JPWO2010004653A1 - ヘリコバクターピロリ菌の駆除剤並びに駆除方法 - Google Patents
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Abstract
Description
実際に胃、十二指腸潰瘍の患者の幽門前庭部胃粘膜から高頻度に分離され胃癌患者の94%が感染していたとの調査もあり世界貿易機関(WHO)ではピロリ菌を確実な発癌物質として認定している。
ピロリ菌の検査は(1)内視鏡を使って直接胃の組織を採取し鏡見や培養により調べる方法と(2)13Cで標識された尿素を服用する前と服用後にその呼気を採取し、その中に含有される二酸化炭素の比率からピロリ菌の有無を調べる方法及び(3)血液や尿で抗体の有無を調べる方法など幾つかの検査方法があるが現在では(2)の尿素呼気試験が迅速かつ高感度という事で推奨されていて本発明者等も試験に際しそれを採用することとした。
例えば、 現在行なわれている駆除、除菌方法の主流は2種類の抗菌剤(アモキシシリン、クラリスロマイシン)と胃酸分泌抑制剤(PPI)を2回/日、7日間連続服用、その成功率は80%程度とされるが最近は薬剤耐性株の出現もあって除菌に難渋するケースもしばしば見られ、某大学での調査では38%との報告もある。除菌に成功すると組織の炎症が改善し、潰瘍の再発は抑制され胃癌の発症のリスクも低下する。
また、本発明は、従来の抗生物質と併用することで、従来では駆除が困難であったヘリコバクターピロリ菌保菌者でも実質的に死滅せしめることができる安全性に優れたヘリコバクターピロリ菌の駆除剤とその駆除方法を提供することを目的とする。
〔1〕抗菌作用を有する金属イオンとL−システイン並びにL−アスコルビン酸を主成分としてこの主成分に非イオン系を除く界面活性剤を含有することを特徴とするヘリコバクターピロリ菌駆除剤、
〔2〕抗菌作用を有する金属イオンが(III)価の鉄イオン(Fe3+)、(II)価の鉄イオン(Fe2+)、亜鉛イオン(Zn2+)、銅イオン(Cu2+)、コバルトイオン(Co2+)、ニッケルイオン(Ni2+)又は銀イオン(Ag+)である前記〔1〕に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤、
〔3〕抗菌作用を有する金属イオンの濃度が(III)価の鉄イオンでは30〜100ppm、(II)価の鉄イオンでは50〜250ppm、亜鉛イオンでは5〜10ppm、銅イオンでは10〜25ppm、コバルトイオンでは50〜180ppm、ニッケルイオンでは40〜85ppm及び銀イオンでは0.5〜1ppmである前記〔2〕に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤、
〔4〕L−システインの濃度が25〜250ppm及びL−アスコルビン酸の濃度が20〜100ppmである前記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤、
〔5〕非イオン系を除く界面活性剤がアルキルベンゼンスルホン酸塩、直鐘アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチエンアルキルエーテル硫酸塩、高級アルコール硫酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、塩化ステアリルジメチルベンゼンアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン及び塩酸アルキルポリアミノエチルグリシンから成る群より選択される1種以上である前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤、
〔6〕非イオン系を除く界面活性剤の濃度が5〜10ppmである前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤、
〔7〕ソルビン酸、ソルビン酸塩、安息香酸、安息香酸塩、並びにパラオキシ安息香酸エステルから成る群より選択される1種以上をさらに含有した前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤、
〔8〕ソルビン酸、ソルビン酸塩、安息香酸、安息香酸塩、並びにパラオキシ安息香酸エステルの濃度が10〜20ppmである前記〔7〕に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤、
