JPWO2010079833A1 - 新規癌抗原eEF2 - Google Patents
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Abstract
Description
Nygard O, Nilsson L. Kinetic determination of the effects of ADP-ribosylation on the interaction of eukaryotic elongation factor 2 with ribosomes. J Biol Chem. 1990; 265:6030-4
(1)対象の癌を検出する方法であって、該対象から得られた試料においてeEF2ポリペプチド、eEF2抗体またはeEF2遺伝子の転写物の存在または量を調べる工程を含む方法、
(2)前記癌が、肺腺癌、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、食道扁平上皮癌、胃癌、大腸癌、膵管癌、神経膠芽腫、および悪性リンパ腫からなる群から選択される、(1)記載の方法、
(3)癌細胞の増殖を阻害する二本鎖siRNAであって、センス鎖が配列番号:2に示されるRNA配列からなり、アンチセンス鎖が配列番号:3に示されるRNA配列からなる、二本鎖siRNA、
(4)前記癌細胞が、胃癌、肺癌、膵癌、神経膠芽腫および悪性リンパ腫からなる群から選択される癌に由来する、(3)記載の二本鎖siRNA、
(5)有効成分として(3)または(4)記載の二本鎖siRNAを含む、癌を治療または予防するための医薬組成物、
(6)有効量の請求項5記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする、癌を治療または予防するための方法、
(7)癌を治療または予防するための医薬の製造のための、(3)または(4)記載の二本鎖siRNAの使用、
(8)癌細胞の増殖を阻害するshRNAであって、配列番号:18または19に示すDNA配列から転写されるmRNAを標的とする、shRNA、
(9)(8)記載のshRNAが転写される核酸であって、配列番号:20または22に示すDNA配列を有する核酸、
(10)(9)記載の核酸を含むベクター、
(11)(8)記載のshRNA、(9)記載の核酸または(10)記載のベクターを含む、癌を治療または予防するための医薬組成物、
(12)有効量の(11)記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする、癌を治療または予防するための方法、
(13)癌を治療または予防するための医薬の製造のための、(8)記載のshRNA、(9)記載の核酸または(10)記載のベクターの使用、
(14)eEF2タンパク質由来の連続するアミノ酸からなるアミノ酸配列を有するeEF2ペプチドであって、前記アミノ酸配列が、
(a)Arg Phe Tyr Ala Phe Gly Arg Val Phe(配列番号:4);
(b)Ala Phe Gly Arg Val Phe Ser Gly Leu(配列番号:5);
(c)Arg Phe Asp Val His Asp Val Thr Leu(配列番号:6);
(d)Ala Tyr Leu Pro Val Asn Glu Ser Phe(配列番号:7);ならびに
(e)(a)〜(d)に示すアミノ酸配列において、1個もしくは数個のアミノ酸が、置換、または欠失もしくは付加されたアミノ酸配列
からなる群から選択されるものであるeEF2ペプチドを含む、HLA−A*2402陽性対象の癌を治療または予防するための医薬組成物、
(15)アミノ酸配列が、Ala Tyr Leu Pro Val Asn Glu Ser Phe(配列番号:7)である、(14)記載の医薬組成物、
(16)(14)記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、対象の癌を治療または予防するための医薬組成物、
(17)前記癌が、肺腺癌、小細胞性肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、膵管癌、悪性神経膠芽腫、悪性リンパ腫および頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択されるものである、(14)〜(16)のうちのいずれか1つ記載の医薬組成物、
(18)有効量の(14)〜(17)のいずれか1つ記載の医薬組成物を、HLA−A*2402陽性対象に投与することを特徴とする、癌を治療または予防するための方法、
(19)癌を治療または予防するための医薬を製造するための、(14)記載のペプチドの使用、
(20)eEF2タンパク質由来の連続するアミノ酸からなるアミノ酸配列を有するeEF2ペプチドであって、前記アミノ酸配列が、
(a)Arg Leu Met Glu Pro Ile Tyr Leu Val(配列番号:8);
(b)Lys Leu Val Glu Gly Leu Lys Arg Leu(配列番号:9);
(c)Tyr Leu Asn Glu Ile Lys Asp Ser Val(配列番号:10);
