JPWO2010008084A1 - 糖鎖認識受容体の新規用途 - Google Patents
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Abstract
Description
また、本発明の別の目的は、ミンクルの生理的リガンドを同定し、その生理学的機能を解明することである。
本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
[1]ミンクルの発現またはミンクルとSAP130もしくはFcRγとの相互作用を阻害する物質を含有してなる抗炎症剤。
[2]ミンクルとSAP130との相互作用を阻害する物質がミンクルに対する抗体である、[1]に記載の剤。
[3]抗体が、配列番号:2で表されるヒトミンクルのアミノ酸配列中アミノ酸番号146〜150で示されるアミノ酸配列もしくは他の哺乳動物のオルソログにおける対応するアミノ酸配列を認識する、[2]に記載の剤。
[4]ミンクルとSAP130との相互作用を阻害する物質が、配列番号:2で表されるヒトミンクルのアミノ酸配列中アミノ酸番号146〜150で示されるアミノ酸配列もしくは他の哺乳動物のオルソログにおける対応するアミノ酸配列を含むペプチドである、[1]に記載の剤。
[5]ミンクルとSAP130との相互作用を阻害する物質が、SAP130に対する抗体である、[1]に記載の剤。
[6]ミンクルの発現を阻害する物質が、ミンクル遺伝子に対するアンチセンス核酸、リボザイムまたはsiRNAである、[1]に記載の剤。
[7]ミンクルとFcRγとの相互作用を阻害する物質が、ミンクルおよび/またはFcRγに対する抗体である、[1]に記載の剤。
[8]ミンクルとFcRγとの相互作用を阻害する物質が、ミンクルの膜貫通ドメイン中の保存されたアルギニン残基を含む部位に結合する、[1]に記載の剤。
[9]炎症性疾患の予防および/または治療のための、[1]〜[8]のいずれかに記載の剤。
[10]ミンクルもしくはその細胞外領域を含む断片とSAP130とを、被験物質の存在下および非存在下で接触させ、両条件下におけるミンクルもしくはその断片とSAP130との相互作用の程度を比較することを特徴とする、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法。
[11]被験物質の存在下および非存在下で、ミンクルもしくはその細胞外および膜貫通領域を含む断片とFcRγとを発現する細胞における、ミンクルもしくはその断片とFcRγとの相互作用の程度を測定・比較することを特徴とする、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法。
[12]ミンクルおよびFcRγを介するシグナル伝達経路の活性化を指標として、ミンクルもしくはその断片とFcRγとの相互作用の程度を比較する、[11]に記載の方法。
[13]ミンクルおよびFcRγを介するシグナル伝達により活性化される転写因子が結合し得る塩基配列を含むプロモーターの制御下にある遺伝子の発現を指標とする、[12]に記載の方法。
[14]さらにSAP130を共存させることを特徴とする、[11]〜[13]のいずれかに記載の方法。
[15]被験物質の存在下および非存在下で、ミンクルを産生する細胞における該蛋白質またはそれをコードするmRNAの量を測定・比較することを特徴とする、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法。
[16]さらにSAP130を共存させることを特徴とする、[15]に記載の方法。
[17]抗炎症作用を有する物質の選択のための、[10]〜[16]のいずれかに記載の方法。
[18]被験動物より採取した試料中のSAP130量を測定することを特徴とする、非恒常性細胞死の検出方法。
これらの蛋白質は、ヒトや他の温血動物(例えば、モルモット、ラット、マウス、ニワトリ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サルなど)の細胞[例えば、肝細胞、脾細胞、神経細胞、グリア細胞、膵臓β細胞、骨髄細胞、メサンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、表皮細胞、上皮細胞、杯細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、線維細胞、筋細胞、脂肪細胞、免疫細胞(例、マクロファージ、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好中球、好塩基球、好酸球、単球)、巨核球、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、乳腺細胞もしくは間質細胞、またはこれら細胞の前駆細胞、幹細胞もしくは癌細胞など]あるいはそれらの細胞が存在するあらゆる組織[例えば、脳、脳の各部位(例、嗅球、扁桃核、大脳基底球、海馬、視床、視床下部、大脳皮質、延髄、小脳)、脊髄、下垂体、胃、膵臓、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉(例、平滑筋、骨格筋)、肺、消化管(例、大腸、小腸)、血管、心臓、胸腺、脾臓、顎下腺、末梢血、前立腺、睾丸、卵巣、胎盤、子宮、骨、関節、脂肪組織(例、白色脂肪組織、褐色脂肪組織)など]等から、自体公知の蛋白質分離精製技術により単離・精製されるものであってよい。
