℃にてインキュベートして胃模型における反応を開始した。0〜5分は0.5mL、6〜25分は0.15mL、26〜35分は0.3mL、36〜55分は0.15mL、55〜65分は0.3mLの0.5N HClをそれぞれ1分おきに添加し、胃内でのpH挙動と同じようにして乳糖の分解を調べた。0〜60分間は10分おきに、60分以降は90分後及び120分後にそれぞれサンプリングを行った。
得られたサンプリング溶液はpH、ラクターゼの残存活性及び生成グルコース量を測定した。ラクターゼの残存活性は、既述のFCC IV法により測定した。グルコール量の測定及び乳糖分解率の算出は、下記のように行った。ラクターゼは、アスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼ(天野エンザイム社製、ラクターゼDS)及びペニシリウム・マルチカラー(Penicillium multicolor)由来のラクターゼ(塩野義製薬社製、ミルラクト)をそれぞれ用いた。結果は、図2〜図5に示した。
100mLの市販牛乳、5mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、10mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2を加え、pH6となるように6.5mLの0.1N HClを加え、さらに13.5mLの水を加えて、150mLとした(終濃度:0.1% ムチン、150mM NaCl、1mM CaCl2)。得られた溶液に5mLの0.2wt% ペプシン(Sigma社製)(10mg)及び10mLのラクターゼ(3000ALU)を添加し、37℃にてインキュベートして胃模型における反応を開始した。0〜5分は0.5mL、6〜25分は0.15mL、26〜35分は0.3mL、36〜55分は0.15mL、55〜65分は0.3mLの0.5N HClをそれぞれ1分おきに添加し、胃内でのpH挙動と同じようにして乳糖の分解を調べた。0〜60分間は10分おきに、60分以降は90分後及び120分後にそれぞれサンプリングを行った。
得られたサンプリング溶液はpH、ラクターゼの残存活性及び生成グルコース量を測定した。ラクターゼの残存活性は、既述のFCC IV法により測定した。グルコール量の測定及び乳糖分解率の算出は、下記のように行った。ラクターゼは、アスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼ(天野エンザイム社製、ラクターゼDS)及びペニシリウム・マルチカラー(Penicillium multicolor)由来のラクターゼ(塩野義製薬社製、ミルラクト)をそれぞれ用いた。結果は、図2〜図5に示した。
グルコース量は、以下のように測定した。9μLのサンプリング溶液に350μLの試薬1を添加し37℃にて5分間インキュベートした。次いで、インキュベートした溶液に75μLの試薬2を添加し、37℃にて4分間反応させた。反応後340nmにて生成したNADHを測定し、グルコース量を定量した。
試薬1は、終濃度2.5u/mL のmutarotase (天野エンザイム社製、MUT "Amano"2)、 終濃度 0.02wt% のデヒドロ酢酸ナトリウム、終濃度0.15wt%のトリトン X-100、終濃度 1mM のEDTA、終濃度 1mMのβ-NAD、終濃度100mM のBSE緩衝液 pH 7.0となるように溶解して調製した。試薬2は、終濃度80u/mLのグルコースデヒドロゲナーゼ(天野エンザイム社製、GLUCDH "Amano"2)、終濃度 1mM のEDTA、終濃度0.15wt% のトリトンX-100、終濃度0.02wt%のデヒドロ酢酸ナトリウム、終濃度 100mM BSE緩衝液 pH 7.0となるように溶解して調製した。
乳糖分解率は、以下のように算出した。牛乳に1N 硫酸となるように硫酸を添加し、100℃にて18時間加水分解を行った。分解後、炭酸カルシウムにて中和し、生成したグルコース量を上記により定量し、グルコースのモル数を牛乳中に含まれる乳糖のモル数とした。
乳糖分解率は、牛乳に含まれる乳糖のモル数を100とし、ラクターゼにより生成したグルコースのモル数の比率を算出した。
試薬1は、終濃度2.5u/mL のmutarotase (天野エンザイム社製、MUT "Amano"2)、 終濃度 0.02wt% のデヒドロ酢酸ナトリウム、終濃度0.15wt%のトリトン X-100、終濃度 1mM のEDTA、終濃度 1mMのβ-NAD、終濃度100mM のBSE緩衝液 pH 7.0となるように溶解して調製した。試薬2は、終濃度80u/mLのグルコースデヒドロゲナーゼ(天野エンザイム社製、GLUCDH "Amano"2)、終濃度 1mM のEDTA、終濃度0.15wt% のトリトンX-100、終濃度0.02wt%のデヒドロ酢酸ナトリウム、終濃度 100mM BSE緩衝液 pH 7.0となるように溶解して調製した。
乳糖分解率は、以下のように算出した。牛乳に1N 硫酸となるように硫酸を添加し、100℃にて18時間加水分解を行った。分解後、炭酸カルシウムにて中和し、生成したグルコース量を上記により定量し、グルコースのモル数を牛乳中に含まれる乳糖のモル数とした。
乳糖分解率は、牛乳に含まれる乳糖のモル数を100とし、ラクターゼにより生成したグルコースのモル数の比率を算出した。
(実施例2−2)牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合