(d)Ile Leu Thr Asp Ile Thr Lys Gly Val(配列番号:11);
(e)Leu Met Met Tyr Ile Ser Lys Met Val(配列番号:12);
(f)Lys Leu Pro Arg Thr Phe Cys Gln Leu(配列番号:13);
(g)Leu Ile Leu Asp Pro Ile Phe Lys Val(配列番号:14);ならびに
(h)(a)〜(g)に示すアミノ酸配列において、1個もしくは数個のアミノ酸が、置換、または欠失もしくは付加されたアミノ酸配列
からなる群から選択されるものであるeEF2ペプチドを含む、HLA−A*0201陽性対象の癌を治療または予防するための医薬組成物、
(21)アミノ酸配列が、Arg Leu Met Glu Pro Ile Tyr Leu Val(配列番号:8)またはIle Leu Thr Asp Ile Thr Lys Gly Val(配列番号:11)である、(20)記載の医薬組成物、
(22)アミノ酸配列が、Leu Ile Leu Asp Pro Ile Phe Lys Val(配列番号:14)において、第2位アミノ酸IleをLeuまたはMetに置換し、および/または第9位アミノ酸ValをLeuに置換したものである、(20)記載の医薬組成物、
(23)(20)記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、対象の癌を治療または予防するための医薬組成物、
(24)前記癌が、肺腺癌、小細胞性肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、膵管癌、悪性神経膠芽腫、悪性リンパ腫および頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択されるものである、(20)〜(23)のうちのいずれか1つ記載の医薬組成物、
(25)有効量の(20)〜(24)のいずれか1つ記載の医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする、癌を治療または予防するための方法、
(26)癌を治療または予防するための医薬を製造するための、(20)記載のペプチドの使用、
を提供するものである。
本発明のsiRNAのセンス鎖(配列番号:2);
5’−CAUGGGCAACAUCAUGAUCGAUCCUGUCCU−3’
本発明のsiRNAのアンチセンス鎖(配列番号:3);
5’−AGGACAGGAUCGAUCAUGAUGUUGCCCAUG−3’
5’−gcc tggccgagga catcgataaa ggcgagg−3’(配列番号:18):あるいは
5’−actcaac cataacactt gatgccgttt ctt−3’(配列番号:19)
から転写されたmRNAを標的とするshRNAまたはsiRNAを挙げることができる。本発明のshRNAは、上記DNA配列のセンス配列−ループ配列−アンチセンス配列からなるDNA配列を含むベクターから転写されるものであってもよい。かかるDNA配列を含むベクターからRNAに転写されると、センス配列およびアンチセンス配列に由来するRNAが結合して短いヘアピン(short hairpin)RNAを形成し、安定化する。なお、本発明で使用されるループ配列は如何なる配列でもよく、当業者が適宜選択することが可能である。本発明の好ましいsiRNAの例として、5’−gcc tggccgagga catcgataaa ggcgagg−3’(配列番号:18):あるいは5’−actcaac cataacactt gatgccgttt ctt−3’(配列番号:19)から転写されたmRNAとハイブリダイズ可能なsiRNAを挙げることができる。本発明のより具体的なsiRNAの例として、5’−gcc tggccgagga catcgataaa ggcgagg−3’(配列番号:18):あるいは5’−actcaac cataacactt gatgccgttt ctt−3’(配列番号:19)から転写されたmRNAと相補的な配列を有するsiRNAを挙げることができる。あるいは、本発明のsiRNAは、配列番号:18または19に示すDNA配列に対応するRNAのセンス鎖およびアンチセンス鎖からなる二本鎖siRNAであってもよい。また、本発明の好ましいshRNAの例として、5’−gcc tggccgagga catcgataaa ggcgagg−3’(配列番号:18)から転写されたmRNAにハイブリダイズ可能なRNAおよび当該RNAにハイブリダイズ可能なRNAを含むshRNAを挙げることができる。さらに、本発明の好ましいshRNAの例として、5’−actcaac cataacactt gatgccgttt ctt−3’(配列番号:19)から転写されたmRNAにハイブリダイズ可能なRNAおよび当該RNAにハイブリダイズ可能なRNAを含むshRNAを挙げることができる。本発明のshRNAのより具体的な例として、以下のDNA配列:
5’−gcc tggccgagga catcgatgaa agcgtgg cttcctgtca cctcgcc tttatcgatg tcctcggcca ggc−3’(配列番号:20);