ここで「活性」とは、ミンクルの場合、SAP130と相互作用して、FcRγを介して炎症性サイトカイン等の産生を誘導する活性、好中球を輸送させる活性をいい、SAP130の場合、ミンクルと相互作用してミンクルを活性化する能力をいい、FcRγの場合、ミンクルと共役して炎症性サイトカイン等の産生を誘導する活性、好中球を輸送させる活性をいう。また、「実質的に同質」とは、例えば生理学的に、あるいは薬理学的にみて、その性質が定性的に同一であることを意味する。したがって、該活性は同等であることが好ましいが、これらの活性の程度(例、約0.01〜約100倍、好ましくは約0.1〜約10倍、より好ましくは0.5〜2倍)や、蛋白質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい。
ミンクルとSAP130およびミンクルとFcRγとの相互作用、好中球の輸送活性は、自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、後記実施例に記載の方法等に従って行うことができる。
同様に、本発明におけるSAP130には、配列番号:4で表されるアミノ酸配列において1または2個以上(例えば1〜50個程度、好ましくは1〜30個程度、より好ましくは1〜10個程度、さらに好ましくは1〜数(5、4、3もしくは2)個)のアミノ酸が置換、欠失、挿入もしくは付加された(あるいはそれらが組み合わされた)アミノ酸配列を含有する蛋白質も含まれる。また、本発明におけるFcRγには、配列番号:6で表されるアミノ酸配列において、1または2個以上(例えば1〜30個程度、好ましくは1〜10個程度、より好ましくは1
〜数(5、4、3もしくは2)個)のアミノ酸が置換、欠失、挿入もしくは付加された(あるいはそれらが組み合わされた)アミノ酸配列を含有する蛋白質も含まれる。
一方、SAP130は、死細胞から細胞外へ放出されるので、本発明における抗SAP130抗体はSAP130のいずれの領域を認識するものであってもよいが、好ましくは、ミンクルとの相互作用に重要なミンクルの領域、特に、配列番号:2で表されるアミノ酸配列中アミノ酸番号146〜150で示されるVEGQW(配列番号:7)あるいは他の哺乳動物のオルソログにおける対応するアミノ酸配列を含む領域との結合に関与する領域を認識する抗体が挙げられる。
ミンクルmRNAの塩基配列と実質的に相補的な塩基配列とは、哺乳動物細胞内の生理的条件下において、該mRNAの標的配列に結合してその翻訳を阻害し得る程度の相補性を有する塩基配列を意味し、具体的には、例えば、該mRNAの塩基配列と完全相補的な塩基配列(すなわち、mRNAの相補鎖の塩基配列)と、オーバーラップする領域に関して、約80%以上、好ましくは約90%以上、より好ましくは約95%以上、最も好ましくは約97%以上の類似性を有する塩基配列である。
本発明における「塩基配列の類似性」は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)を用い、以下の条件(期待値=10;ギャップを許す;フィルタリング=ON;マッチスコア=1;ミスマッチスコア=-3)にて計算することができる。
ストリンジェントな条件下とは、例えば、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons,6.3.1-6.3.6, 1999に記載される条件、例えば、6×SSC(sodium chloride/sodium citrate)/45℃でのハイブリダイゼーション、次いで0.2×SSC/0.1% SDS/50〜65℃での一回以上の洗浄等が挙げられるが、当業者であれば、これと同等のストリンジェンシーを与えるハイブリダイゼーションの条件を適宜選択することができる。
(a) ミンクルmRNAに対するアンチセンス核酸
(b) ミンクルmRNAに対するsiRNA
(c) ミンクルmRNAに対するsiRNAを生成し得る核酸
さらに、本発明のアンチセンス核酸は、二本鎖DNAであるミンクル遺伝子と結合して三重鎖(トリプレックス)を形成し、RNAへの転写を阻害し得るもの(アンチジーン)であってもよい。
RNAの糖部のコンフォーメーションはC2'-endo(S型)とC3'-endo(N型)の2つが支配的であり、一本鎖RNAではこの両者の平衡として存在するが、二本鎖を形成するとN型に固定される。したがって、標的RNAに対して強い結合能を付与するために、2'酸素と4'炭素を架橋することにより、糖部のコンフォーメーションをN型に固定したRNA誘導体であるBNA(LNA)(Imanishi, T. et al., Chem. Commun., 1653-9, 2002; Jepsen, J.S. et al., Oligonucleotides, 14, 130-46, 2004)やENA(Morita, K. et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 22, 1619-21, 2003)もまた、好ましく用いられ得る。
siRNAは、mRNA上の標的配列のセンス鎖およびアンチセンス鎖をDNA/RNA自動合成機でそれぞれ合成し、適当なアニーリング緩衝液中、約90〜約95℃で約1分程度変性させた後、約30〜約70℃で約1〜約8時間アニーリングさせることにより調製することができる。また、siRNAの前駆体となるショートヘアピンRNA(shRNA)を合成し、これをダイサー(dicer)を用いて切断することにより調製することもできる。