〔9〕PHが2.5〜4.0に調整された前記〔1〕〜〔8〕のいすれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤、
〔10〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤と抗生物質から成るヘリコバクターピロリ菌の駆除剤、
〔11〕前記〔10〕記載の抗生物質がアモキシシリン、クラリスロマイシン及びプロトンポンプ阻害剤からなる群より選ばれる1種以上であるヘリコバクターピロリ菌の駆除剤、
〔12〕前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌の駆除剤を75ml以上投与することを特徴とするヘリコバクターピロリ菌の駆除方法、
〔13〕前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除除菌剤を4日ないし5日間連続投与することを特徴とするヘリコバクターピロリ菌の駆除方法
に関する。
前記抗菌作用を有する金属イオンとは、(III)価の鉄イオン(Fe3+)、(II)価の鉄イオン(Fe2+)、亜鉛イオン(Zn2+)、銅イオン(Cu2+)、コバルトイオン(Co2+)、ニッケルイオン(Ni2+)、銀イオン(Ag+)が挙げられる。これらの金属イオンは単独でも併用してもよい。
L−システインは含硫アミノ酸の一種で皮膚の代謝に不可欠な成分でコラーゲンの生成を助けL−アスコルビン酸と協働してメラニンの発生を抑制する。皮膚、爪、髪の主要構成成分で体内に広く分布している。そして意外にもL−システインそのものも用い方次第で抗菌作用を発現するのみならず、分子構造中にSH基(硫黄と水素の結合したチオール基)と抗菌性の金属イオンとが結合、活性を増幅して強い殺菌性を発現、DNA阻害、酵素の失活、代謝機能の阻害、蛋白の変性またフリーラジカルの発生により菌体破壊を促進せしめる。強い抗酸化作用と還元作用で構成成分の安定性に寄与し、生体親和性が高く病原体に強く付着してひいては浸透性を助長しうる役割を担う。その至適濃度は含有する金属イオンの種類とその濃度により若干異なるが、イオン濃度の数倍程度が好ましい。例えば、本発明の殺菌消毒液中におけるL−システインの含有量は、20〜250ppmが好ましい。
L−アスコルビン酸の作用については前記の通りである。本発明のヘリコバクターピロリ菌駆除剤中におけるL−アスコルビン酸の含有量は、20〜100ppmであることが好ましい。
界面活性剤の基本構造は油になじみやすい親油基と水になじみやすい親水基から成り立ち、その作用は湿潤、吸湿、浸透、可溶性、乳化、分散、起泡、潤滑、洗浄、帯電防止、吸着、皮膜形成、抗菌、細胞膜撹乱、防錆、等幅広い。主用途は合成洗剤、台所洗剤、歯磨、リンス、乳化剤、柔軟剤等我々の日常生活の中にすっかり溶け込み、今やなくてはならないものとして認知されている。
界面活性剤の多くは上記作用を多少なりとも持ち合わせてはいるが「殺菌消毒」という視点と目途から鑑みて本発明に使用して優れた効果を発揮しうる非イオン系を除く界面活性剤としては、以下の陰イオン系界面活性剤、陽イオン系界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられる。
(陰イオン系界面活性剤)
アルキルベンゼンスルホン酸塩(ABS系)、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩(LAS系)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩(AES系)、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、高級アルコール硫酸エステル塩(AS)
(陽イオン系界面活性剤)
塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼントニウム
(両性界面活性剤)
塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸アルキルポリアミノエチルグリシン
前記非イオン系を除く界面活性剤は、1種又は2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明のヘリコバクターピロリ菌駆除剤は、ソルビン酸、ソルビン酸塩、安息香酸、安息香酸塩、及びパラオキシ安息香酸エステル類からなる群より選ばれる1種以上を含有することで、殺菌力を向上することが可能になる。