5’−actcaac cataacactt gataccattt gtt cttcctgtca aag aaacggcatc aagtgttatg gttgagt−3’(配列番号:22);
3’−cgg accggctcct gtagctactt tcgcacc gaaggacagt ggagcgg aaatagctac aggagccggt ccg−5’(配列番号:21);あるいは
3’−tgagttg gtattgtgaa ctatggtaaa caa gaaggacagt ttc tttgccgtag ttcacaatac caactca−5’(配列番号:23)
を有する核酸から転写されたものである。本発明は、上記DNA配列またはRNA配列において、1個、2個、または3個の塩基が付加、欠失、置換されていてもよく、あるいは、上記DNA配列またはRNA配列に対して、90%以上、好ましくは95%以上、さらに好ましくは95、96、97、98または99%以上の配列相同性を有するものであってもよい。なお、相同性、ハイブリダイズの条件、siRNAの長さについては上述の通りである。また、本発明は、上記DNA配列またはRNA配列において、1個、2個、または3個の塩基が付加、欠失、置換および/または挿入されていてもよい。
(a)試料とeEF2タンパク質のアミノ酸配列(配列番号:1)をコードするヌクレオチド配列もしくはその部分配列を有する核酸または上記eEF2ペプチドを反応させ、
(b)該試料中に含まれるeEF2ペプチドをHLA−A*2402分子またはHLA−A*0201分子を介して提示する抗原提示細胞を得、
(c)前記抗原提示細胞をHLA−A*2402陽性対象またはHLA−A*0201陽性対象に投与する
工程を含む方法に関するものである。上記方法における試料は、リンパ球または樹状細胞が含まれている可能性があればいずれのものであってもよく、例えば、血液などの対象由来試料、細胞培養液などが挙げられる。上記方法における反応は、一般的な手法を用いて行われてよく、好ましくは、エレクトロポレーションを用いて行われる。抗原提示細胞の取得は、当業者に既知の方法を用いて行うことができる。各工程における試料中の細胞の培養条件は、当業者が適宜決定することができる。抗原提示細胞の投与方法は、上述の如くであってもよい。
(a)eEF2ペプチドとHLA−A*2402分子またはHLA−A*0201分子との複合体を該対象由来試料と反応させ;次に、
(b)該試料に含まれる該複合体を認識するCTLの存在または量を調べる、
工程を含む方法に関するものである。対象由来試料は、リンパ球が含まれている可能性があればいずれのものであってもよく、例えば、血液、リンパ液などの体液、組織などが挙げられる。eEF2ペプチドとHLA−A*2402分子またはHLA−A*0201分子との複合体は、例えば、ビオチンストレプトアビジン法などの当業者に既知の方法を用いて、例えば、テトラマー、ペンタマーなどの形態にされていてもよい。かかる複合体を認識するCTLの存在または量は、当業者に既知の方法により測定することができる。本発明のこの態様において、上記複合体は標識されたものであってもよい。標識としては、蛍光標識、放射性標識などの公知のものを使用することができる。標識することで、CTLの存在または量の決定が容易かつ迅速になる。本発明のこの態様の方法を用いて、癌の診断、予後診断などが可能になる。
(a)試料と複合体を反応させ、
(b)該試料中に含まれる該複合体を認識するCTLを得る、
工程を含む方法に関するものである。eEF2ペプチドとHLA−A*2402分子またはHLA−A*0201分子との複合体については上述の通りである。試料は、リンパ球が含まれている可能性があればいずれのものであってもよく、例えば、血液などの対象由来試料、細胞培養液などが挙げられる。複合体を認識するCTLの取得は、例えば、FACS、MACSなど当業者に既知の方法を用いて行うことができる。得られたeEF2特異的CTLを培養し、種々の癌の治療または予防に用いることも可能になる。
肺癌細胞株PC14およびLU−99B、白血病細胞株K562細胞をSDS−sample bufferに溶解した。これらに含まれるタンパク質をSDS−PAGEにより分離後、PVDFメンブレンに転写し、肺癌患者10名および健常者10名より得られた血清を1500:1に希釈したものを一次抗体として使用し、メンブレンに結合したIgG抗体を抗ヒトIgG抗体を用いて可視化した。その結果、肺癌患者血清より特異的に認識される約100kDaのタンパク質を見出した(図1)。図1はウェスタンブロットの代表例である。その後、このタンパク質を分離後、質量分析の手法によりeEF2であると同定した。
パラフィン包埋ブロックより薄切切片を準備した。脱パラフィン処理後、クエン酸バッファー(pH6.0)中で抗原賦活処理を行い、抗−eEF2抗体(H-118, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA、1:100希釈)と4℃で一晩反応後、Envision kit/HRP(Dako Cytomation)と室温で30分間反応させた。0.7% H2O2溶液と反応させた後、DABを基質として発色させ、その後ヘマトキシリンにより核染色を行った。その結果、肺腺癌、小細胞性肺癌、頭頚部扁平上皮癌、食道癌、胃癌および結腸癌患者のそれぞれの患部組織において、抗体陽性細胞が観察された(図2〜4)。