また、好ましい一実施態様において、これらの抗体はヒトを投与対象とする医薬品として使用されることから、該抗体は完全ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス−ヒトキメラ抗体などであることが好ましく、特に好ましくは完全ヒト抗体である。
後記実施例に示されるとおり、ミンクルとFcRγとの会合には、ミンクルの膜貫通ドメイン中の、哺乳動物種間でよく保存されたアルギニン残基(配列番号:2で表されるアミノ酸配列中アミノ酸番号41で示されるアミノ酸)が重要である。したがって、ミンクルの該アルギニン残基を含む膜貫通領域に特異的に結合し得る物質は、ミンクルとFcRγとの相互作用を有効に阻害し得る。膜貫通領域を標的とする場合は疎水性が要求されるので、脂溶性低分子化合物の利用はきわめて有利である。
ミンクル、SAP130またはFcRγに対する抗体や、ミンクルの発現またはミンクルとSAP130もしくはFcRγとの相互作用を阻害する低分子化合物を含有する医薬は低毒性であり、そのまま液剤として、または適当な剤形の医薬組成物として、ヒトまたは他の哺乳動物(例、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど)に対して経口的または非経口的(例、血管内投与、皮下投与など)に投与することができる。
投与に用いられる医薬組成物としては、上記の抗体もしくは低分子化合物またはその塩と薬理学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含むものであってもよい。このような医薬組成物は、経口または非経口投与に適する剤形として提供される。
ミンクルmRNAに対するアンチセンス核酸、siRNA、リボザイムおよびそれらをコードする核酸を含有する医薬は低毒性であり、そのまま液剤として、または適当な剤形の医薬組成物として、ヒトまたは非ヒト哺乳動物(例、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど)に対して経口的または非経口的(例、血管内投与、皮下投与など)に投与することができる。
これらの核酸を上記の抗炎症剤、炎症性疾患の予防・治療剤などとして使用する場合、自体公知の方法に従って製剤化し、投与することができる。即ち、本発明の核酸を、単独あるいはレトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクターなどの適当な哺乳動物細胞用の発現ベクターに機能可能な態様で挿入した後、常套手段に従って製剤化することができる。該核酸は、そのままで、あるいは摂取促進のための補助剤とともに、遺伝子銃やハイドロゲルカテーテルのようなカテーテルによって投与することができる。あるいは、エアロゾル化して吸入剤として気管内に局所投与することもできる。
さらに、体内動態の改良、半減期の長期化、細胞内取り込み効率の改善を目的に、前記核酸を単独またはリポソームなどの担体とともに製剤(注射剤)化し、静脈、皮下等に投与してもよい。
したがって、本発明はまた、ミンクルの発現またはミンクルとSAP130もしくはFcRγとの相互作用を調節する物質を選択することによる、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法を提供する。
本発明は、ミンクルもしくはその細胞外領域を含む断片とSAP130とを、被験物質の存在下および非存在下で接触させ、両条件下におけるミンクルもしくはその断片とSAP130との相互作用の程度を比較することを特徴とする、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法を提供する。
本スクリーニング方法に用いられるミンクルおよびSAP130蛋白質は、上記本発明の医薬に関する説明において記載されたとおりのものである。ミンクルはその全長を用いてもよいし、その細胞外領域(配列番号:2で表されるアミノ酸配列にあっては、アミノ酸番号45〜219で示されるアミノ酸配列からなる領域)を含む断片を用いてもよい。SAP130蛋白質も、ミンクルとの結合およびミンクルの活性化に関与する領域を含む限り、その断片を用いることができる。以下、特にことわらない限り、ミンクルおよびSAP130という場合、上記の機能的断片を包含する意味で用いることとする。
(a)被験物質と、ミンクルおよびSAP130とを接触させる工程、
(b)被験物質を接触させたミンクルのSAP130との結合活性を測定し、該活性を被験物質を接触させない対照ミンクルのSAP130との結合活性と比較する工程、および
(c)前記(b)の比較結果に基づいて、ミンクルのSAP130との結合活性を調節する被験物質を選択する工程。
b-1)抗ミンクル抗体または抗SAP130抗体を用いて免疫沈降し、免疫沈降で使用しなかった抗体でウェスタンブロッティングを行い、ミンクルとSAP130との結合量を測定する方法。
b-2)ミンクルまたはSAP130のいずれか一方を、ポリヒスチジンもしくはGSTなどの標識との融合蛋白質として発現させ、またはビオチン化させ、ポリヒスチジンはニッケルに、GSTはグルタチオンに、ビオチンはアビジンに結合することから、それらを利用して結合体を回収し、b-1)と同様のウェスタンブロッティングで結合量を測定する方法。
b-3)表面プラズモン共鳴法(ビアコア)。