0.55mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、0.11mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2、0.55mLの0.2% ペプシン(Sigma社製)、7.15mLの0.1N HClの混合液に11mLのラクターゼ(3000ALU)を添加し、37℃にて30分間インキュベートした(pH 1.36)。次いで、インキュベートした溶液から17.6mLを採取し、4.5mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、9.9mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2、4.5mLの0.2wt% ペプシン(Sigma社製)、13.5mLの水及び100mLの市販牛乳を加え、胃模型における反応を開始した。以降のHClの添加、サンプリング、ラクターゼの残存活性の測定及びグルコース量の測定は上記の実施例2−1と同様に行った。結果は、図2〜図5に示した。
0.55mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、0.11mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2、0.55mLの0.2% ペプシン(Sigma社製)、7.15mLの0.1N HClの混合液に11mLのラクターゼ(3000ALU)を添加し、37℃にて30分間インキュベートした(pH 1.36)。次いで、インキュベートした溶液から17.6mLを採取し、4.5mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、9.9mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2、4.5mLの0.2wt% ペプシン(Sigma社製)、13.5mLの水及び100mLの市販牛乳を加え、胃模型における反応を開始した。以降のHClの添加、サンプリング、ラクターゼの残存活性の測定及びグルコース量の測定は上記の実施例2−1と同様に行った。結果は、図2〜図5に示した。
牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合、時間の経過と共にラクターゼの残存活性は減少したが、120分経過後でもアスペルギルス・オリゼ由来のラクターゼが約35%、ペニシリウム・マルチカラー由来のラクターゼが約65%の残存活性を維持していた(図2参照)。一方、牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合はいずれのラクターゼも即刻失活していた(図2参照)。
胃模型におけるpHは、牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合と牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合で同様の経時変化を示した(図3参照)。
牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合、ペニシリウム・マルチカラー由来のラクターゼは、ラクターゼの使用(服用)と同時に約90%のグルコース生成量と約90%の乳糖分解率を示した(図4、図5参照)。アスペルギルス・オリゼ由来のラクターゼは、ラクターゼの使用(服用)と同時にグルコース生成量と乳糖分解率が上昇し、30分の経過後にほぼプラトーに達し、約70%を示した(図4、図5参照)。
牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合はラクターゼが即刻失活しているので、グルコース生成と乳糖分解が認められなかった(図4、図5参照)。
以上の結果より、ラクターゼの失活は、ラクターゼのpH安定性に起因するものと推測される。
胃模型におけるpHは、牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合と牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合で同様の経時変化を示した(図3参照)。
牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合、ペニシリウム・マルチカラー由来のラクターゼは、ラクターゼの使用(服用)と同時に約90%のグルコース生成量と約90%の乳糖分解率を示した(図4、図5参照)。アスペルギルス・オリゼ由来のラクターゼは、ラクターゼの使用(服用)と同時にグルコース生成量と乳糖分解率が上昇し、30分の経過後にほぼプラトーに達し、約70%を示した(図4、図5参照)。
牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合はラクターゼが即刻失活しているので、グルコース生成と乳糖分解が認められなかった(図4、図5参照)。
以上の結果より、ラクターゼの失活は、ラクターゼのpH安定性に起因するものと推測される。
〔実施例3〕(胃模型における各種の制酸剤の添加量によるpHの検討)
各種の制酸剤の添加量を変え、実施例1の知見に基づき、胃模型におけるpHを検討した。