非小細胞肺癌の患者72名、大腸癌の患者42名、頭頚部扁平上皮癌の患者20名、神経膠芽腫の患者18名、および健常者17名より同意のもと末梢血を得た。これを凝固させた後、遠心分離により血清を得た。eEF2の第411−858位のアミノ酸配列をコードする遺伝子配列を挿入した組み換えタンパク質発現用のベクターpGEX−5X−3(GE)を作成した。精製した組み換えGST−eEF2411−858タンパク質を150ng/レーンとなるよう調整し、SDS−PAGEを行った。これをPVDFメンブレンに電気転写を行った。これと1500:1に希釈した血清を室温で一晩反応させ、メンブレンに結合したIgG抗体を抗ヒトIgG抗体を用いて可視化した。このバンドの密度を測定し、抗eEF2抗体価とした。健常者17名の抗体価の中央値は500densitometric unitsで標準偏差は500であったので、カットオフレベルをmedian+3SDである2000densitometric unitsとした。その結果、特異度94.7%でeEF2 IgG抗体は非小細胞肺癌では66.7%、大腸癌では71.8%、頭頚部扁平上皮癌では60.0%、神経膠芽腫では88.9%で陽性であった(図5)。各種癌におけるeEF2タンパク質の発現を免疫染色法により解析した。対応する正常細胞に比較して強い染色を示す癌細胞が、癌細胞全体の25%以上である場合に陽性と判定した(表8)。
血清CEA値の明らかである非小細胞肺癌の患者70名(I期44名、II期13名、III期13名)においてeEF2抗体価の陽性率とCEAの陽性率を比較した。ここで、I期、II期、III期の分類は、国際対癌連合により定められたTNM分類に従って行った。eEF2抗体価はドットブロット法により決定した。その結果、非小細胞肺癌の各病期におけるeEF2IgG抗体の陽性率は、ステージI期から高い値であることがわかった(表9)。
非小細胞肺癌におけるeEF2抗体価と無病生存率の関連について解析した。44名の患者のうちeEF2抗体価が4000densitometric units以上であった群(11名)では、eEF2抗体価が2000ないし4000densitometric unitsであった群(26名)や2000densitometric units未満であった群(7名)と比較して、有意に無病生存率が高かった(log rank検定、図6)。
eEF2mRNAの5’−caugggcaacaucaugaucgauccuguccu−3’配列を標的とするsiRNAを発現するベクター(以下、shEF2という)を、tRNA−shRNA発現ベクター、piGENE tRNA Pur(Clontech , Palo Alto, CA)を用いて作成した。次に、shEF2または空のshRNAベクター(shMock)10μgを、eEF2を発現する胃癌細胞株AZ−521およびMKN28、大腸癌細胞株SW620、肺癌細胞株LU99BおよびPC−14、膵癌細胞株MiaPaCa2およびPCI6、神経膠芽腫細胞株A172およびU87MG、ならびに悪性リンパ腫細胞株IB4およびYT(各5x105個)にGene Pulser Xcell(登録商標)system(Bio Rad, Hercules, CA)を用いて、165V、1000μFの条件でエレクトロポレーションにより導入した。導入後24、48、72および96時間後、細胞をトリプシン処理し、生存細胞数を算定した。実験はduplicateで3回独立に行った。いずれにおいてもshEF2は有意に細胞増殖を抑制した(図7および図8)。
まず、4種のペプチドの選択は、eEF2タンパク質のアミノ酸配列中のHLA−A*2402分子に結合しうる配列をProPred−Iウェブサイト(http://www.imtech.res.in/raghava/propred1/)を用いて予測した。その結果を以下の表10に示す。
(表10.各種プログラム(NetMHC3.0、RankpepおよびSYFPEITHI)を用いて選択した、HLA−A*2402分子への高い結合親和性を有する候補eEF2ペプチド)
T細胞をeEF2ペプチド(eEF2409−417、eEF2412−420およびeEF2701−709ペプチド)でパルスしたHLA−A*2402分子発現T2細胞とbrefeldin A(Sigma)存在下にて37℃で5時間インキュベートした。PBSで洗浄後、PerCP抱合抗CD3(BD Biosciences)およびPE抱合抗CD8(Caltag, Burlingame, CA)抗体により細胞表面抗原であるCD3およびCD8分子を氷上で15分間染色した。次にCytofix(BD Biosciences)を用いて細胞を氷上で20分間固定し、細胞内のIFN−γをFITC抱合抗IFN−γ抗体(BD Biosciences)により氷上で30分間反応させた。フローサイトメーターを用いて解析し、CD8陽性T細胞の中に占めるIFN−γ陽性細胞の頻度を解析した。この結果、eEF2409−417、eEF2412−420およびeEF2701−709ペプチドはインターフェロンγ活性を上昇させ、よってHLA−A*2402拘束性ペプチドであることがわかった(図30)。