b-4)蛍光標識したミンクルのSAP130発現細胞への結合をフローサイトメーターで測定する方法。
本発明はまた、被験物質の存在下および非存在下で、ミンクルもしくはその細胞外および膜貫通領域を含む断片とFcRγとを発現する細胞における、ミンクルもしくはその断片とFcRγとの相互作用の程度を測定・比較することを特徴とする、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法を提供する。
本スクリーニング方法に用いられるミンクルおよびFcRγ蛋白質は、上記本発明の医薬に関する説明において記載されたとおりのものである。ミンクルはその全長を用いてもよいし、その細胞外領域および膜貫通領域(配列番号:2で表されるアミノ酸配列にあっては、アミノ酸番号22〜219で示されるアミノ酸配列からなる領域)を含む断片を用いてもよい。FcRγ蛋白質も、ミンクルとの結合および細胞内シグナル伝達に関与する領域を含む限り、その断片を用いることができる。以下、特にことわらない限り、ミンクルおよびFcRγという場合、上記の機能的断片を包含する意味で用いることとする。
(a)被験物質、ミンクルおよびFcRγを発現し、それらの相互作用により伝達されるシグナル(「活性化シグナル」という)を測定可能な細胞に接触させる工程、
(b)被験物質を接触させた細胞における活性化シグナルのレベルを測定し、該レベルを被験物質を接触させない対照細胞における活性化シグナルのレベルと比較する工程、および
(c)前記(b)の比較結果に基づいて、炎症反応を調節する被験物質を選択する工程。
細胞、COS7細胞、2B4T細胞、CHO、MCF-7細胞、H295R細胞などの動物細胞をあげることができる。ミンクルおよびFcRγをコードする核酸は、スクリーニング法(I)において上記したと同様にして単離し、宿主細胞内で機能しうるプロモーターを有する発現ベクターに挿入して、例えば、リン酸カルシウム共沈殿法、PEG法、エレクトロポレーション法、マイクロインジェクション法、リポフェクション法などにより、このベクターを宿主細胞に導入することにより作製することができる。
また、活性化シグナルの測定は、上記シグナル伝達経路の活性化によって産生されるMIP-2、TNFα、IL-6、IL-8、IL-12、等の炎症性サイトカイン/ケモカインを、例えば、それらに対する抗体を用いてウェスタンブロッティングやELISA等のイムノアッセイにより、定量することによって行ってもよい。
上記スクリーニング法(II)において、被験物質と細胞との接触を、SAP130の存在下で行うことにより、ミンクルとFcRγとの相互作用を調節する物質に加えて、ミンクルとSAP130との相互作用を調節する物質をスクリーニングすることが可能である。本スクリーニング法でも、同様に、活性化シグナルレベルを低下させた被験物質は、抗炎症性物質、特に炎症性疾患の予防・治療薬の候補として選択される。一方、活性化シグナルレベルを増大させた被験物質は、組織損傷や感染症の治療薬の候補として選択される。選択された物質がミンクルとSAP130、あるいはミンクルとFcRγのいずれの相互作用に影響するかは、例えば、上記スクリーニング法(I)もしくは(II)を併用することにより、確認することができる。
本発明はまた、被験物質の存在下および非存在下で、ミンクルを産生する細胞における該蛋白質またはそれをコードするmRNAの量を測定・比較することを特徴とする、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法を提供する。
(a)被験物質とミンクルの発現を測定可能な細胞とを接触させる工程、
(b)被験物質を接触させた細胞におけるミンクルの発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞におけるミンクルの発現量と比較する工程、
(c)前記(b)の比較結果に基づいて、ミンクルの発現量を減少させる被験物質を選択する工程。
また、ミンクルの発現を測定可能な細胞は、非ヒト哺乳動物より単離したミンクルを産生する組織もしくは臓器、さらには非ヒト哺乳動物個体の形態で提供されうる。あるいは、ミンクル遺伝子の内在プロモーターの制御下にあるレポーター遺伝子を導入したトランスジェニック動物の細胞、組織、臓器もしくは個体であってもよい。
上記の方法以外にも、他の免疫学的手法や表面プラズモン共鳴などを用いて試料中のSAP130量を測定しうることは、当業者に自明であろう。
マウス
C57BL/6 (B6)マウスをClea Japanから購入した。B6バックグラウンドのFcRγ-/- マウスはPark, S.Y. et al., J Clin Invest 102, 1229-38 (1998)に記載されたようにして確立した。CARD9-/-マウスはHara, H. et al., Nat Immunol 8, 619-29 (2007)に記載されたようにして確立し、6回B6と戻し交雑した。B6バックグラウンドのMyD88-/-マウスはS. Akira (Osaka University)からいただいた。FcγRI-/-およびFcγRIII-/-マウスはJ. S. Verbeek (Leiden University)からいただいた。マウスは全てエアーフィルターの層流のある飼育ラック中で維持し、標準の餌および水を自由摂取させた。動物実験は全て我々の施設ガイドラインに従って行った。