0.55mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、0.11mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2、0.55mLの0.2% ペプシン(Sigma社製)、7.15mLの0.1N HClの混合液に11mLのアスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼ(天野エンザイム社製、ラクターゼDS)(3000ALU)を添加し、さらにクエン酸三ナトリウム(片山化学社製)、酒石酸ナトリウムカリウム(和光純薬工業社製)、炭酸カルシウム(和光純薬工業社製)、炭酸ナトリウム(和光純薬工業社製)、酸化マグネシウム(和光純薬工業社製)、合成ヒドロタルサイト(富田製薬社製(日本薬局方外))、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(扶桑薬品工業社製)、リン酸水素カルシウム(和光純薬工業社製)の各種の制酸剤をそれぞれ添加して37℃にて30分間放置後のpHを測定した。結果は、図6に示した。
各種の制酸剤の添加量を変え、実施例1の知見に基づき、胃模型におけるpHを検討した。
0.55mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、0.11mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2、0.55mLの0.2% ペプシン(Sigma社製)、7.15mLの0.1N HClの混合液に11mLのアスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼ(天野エンザイム社製、ラクターゼDS)(3000ALU)を添加し、さらにクエン酸三ナトリウム(片山化学社製)、酒石酸ナトリウムカリウム(和光純薬工業社製)、炭酸カルシウム(和光純薬工業社製)、炭酸ナトリウム(和光純薬工業社製)、酸化マグネシウム(和光純薬工業社製)、合成ヒドロタルサイト(富田製薬社製(日本薬局方外))、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(扶桑薬品工業社製)、リン酸水素カルシウム(和光純薬工業社製)の各種の制酸剤をそれぞれ添加して37℃にて30分間放置後のpHを測定した。結果は、図6に示した。
図6に示すように、各種制酸剤の添加量の増加に伴い胃模型におけるpHは高く推移した。pHが4になる制酸剤の添加量は、クエン酸三ナトリウムが120mg、酒石酸ナトリウムカリウムが413mg、炭酸カルシウムが40mg、炭酸ナトリウムが42mg、酸化マグネシウムが37mg、合成ヒドロタルサイトが31mg、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが62mg、リン酸水素カルシウムが150mgであった。胃模型におけるpHは、塩酸のモル量に比例させて考えることができる。したがって、本実施例では7.15mLの0.1N HClを用いているので、50mlの0.1N HClに1回服用量に相当する制酸剤を加えて制酸効果を評価するフックス変法(山形ら、基礎と臨床、第24巻、第10号、1023-1028(1990))を用いて評価する場合、上記の各種制酸剤のpHが4になる添加量は、それぞれの添加量の6.99倍の量となる。
〔実施例4〕(胃模型における各種の制酸剤を添加する場合のラクターゼによる乳糖の分解の検討)
牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合について、制酸剤の添加によるラクターゼの胃模型における乳糖の分解を検討した。
牛乳の使用時(摂取時)の30分前にラクターゼの使用(服用)をする場合について、制酸剤の添加によるラクターゼの胃模型における乳糖の分解を検討した。
0.55mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、0.11mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2、0.55mLの0.2% ペプシン(Sigma社製)、7.15mLの0.1N HClの混合液に11mLのアスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼ(天野エンザイム社製、ラクターゼDS)(3000ALU)及び実施例3で得られた胃模型におけるpHが4となる120mgのクエン酸三ナトリウム(片山化学社製)を添加し、37℃にて30分間インキュベートした。次いで、インキュベートした溶液から17.6mLを採取し、4.5mLの3.0wt% ムチン(ナカライテスク社製)、9.9mLの2.25M NaCl-15mM CaCl2、4.5mLの0.2wt% ペプシン(Sigma社製)、13.5mLの水及び100mLの市販牛乳を加え、胃模型における反応を開始した。以降のHClの添加、サンプリング、ラクターゼの残存活性の測定及びグルコース量の測定は、実施例2−1と同様に行った。
上記の120mgのクエン酸三ナトリウムの添加に代え、同様の方法で各種の制酸剤について試験を行った。各種の制酸剤の添加量は、以下のように、実施例3で得られた胃模型におけるpHが4になる量とした(図6参照)。
(1)413mgの酒石酸ナトリウムカリウム(和光純薬工業社製)を添加した。(2)40mgの炭酸カルシウム(和光純薬工業社製)を添加した。(3)42mgの炭酸ナトリウム(和光純薬工業社製)を添加した。(4)37mgの酸化マグネシウム(和光純薬工業社製)を添加した。(5)31mgの合成ヒドロタルサイト(富田製薬社製(日本薬局方外))を添加した。(6)62mgのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(扶桑薬品工業社製)を添加した。(7)150mgのリン酸水素カルシウム(和光純薬工業社製)を添加した。
結果は、図7〜図10に示した。