さらに、上記ペプチドのうち、eEF2786−794(配列番号:7)およびeEF2409−417(配列番号:4)のペプチドにおいて、アミノ酸配列の第2位(以下、P2ともいう)および/または第9位(以下、P9ともいう)を別のアミノ酸に改変した改変型eEF2ペプチドについても、上述のごとく結合親和性を予測した。
(表12.eEF2786−794ペプチドの改変型(配列番号:25および26)に関するHLA−A*2402分子への結合親和性の予測)
HLA−A*2402分子を持つドナーから得られた末梢血単核球からCD4+CD25+ Treg細胞をCD25 MicroBeads(Miltenyi Biotech, Auburn, CA)を用いて除去した。次にドナーの単球をBD IMag CD14 isolation kit(BD Bioscience)を用いて単離し、IL−4およびGM−CSFを含み、1%ヒトAB血清が補充されたX−VIVO15(Bio Whittaker, Walkersville, MD)中で培養し、翌日、IL−1β、IL−6、TNF−αおよびPGE−2を樹状細胞の成熟のために添加し、さらに3日間培養した。樹状細胞に放射線(30G)照射した後、ペプチドを10μg/mL含有培地中で2時間培養し、樹状細胞をペプチドでパルスした後、Treg細胞を除去した単核球(2x106細胞)をペプチドパルスした樹状細胞と10:1の比で共培養し、ペプチドによる刺激を行い、翌日、IL−2を培地に添加した。その後、10日毎にペプチドパルスした放射線照射ドナー単核球により再刺激を行い、数回刺激を行った後、IL−7およびIL−15を含む培地で培養し、T細胞クローンを樹立した。
上述のごとく樹立したT細胞クローンからCD8陽性T細胞をCD8 Microbeadsを用いて精製し、エフェクター細胞を調製した。次に、標的細胞を51Cr−labeled sodium chromate(Amersham Biosciences Corp., NJ)で1時間インキュベートしてラベルした後、これらをエフェクター細胞と細胞数の比が1:1、3:1および9:1のCTL/標的細胞(E/T)の比で混ぜ、4時間放置した。溶解した細胞の割合は、式:
%特異的溶解=[(cpm experimental release−cpm spontaneous release)/(cpm maximal release−cpm spontaneous release)]x100
で求めた。標的細胞としてeEF2786−794ペプチドをパルスされたT2−2402細胞および陰性コントロールとしてeEF2786−794ペプチド(配列番号:7)でパルスしていないT2−2402細胞を用いた。これにより、eEF2786−794ペプチドでパルスされたT2−2402細胞の%特異的溶解が、E/T比とともに著しく上昇することが示された(図9)。また、標的細胞として、内在性のeEF2発現があり、細胞表面でのHLA−A*2402発現がある大腸癌SW480細胞、ならびに陰性コントロールとして、内在性のeEF2発現があるが、細胞表面でのHLA−A*2402発現がない胃癌AZ−521細胞および膵癌MiaPaCa2細胞を用いた。この結果、eEF2786−794ペプチドで活性化された細胞傷害性T細胞が、eEF2を発現し、かつHLA−A*2402分子を有する細胞を特異的に傷害することが示された(図10)。
ペプチドの選択は、eEF2タンパク質のアミノ酸配列中のHLA−A*0201分子に結合しうる配列をProPred−Iウェブサイト(http://www.imtech.res.in/raghava/propred1/)を用いて予測した(表1〜7)。次に、実際に、HLA−A0201分子への結合能をMHC stabilization assayにより解析した。簡単に説明すると、HLA分子への抗原提示能を持たない、ヒトHLA−A*0201分子を強制発現させたT2−0201細胞(1×106個)を、10μMの合成ペプチドを含み、血清を含まないRPMI1640培地において27℃で16時間インキュベートした後、37℃で3時間放置した。HLA−A*0201分子の細胞表面での発現はペプチドの結合により安定化されるので、それぞれのペプチドにより処理後、細胞表面のHLA−A0201分子の発現をフローサイトメトリーで解析し、それぞれのペプチドのHLA−A0201分子への結合能を評価した。その結果、eEF2284−292(配列番号:13)、eEF2394−402(配列番号:12)、eEF2519−527(配列番号:9)、eEF2661−669(配列番号:11)、eEF2671−679(配列番号:10)およびeEF2739−747(配列番号:8)の各々のペプチドがHLA−A*0201分子に対して結合能を示した(表14)。