ミンクルcDNA はPCRでクローニングし、pMX-IRES-hCD8 vectors 50に挿入した。Mincle-Flagは以前に記載されたものと同じプライマー(Matsumoto, M. et al., J Immunol 163, 5039-48 (1999))を用いて作製した。Ig-Mincle融合タンパク質を構築するために、PCRでマウスミンクルの細胞外ドメイン(アミノ酸 46-214)をhIgG Fcに融合させた。SAP130 cDNAはPCRでクローニングし、pcDNA3.1-V5-His-TOPO (Invitrogen)に挿入した。
ウサギ抗ミンクルポリクローナル抗体はマウスミンクルの細胞質側領域に相当するペプチド(アミノ酸1-16)に対して作製した。抗phospho-Erk Ab はPromega、抗phospho-SykはCell Signaling Technology、抗human IgG-HRPおよびProtein G SepharoseはAmersham Biosciences (Piscataway, NJ)、抗rat IgG-HRPはZymed、抗rat IgG-PEはJackson Immunoresearch、抗Histone-H1 および抗SAP145はSanta Cruz、抗SAP49はAbcam、抗SAP130はNovus Biologicals、SAP155はMBL、抗DDB1はBD Biosciences、そして抗FlagはSigmaから購入した。
チオグリコール酸で誘発した腹膜マクロファージは抗ミンクルおよびマウス抗ラットIgAbsで刺激した。細胞を1% Nonidet P-40溶解緩衝液で溶解し、免疫沈降およびウェスタンブロットは前に記載(Yamasaki, S. et al., Nat Immunol 7, 67-75 (2006))のとおり行った。LPS (L4516)およびzymosan (Z4250)はSIGMAから購入した。
ミンクルの細胞外ドメイン(アミノ酸46-214)は、PCRで終止コドンを欠くhIgG Fc領域のC末端に融合させ、pME18S-SLAMsig-hIgG FcのXhoI/NotI断片に挿入した。293T細胞をpME18S-SLAMsig-hIgG Fc (Ig)またはpME18S-SLAMsig-hIgG Fc-Mincle (Ig-Mincle)で一過的にトランスフェクトした。細胞は無タンパク質培地(PFMH-II)で培養した。ろ過した上清をProtein A-Sepharose columnにアプライし、結合した画分を50mM diethylamineで溶出し、すぐにTris-HCl(pH 7.5)で中和した。主画分をPBSで透析し精製Ig fusion溶液として用いた。タンパク質の分子量および精製度は銀染色および抗hIgG-HRP (Pierce)を用いたウェスタンブロットによって見積もった。Leucine-zipper化Fas-ligand(FasL)はS. Nagata (Kyoto University)からいただいた。
ミンクルの配列はNCBI serverから取得した。79〜214残基の範囲のミンクルの部分配列を抽出し、相同性モデリングの一般的方法を用いてその三次元構造を予測した。DC-SIGN (PDB-entry: 1nfd)の結晶構造はProtein Data Bank(PDB)から相同性モデルを生成するための鋳型として取った。ミンクルの部分配列は、NW alignmentを用いて鋳型タンパク質と整列させた。適切なアラインメントを得るべく、ミンクル中のギャップおよびCys残基は鋳型中の対応するCys残基の位置へと手動で置換した。適切なアラインメントを達成し、標的タンパク質中の主鎖の原子をDC-SIGNの鋳型タンパク質中の対応する残基の座標に当てがった。ループ領域中の挿入および欠失を、公知の構造を持つタンパク質の断片から作られた断片データベースから好適な構造を探すことによってモデルにした。Metropolis Monte Carlo法を用いてミンクルモデルのバックボーンに側鎖を構築した。構造を最適化するために、2000段階の最適化を分子動力学パッケージのAMBER8を用いて最急降下法で行った。
ゲノムDNAをDNase (Wako Nippon Gene)処理によって除去した後、reverse transcriptase II (Invitrogen)を用いてランダムプライマーによってcDNA鎖を生成した。遺伝子特異的プライマーを用いることによってリアルタイムPCRによってRNAの発現を定量し、値をβ-actinの発現で正規化した。遺伝子特異的プライマー配列は次のとおりである。
β-actin,
5’-TGGAATCCTGTGGCATCCATGAAAC-3’ (forward)
5’-TAAAACGCAGCTCAGTAACAGTCCG-3’ (reverse);
IL-6,
5’-TTCCATCCAGTTGCCTTCTTGG-3’ (forward)
5’-CTTCATGTACTCCAGGTAG-3’ (reverse);
TLR2,
5’-CAGCTTAAAGGGCGGGTCAGA-3’ (forward)
5’-TGGAGACGCCAGCTCTGGCTC-3’ (reverse);
ミンクル,
5’-GCTCCAGCAGGGAACAATAG-3’ (forward)
5’-GCCCTTTGATGGAATTCAGA-3’ (reverse);および
FcRγ,
5’-CCTTCCCTTCCCTCTACACC-3’ (forward)
5’-AAGGTAAGGCAGGGTGGTCT-3’ (reverse).