(1)413mgの酒石酸ナトリウムカリウム(和光純薬工業社製)を添加した。(2)40mgの炭酸カルシウム(和光純薬工業社製)を添加した。(3)42mgの炭酸ナトリウム(和光純薬工業社製)を添加した。(4)37mgの酸化マグネシウム(和光純薬工業社製)を添加した。(5)31mgの合成ヒドロタルサイト(富田製薬社製(日本薬局方外))を添加した。(6)62mgのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(扶桑薬品工業社製)を添加した。(7)150mgのリン酸水素カルシウム(和光純薬工業社製)を添加した。
結果は、図7〜図10に示した。
酒石酸ナトリウムカリウム、炭酸カルシウム又はリン酸水素カルシウムを添加した場合のラクターゼの残存活性は、実施例2−1における牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合のアスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼと比べて同等又はそれ以上を示した(図2、図7、図8参照)。グルコース生成量は、実施例2−1における牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合のアスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼと比べて若干劣る程度であった(図4、図9、図10参照)。クエン酸三ナトリウム又は炭酸ナトリウムを添加した場合のラクターゼの残存活性及びグルコース生成量は、実施例2−1における牛乳の使用時(摂取時)にラクターゼの使用(服用)をする場合のアスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)由来のラクターゼと比べて若干劣る程度であった(図2、図4、図7、図9参照)。
以上のことから、乳製品の摂取時の30分前にラクターゼと共にクエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムの中から選ばれる少なくとも1種を服用すれば、ラクターゼにより乳糖の分解ができることが分かった。
一方、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、乳製品の摂取時の30分前にラクターゼと共に服用するとラクターゼの失活が防げない制酸剤であることが分かった(図7〜図10参照)。
以上のことから、乳製品の摂取時の30分前にラクターゼと共にクエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムの中から選ばれる少なくとも1種を服用すれば、ラクターゼにより乳糖の分解ができることが分かった。
一方、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、乳製品の摂取時の30分前にラクターゼと共に服用するとラクターゼの失活が防げない制酸剤であることが分かった(図7〜図10参照)。
本発明のラクターゼ剤は、乳製品の摂取前に服用しても乳糖不耐症に有効であるので、医薬として医薬分野やサプリメントとして食品分野において有用である。
Claims (10)
- ラクターゼと、制酸剤のクエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムの中から選ばれる少なくとも1種とを含有し、乳糖を含む飲食物の摂取前に服用して、乳糖を分解するためのものであることを特徴とするラクターゼ剤。
- ラクターゼがアスペルギルス(Aspergillus)属又はペニシリウム(Penicillium)属の微生物が産生するラクターゼであることを特徴とする請求項1に記載のラクターゼ剤。
- アスペルギルス(Aspergillus)属の微生物が、アスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)又はアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)であり、ペニシリウム(Penicillium)属の微生物がペニシリウム・マルチカラー(Penicillium multicolor)であることを特徴とする請求項2に記載のラクターゼ剤。
- 1回当たりの服用における制酸剤の含有量が、服用により胃内をpH4以上に高める量であることを特徴とする請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載のラクターゼ剤。
- 制酸剤により胃内のpHを高めた上、ラクターゼが乳糖を分解するようにするものであることを特徴とする請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載のラクターゼ剤の製造方法。
- 胃内をpH4以上に高めるものであることを特徴とする請求項5に記載のラクターゼ剤の製造方法。
- 請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載のラクターゼ剤を用い、生体内において乳糖を分解することを特徴とするラクターゼの使用方法。
- 請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載のラクターゼ剤を用い、胃内のpHを高めることを特徴とする制酸剤の使用方法。
- 胃内をpH4以上に高めるものであることを特徴とする請求項8に記載の制酸剤の使用方法。
- 請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載のラクターゼ剤を服用することを特徴とする乳糖不耐症の予防方法。
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