T細胞をHLA−A*0201拘束性eEF2ペプチドをパルスしたHLA−A*0201分子発現T2細胞とbrefeldin A(Sigma)存在下にて37℃で5時間インキュベートした。PBSで洗浄後、PerCP−conjugated anti−CD3(BD Biosciences)およびPE−conjugated anti−CD8(Caltag, Burlingame, CA)抗体により細胞表面抗原であるCD3およびCD8分子を15分間氷上で染色した。次にCytofix(BD Biosciences)を用いて氷上で20分間細胞を固定し、細胞内のIFN−γをFITC−抱合抗−IFN−γ抗体(BD Biosciences)により氷上で30分間反応させた。フローサイトメーターを用いて解析し、CD8陽性T細胞の中に占めるIFN−γ陽性細胞の頻度を解析した。図11ではeEF2739−747ペプチド、図12ではeEF2661−669ペプチドを用いた。この結果、eEF2661−669(配列番号:11)およびeEF2739−747(配列番号:8)のペプチドがインターフェロンγ活性を上昇させることがわかった(図11および12)。
次いで、上述のごとく選択した6種類の候補ペプチド(eEF2739−747(配列番号:8)、eEF2519−527(配列番号:9)、eEF2671−679(配列番号:10)、eEF2661−669(配列番号:11)、eEF2394−402(配列番号:12)およびeEF2284−292(配列番号:13)であって、eEF2292−300(配列番号:14)は除いた)が実際に細胞傷害活性を有するかどうかを調べた。上記の実施例3とほぼ同様に実験を行った。すなわち、HLA−A*0201分子を保有する健全なドナーから採血し、末梢血単核球を分離し、6種類の候補ペプチドで1回目の刺激を行った(stimulator:自己PBMC)。その後、2日目以降のペプチド刺激を8〜13日間隔で行った(stimulator:allo B−LCL 3mg/ml)。さらに、2回目以降2日ごとに最終濃度20IU/mlでIL−2を添加した。最終ペプチド刺激から6日後に細胞傷害性の測定を行った。その結果、上記6種類のペプチドで細胞傷害活性の上昇が見られた(図16〜21)。以上より、上記6種類のペプチド(eEF2739−747(配列番号:8)、eEF2519−527(配列番号:9)、eEF2671−679(配列番号:10)、eEF2661−669(配列番号:11)、eEF2394−402(配列番号:12)およびeEF2284−292(配列番号:13)が、HLA−A*0201分子に結合し、かつ細胞傷害性活性を有することがわかった。
次いで、上記6種類のペプチド(eEF2739−747、eEF2519−527、eEF2671−679、eEF2661−669、eEF2394−402およびeEF2284−292)、ならびにeEF2292−300ペプチド(配列番号:14)において、第2位アミノ酸および/または第9位アミノ酸を別のアミノ酸に改変した改変型eEF2ペプチドについても、上述のごとくプログラムを用いて結合親和性を予測した(表15〜21)。
胃癌細胞株AZ−521にeEF2発現ベクターまたは空の発現ベクターを発現させた細胞クローンを樹立した。eEF2発現ベクターは、pcDNA3.1(+)(Invitrogen)の制限酵素切断部位EcoRIにeEF2遺伝子のヌクレオチド配列を挿入したものである。これらの細胞を同調させずに培養し、培養開始後48時間および72時間後の細胞数から細胞の倍加時間を計算した。さらに1x105個の細胞を80%エタノールで固定後、細胞をヨウ化プロピジウム(PI、5μg/ml)およびRNaseA(200μg/ml)を含むPBS中で30分間放置し、フローサイトメトリーにより細胞周期のphaseごとの分布を解析した(図13、左上のグラフ)。次に、細胞の倍加時間は細胞周期の長さに相当するので、これと各細胞周期のphaseの分布の割合をかけることにより、各phaseの進行時間を計算した(図13、右上のグラフおよび下の表)。その結果、eEF2を発現させた細胞では、G2/M期の細胞数が減少し、進行時間が短くなることが観察された(図13)。このことは、eEF2がG2/M期の進行を促進することを示唆する。
eEF2を標的として効率的にeEF2の発現を抑制し、癌の増殖を抑制しうるshRNA(以下、shEF2という)を開発するために、新たにeEF2の配列中で標的となりうる2つの配列(以下、shEF−1918およびshEF−2804という)を選択した。
eEF2遺伝子の第1918〜1947位(eEF2タンパク質をコードするDNA配列の5’末端から第1918〜1947位)の標的配列:
5’−gcc tggccgagga catcgataaa ggcgagg−3’(配列番号:18)
eEF2遺伝子の第2804〜2833位の(eEF2タンパク質をコードするDNA配列の5’末端から第2804〜2833位)の標的配列:
5’−actcaac cataacactt gatgccgttt ctt−3’(配列番号:19)