統計解析は全て対応のない両側Student’s t 検定を用いて行った。
マウスミンクルを発現する好塩基球性白血病(RBL-2H3)細胞をウィスターラットに免疫して抗ミンクルモノクローナル抗体を樹立した。Mincle-IRES-GFPを発現する2B4細胞を染色することによってクローン化ハイブリドーマの上清をスクリーニングした。3つの独立クローン1B6 (IgG1,κ), 4A9 (IgG1,κ)および6E2 (IgG2c,κ) の特徴を調べ(図1)、本研究に用いた。それぞれのモノクローナル抗体におけるendotoxinのレベルは1 EU/ml (Limulus Color KY Test, Wako)以下だった。モノクローナル抗体のビオチン化はEZ-link biotinylation kit (Pearce)を用いて行った(図1)。
マウス、ラットおよびヒトのミンクルアミノ酸配列のアラインメントから膜貫通ドメイン内に保存されたアルギニン残基があることがわかった(図2a)。他の免疫受容体について書かれているように、この膜貫通部分内の正に帯電した残基の存在によってミンクルがITAMを含むアダプター分子(FcRγ、DAP10、DAP12およびCD3ζ)と相互作用することが示唆される。ミンクルがこれらのサブユニットのうちのいずれかと結合できるかどうか検証するため、ミンクルを、これらのアダプターとともに293Tにトランスフェクトした。新たに確立した抗ミンクル抗体(図1)を用いた免疫沈降およびウェスタンブロット解析により、ミンクルはFcRγと選択的に結合するが、DAP10、DAP12およびCD3ζとは結合しないことがわかった(図2bおよびデータ省略)。重要なことには、内生ミンクルとFcRγとの結合はマウスの腹膜のマクロファージでも明らかであった(図2c)。そして我々はヒトミンクルもFcRγと結合することを確認した(データ省略)。ミンクルとFcRγとの相互作用はミンクルの膜貫通領域内のArg42(R42)残基を通して仲介された。なぜなら相互の免疫沈降によって証明されたように(図2d)、R42I(正の帯電から中性への)変異でFcRγとの結合が無くされるからである。この結合は、ミンクルがシグナルを伝達するのに重要らしい。というのは、ミンクルおよびFcRγをT細胞ハイブリドーマに異所的に発現させると、ミンクルの架橋によって誘導されたIL-2産生がR42に依存したからである(図2e)。ミンクルにはその細胞質側領域に潜在的なセリン/トレオニンリン酸化部位があるが、C末端側尾部を欠くミンクルの欠損変異体(MincleΔ2-18)は同様の系でのシグナル伝達能力を減じなかった(データ省略)。これらの結果から、ミンクルはFcRγを通したシグナル伝達ができることが示唆された。
次に、内生ミンクルが活性化シグナルを変換できるかどうか検証するために、チオグリコール酸で誘導した腹膜のマクロファージを抗ミンクル抗体で刺激した。固定した抗ミンクルによりTNFα、MIP-2(CXCL2)図3a)、KC(CXCL1)およびIL-6(データ省略)の産生が誘導されたが対照IgGではされなかった。ミンクル誘導性の炎症性サイトカインの産生はFcRγ-/-細胞ではなかったが、FcRγ非依存性LPS刺激で匹敵する量のサイトカインが誘導された(図3b)。TLRシグナル伝達に重要なアダプターのMyD88はミンクルを介したサイトカイン産生には必須ではなかった(図3b)。従って、ミンクルはFcRγ依存的に活性化シグナルを変換してマクロファージに伝えるということになる。
ミンクルの表面での発現にはFcRγは本質的に必要ではない(データ省略)が、LPS誘導性の内生ミンクルの表面発現の亢進はFcRγ-/- BMMφでは野生型よりも弱かった。しかしながら、興味深いことに、この上昇はMyD88非依存性であることが見出された(図4)。
次に、我々はミンクルの生理学的リガンドを発見しようとした。骨髄性細胞による炎症性サイトカインおよびケモカインの分泌はリガンド候補のスクリーニングに用いられ得る可能性のある指標である。しかしながら、そのようなサイトカインおよびケモカインはTLR刺激に際しても大量に産生される。従って推定上のミンクルのリガンドをコンタミする可能性のあるTLRのリガンドと区別するために、我々は非骨髄性T細胞ハイブリドーマを宿主細胞として用い、そしてNFAT-GFPレポーターをITAM介在性シグナルの特異的検出手段として利用した。
死細胞由来のミンクルリガンドを更に調べるために、我々は可溶性ミンクルタンパク質を構築した。ミンクルはII型膜タンパク質であることから、ミンクルの細胞外ドメインをヒトイムノグロブリンG Fcドメインに融合させた(Ig-Mincle) (図6a)。我々ははじめにIg-Mincleが死細胞を特異的に認識するかどうか検証した。Ig-MincleはAnnexinV+PI+の胸腺(図6b)および2B4死細胞(データ省略)に選択的に結合したが、対照Igはしなかった。従って、死細胞がミンクル結合タンパク質を発現しているようである。