上記配列(配列番号:18および19)に対するshRNAを構築するために、tRNA−shRNA発現ベクター、piGENE tRNA Pur(Clontech , Palo Alto, CA)のSacIとKpnIの認識部位に標的配列のセンス配列(30塩基)−ループ配列(10塩基)−アンチセンス配列(30塩基)からなるDNA配列(shEF−1918またはshEF−2804(センス鎖))、およびその相補DNA配列(shEF−1918またはshEF−2804(アンチセンス鎖))を化学合成後、アニールさせ、挿入した。かかる挿入したDNA配列を以下に示す。ここで、配列が転写されたRNAが切断された際にアンチセンス鎖が効率よくRISCに取り込まれるように、標的配列のセンス配列の一部に変異を加えた(以下の配列中、下線で示す)。
・shEF−1918(センス鎖):
5’−(gcc tggccgagga catcgatgaa agcgtgg) cttcctgtca (cctcgcc tttatcgatg tcctcggcca ggc)−3’(配列番号:20)
・shEF−1918(アンチセンス鎖):
3’−(cgg accggctcct gtagctactt tcgcacc) gaaggacagt (ggagcgg aaatagctac aggagccggt ccg)−5’(配列番号:21)
・shEF−2804(センス鎖):
5’−(actcaac cataacactt gataccattt gtt) cttcctgtca (aag aaacggcatc aagtgttatg gttgagt)−3’(配列番号:22)
・shEF−2804(アンチセンス鎖):
3’−(tgagttg gtattgtgaa ctatggtaaa caa) gaaggacagt (ttc tttgccgtag ttcacaatac caactca)−5’(配列番号:23)
肺癌細胞PC−14、膵癌細胞PCI6、線維肉腫細胞HT−1080および悪性神経膠腫細胞A172をDMEM10%FBS中で培養した。ShRNAを導入するために、細胞(1x105個)をPBSで2回洗浄した後、250μLのFBS不含RPMI1640培地中で懸濁し、これに50uLのFBS不含RPMI1640培地で溶解した10ugのshEF−1918、shEF−2804、またはLuciferaseに対するshRNAベクター、shLucをそれぞれ加え、950μFD、175Vの条件下でGene Pulsor II(BioRad)を用いて、エレクトロポレーションを行った。この条件における細胞の生存率は約90%である。shRNAを導入した後、生細胞数を算定し、1x105細胞/mLの密度で細胞を播き、72時間後にトリプシン処理し、細胞数を算定した。その結果、shEF−1918およびshEF−2804は、解析した4つのすべての細胞においてshLucに比較して、有意にその増殖を抑制した(図27)。
SEQ ID NO:3: eEF2 siRNA
SEQ ID NO:18: eEF2 1918-1947
SEQ ID NO:19: eEF2 2804-2833
SEQ ID NO:20: shEF-1918 sense
SEQ ID NO:21: shEF-1918 antisense
SEQ ID NO:22: shEF-2804 sense
SEQ ID NO:23: shEF-2804 antisense
Claims (26)
- 対象の癌を検出する方法であって、該対象から得られた試料においてeEF2ポリペプチド、eEF2抗体またはeEF2遺伝子の転写物の存在または量を調べる工程を含む方法。
- 前記癌が、肺腺癌、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、食道扁平上皮癌、胃癌、大腸癌、膵管癌、神経膠芽腫、および悪性リンパ腫からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 癌細胞の増殖を阻害する二本鎖siRNAであって、センス鎖が配列番号:2に示されるRNA配列からなり、アンチセンス鎖が配列番号:3に示されるRNA配列からなる、二本鎖siRNA。
- 前記癌細胞が、胃癌、肺癌、膵癌、神経膠芽腫および悪性リンパ腫からなる群から選択される癌に由来する、請求項3記載の二本鎖siRNA。
- 有効成分として請求項3または4記載の二本鎖siRNAを含む、癌を治療または予防するための医薬組成物。
- 有効量の請求項5記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする、癌を治療または予防するための方法。
- 癌を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項3または4記載の二本鎖siRNAの使用。
- 癌細胞の増殖を阻害するshRNAであって、配列番号:18または19に示すDNA配列から転写されるmRNAを標的とする、shRNA。
- 請求項8記載のshRNAが転写される核酸であって、配列番号:20または22に示すDNA配列を有する核酸。
- 請求項9記載の核酸を含むベクター。
- 請求項8記載のshRNA、請求項9記載の核酸または請求項10記載のベクターを含む、癌を治療または予防するための医薬組成物。
- 有効量の請求項11記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする、癌を治療または予防するための方法。