)のいずれとも相互作用しなかった。これらの結果から、SAP130がミンクルに選択的に結合することが示された。
2B4T細胞ハイブリドーマは死細胞を生成するために4日間培養した。1×108の細胞を1% NP-40 溶解緩衝液(1% NP-40, 50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 10μg/ml aprotinin, 12.5μg/ml chymostatin, 50μg/ml leupeptin, 25μg/ml pepstatin A, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride)で溶解した。IgおよびIg-Mincleタンパク質はdimethyl pimelimidate (Pierce)およびethanolamineを用いてProtein G Sepharose 4 Fast Flow (Amersham Bioscience)に共有結合させた。細胞ライセートはProteinG Sepharoseを通して2回溶出させ、次いでIg-coupled ProteinG Sepharoseを通して3回溶出させた。フロースルー画分はIg-Mincle-bound ProteinG Sepharose columnにアプライし、カラムを溶解緩衝液で洗浄した。結合画分は試料緩衝液と煮沸することによって溶出し、SDS-PAGEで分離し、続いてPVDFに転写してColloidal Gold Total Protein Stain (Bio-Rad)で染色した。p130に相当するバンドを切り出してMALDI-TOF/MS in Protein Research Network, Inc.で解析した(図7)。
次に我々は精製SAP130がミンクル発現細胞を活性化できるかどうか検証した。哺乳動物細胞から組み換えSAP130を精製するために、293T細胞でV5タグ付きSAP130を発現させ、抗V5-アガロースを用いてV5ペプチドとともに溶出して細胞ライセートから精製した。プレートにコーティングした抗V5上でSAP130-V5で腹膜マクロファージを刺激すると、相当量のMIP-2が上清中に分泌された(図8a)。同様の刺激によりミンクルおよびFcRγを発現するT細胞ハイブリドーマからIL-2産生も誘導された(図8b)。このことにより、精製タンパク質の活性がコンタミしたエンドトキシンのせいである可能性は極端に小さくなった。我々はSAP-130-V5がミンクルを発現しない親細胞には何ら影響を及ぼさないことも確認した(図8b)。更に、ミンクル発現細胞によるSAP130-V5誘発性IL-2産生が可溶性抗ミンクルモノクローナル抗体によってほぼ完全に阻害された(図8b)。これらの結果によりSAP130がミンクルの内生リガンドとして作用できることが示唆される。
最後に、我々はin vivoでミンクルの生理学的機能について調べた。いくつかの報告で、過剰または非恒常性細胞死により感染が無いにもかかわらず炎症性細胞の一過的な浸潤が誘導されることが証明された。この現象を研究するためのモデル系にはマウスの全身放射線照射が含まれるが、これは、皮質領域中でCD4+CD8+二重陽性(DP)胸腺細胞の大量死を誘導し(図9a、b)、且つ結果的に好中球の胸腺への一過的浸潤を誘起する(図9b、右パネル)。p53-/-マウス等のDP胸腺細胞死が起きない変異マウスでは浸潤が減じられることが報告されているので、この好中球の浸潤は過剰な細胞死の結果のようだ。我々は、DP胸腺細胞を欠くRag2-/-マウス(データ省略)同様アポトーシス抵抗性のApaf1-/-マウスでは照射後、好中球の浸潤がずっと少ないことも確認している。
dexamethazone誘導性の胸腺細胞死による好中球の浸潤も、抗ミンクルモノクローナル抗体処理により減じられた(図10)。モノクローナル抗体クローン1B6の、好中球浸潤への阻止効果はクローン4A9のそれよりもより強力であったが、これはin vitroでの1B6のミンクルへのより強力な阻止効果と一致する(図5b)。
抗ミンクルはLPS刺激による好中球のin vivo輸送に影響しなかった(図11)。従って、胸腺細胞死に際した好中球の浸潤には、その大半にミンクルが介在する。