- 癌を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項8記載のshRNA、請求項9記載の核酸または請求項10記載のベクターの使用。
- eEF2タンパク質由来の連続するアミノ酸からなるアミノ酸配列を有するeEF2ペプチドであって、前記アミノ酸配列が、
(a)Arg Phe Tyr Ala Phe Gly Arg Val Phe(配列番号:4);
(b)Ala Phe Gly Arg Val Phe Ser Gly Leu(配列番号:5);
(c)Arg Phe Asp Val His Asp Val Thr Leu(配列番号:6);
(d)Ala Tyr Leu Pro Val Asn Glu Ser Phe(配列番号:7);ならびに
(e)(a)〜(d)に示すアミノ酸配列において、1個もしくは数個のアミノ酸が、置換、または欠失もしくは付加されたアミノ酸配列
からなる群から選択されるものであるeEF2ペプチドを含む、HLA−A*2402陽性対象の癌を治療または予防するための医薬組成物。 - アミノ酸配列が、Ala Tyr Leu Pro Val Asn Glu Ser Phe(配列番号:7)である、請求項14記載の医薬組成物。
- 請求項14記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、対象の癌を治療または予防するための医薬組成物。
- 前記癌が、肺腺癌、小細胞性肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、膵管癌、悪性神経膠芽腫、悪性リンパ腫および頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択されるものである、請求項14〜16のうちのいずれか1項記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項14〜17のいずれか1項記載の医薬組成物を、HLA−A*2402陽性対象に投与することを特徴とする、癌を治療または予防するための方法。
- 癌を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項14記載のペプチドの使用。
- eEF2タンパク質由来の連続するアミノ酸からなるアミノ酸配列を有するeEF2ペプチドであって、前記アミノ酸配列が、
(a)Arg Leu Met Glu Pro Ile Tyr Leu Val(配列番号:8);
(b)Lys Leu Val Glu Gly Leu Lys Arg Leu(配列番号:9);
(c)Tyr Leu Asn Glu Ile Lys Asp Ser Val(配列番号:10);
(d)Ile Leu Thr Asp Ile Thr Lys Gly Val(配列番号:11);
(e)Leu Met Met Tyr Ile Ser Lys Met Val(配列番号:12);
(f)Lys Leu Pro Arg Thr Phe Cys Gln Leu(配列番号:13);
(g)Leu Ile Leu Asp Pro Ile Phe Lys Val(配列番号:14);ならびに
(h)(a)〜(g)に示すアミノ酸配列において、1個もしくは数個のアミノ酸が、置換、または欠失もしくは付加されたアミノ酸配列
からなる群から選択されるものであるeEF2ペプチドを含む、HLA−A*0201陽性対象の癌を治療または予防するための医薬組成物。 - アミノ酸配列が、Arg Leu Met Glu Pro Ile Tyr Leu Val(配列番号:8)またはIle Leu Thr Asp Ile Thr Lys Gly Val(配列番号:11)である、請求項20記載の医薬組成物。
- アミノ酸配列が、Leu Ile Leu Asp Pro Ile Phe Lys Val(配列番号:14)において、第2位アミノ酸IleをLeuまたはMetに置換し、および/または第9位アミノ酸ValをLeuに置換したものである、請求項20記載の医薬組成物。
- 請求項20記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、対象の癌を治療または予防するための医薬組成物。
- 前記癌が、肺腺癌、小細胞性肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、膵管癌、悪性神経膠芽腫、悪性リンパ腫および頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択されるものである、請求項20〜23のうちのいずれか1項記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項20〜24のいずれか1項記載の医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする、癌を治療または予防するための方法。
- 癌を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項20記載のペプチドの使用。
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