様々な自己および非自己リガンドを認識するため、C型レクチン受容体は重要な免疫受容体であることを示す証拠が増えている。C型レクチンによって認識される病原体成分はよく書かれてきているが、自己リガンドはそれほどよくわかってはいない。大まかに言えば、それらは組織損傷に関連した分子のように思える。例えば、エンドサイトーシス受容体のMBL、Lox-1およびMGL-1は死細胞からのリガンドを認識し、それらの一掃に関与し得る。抗ミンクルモノクローナル抗体は胸腺死細胞の食作用を阻止しなかったことから、ミンクルはエンドサイトーシス受容体ではないように思える(図12)。これまで損傷した自己を認識するとわかったものは無いが、あるレクチン受容体はITAMを通したシグナル伝達に介在できる。従ってミンクルは死細胞を直接認識する初のITAM共役性受容体である。
我々はSAP130をミンクルのリガンドとして同定した。U2 snRNP複合体内で、SAP130はSAP145、SAP155およびSAP49と相互作用してスプライソソームを形成する(図13a)。従って、SAP155、SAP145およびSAP49もIg-Mincleとともに共沈殿するが、SAP130ほど効率はよくない(図13b)。精製SAP130を用いた我々のデータは、それがミンクル発現細胞を独力で活性化することを示唆するが、複合体形成がミンクルの反応性を亢進するかどうかは現時点で不明である。
Claims (18)
- ミンクルの発現またはミンクルとSAP130もしくはFcRγとの相互作用を阻害する物質を含有してなる抗炎症剤。
- ミンクルとSAP130との相互作用を阻害する物質がミンクルに対する抗体である、請求項1に記載の剤。
- 抗体が、配列番号:2で表されるヒトミンクルのアミノ酸配列中アミノ酸番号146〜150で示されるアミノ酸配列もしくは他の哺乳動物のオルソログにおける対応するアミノ酸配列を認識する、請求項2に記載の剤。
- ミンクルとSAP130との相互作用を阻害する物質が、配列番号:2で表されるヒトミンクルのアミノ酸配列中アミノ酸番号146〜150で示されるアミノ酸配列もしくは他の哺乳動物のオルソログにおける対応するアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項1に記載の剤。
- ミンクルとSAP130との相互作用を阻害する物質が、SAP130に対する抗体である、請求項1に記載の剤。
- ミンクルの発現を阻害する物質が、ミンクル遺伝子に対するアンチセンス核酸、リボザイムまたはsiRNAである、請求項1に記載の剤。
- ミンクルとFcRγとの相互作用を阻害する物質が、ミンクルおよび/またはFcRγに対する抗体である、請求項1に記載の剤。
- ミンクルとFcRγとの相互作用を阻害する物質が、ミンクルの膜貫通ドメイン中の保存されたアルギニン残基を含む部位に結合する、請求項1に記載の剤。
- 炎症性疾患の予防および/または治療のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の剤。
- ミンクルもしくはその細胞外領域を含む断片とSAP130とを、被験物質の存在下および非存在下で接触させ、両条件下におけるミンクルもしくはその断片とSAP130との相互作用の程度を比較することを特徴とする、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法。
- 被験物質の存在下および非存在下で、ミンクルもしくはその細胞外および膜貫通領域を含む断片とFcRγとを発現する細胞における、ミンクルもしくはその断片とFcRγとの相互作用の程度を測定・比較することを特徴とする、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法。
- ミンクルおよびFcRγを介するシグナル伝達経路の活性化を指標として、ミンクルもしくはその断片とFcRγとの相互作用の程度を比較する、請求項11に記載の方法。
- ミンクルおよびFcRγを介するシグナル伝達により活性化される転写因子が結合し得る塩基配列を含むプロモーターの制御下にある遺伝子の発現を指標とする、請求項12に記載の方法。
- さらにSAP130を共存させることを特徴とする、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 被験物質の存在下および非存在下で、ミンクルを産生する細胞における該蛋白質またはそれをコードするmRNAの量を測定・比較することを特徴とする、炎症反応を調節する物質のスクリーニング方法。
- さらにSAP130を共存させることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 抗炎症作用を有する物質の選択のための、請求項10〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 被験動物より採取した試料中のSAP130量を測定することを特徴とする、非恒常性細胞死の検出方法。
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