前記ソルビン酸塩としては、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウムが挙げられる。また、安息香酸塩としては、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カルシウム、安息香酸アンモニウム、安息香酸亜鉛が挙げられる。
前記ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びパラオキシ安息香酸エステル類のヘリコバクターピロリ菌駆除剤中の濃度は、10〜20ppmが好ましい。
また、本発明のヘリコバクターピロリ菌駆除剤では、酸性に調整とすることで、ヘリコバクターピロリ菌駆除剤の構成成分の力価の維持と安定性に貢献すると同時に、病原体内部への浸透をサポートする。本発明のヘリコバクターピロリ菌駆除剤のpHは2.5〜4.0であることが好ましい。なお、pHの調整には、公知のpH調整剤を使用することができる。
先ずは従来から難渋している慢性感染症に、外科的手術に依らない治療方法の成功例を教本とすることから始めた。
その一例として皮膚白癬症があり原因の白癬菌は皮膚の表面の角質層に寄生繁殖、角質層の蛋白(ケラチン)を栄養源として繁殖しそれが足首から先であった場合、俗に水虫と称し、一昔前は外部から薬剤を塗布するしかなかったが現在では毒性の比較的少ないイミダゾール系の抗真菌薬を症状に応じて数ヶ月間の内服と従来の外用薬との併用での治療が主となって来ている。すなわち内と外から白癬菌を攻撃する事で不治といわれていた頑固な水虫をほぼ完治せしめる事も可能になった。
また、慢性副鼻腔炎(蓄膿症)に於いても内服薬として抗生剤(マクロライド系が多い)を3〜6ヶ月間投与し、外部からは洗浄剤(ステロイド、抗生剤、粘液溶解剤、血管収縮剤など)の微量をネプライザーとして鼻粘膜に付着せしめて治療する事で患者を苦しみから解放した。
痔疾特に内痔核のケースでも内服と座薬又は軟膏とを併用することで軽快が早い。
さらには慢性の皮膚カンジダ症(表在性カンジダ症)に際しても外用としてイミダゾール系の抗真菌薬とトリアゾール系の内服薬とを併用する事によって頑固なカンジダ菌を駆逐することが出来るようになった。
また感染症ではないが肌荒れにも内部から全身症状を良くする事と外用クリームとで解消は早い。病気に限らず内外から同時に行動する事で目的を完遂しうる事は我々日常生活でもしばしば体験する所である。古来より城攻めをする際、外からやみくもに攻めるだけでなく内部からも崩壊に導く工作をする事によって少ない兵力でも早期に落城させえるに似ている。
これらの事実は病巣が表皮下又は粘膜下に存在する場合早期治療と完璧を期する為には外部からのみ又は内部からのみの薬剤の投与ではなく、内外から同時に病巣を攻撃することが必要不可欠である事を示唆している。
本発明者等はこの事象、実情をピロリ菌の駆除にも採用することとした。なぜかなれば解剖学的には胃や腸の内腔は外界に直接連がっており、従って「胃粘膜は体表面が反転したもの」とのと発想と論理から上記治療法が応用可能であると判断したからである。
(1)先ずはピロリ菌に対して有効と巷間言われているものの抗菌活性について試験管内テスト(in vitro)で検証してみる事とした。各食品や各植物エキス液の10%量を添加した水溶液にピロリ菌の懸濁液(1×108cells/ml)を2重量%添加、経時的に釣菌し、該菌をSkirrow培地に植え、二酸化炭素5%を含む環境下で培養し、菌のダメージやその殺菌効果を観察した。
尚、接触時間を最長5分迄としたのは摂取した際胃内に滞留してピロリ菌に作用する時間を勘案しての事である。
培地組成:(Skirrowの培地)
プロテオースペプトン 15g
肝消化物末 2.5g
酵母エキス 5g
NaCl 5g
馬脱繊維血液 5ml
37℃ 96時間培養
以下第1表にその成績を示す。
第2表にその結果を簡略化して表示した。
ブロッコリーの新芽、カモミール、カジュツ、ミント、甘草などでも上記と同様の結果となった。また各エキス等の組合せテストも試みたが相加作用や相乗効果は特に見られず胃粘膜内外に潜むピロリ菌の駆除、除菌には大して貢献しえないことがあからさまとなった。すなわち長期にわたり摂取を続けた場合はいざ知らず、短期の摂取では殆ど無効であると言わざるを得なかった。
かくして試験の対象にはいわゆる殺菌液類しか残されていなかった。
以下第3表にその成績を示す。
製造例1(1000ml)
FeCl3・6H2O 0.96g
L−システイン 1g
L−アスコルビン酸 0.1g
ソルビン酸カリウム 0.05g
ラウリル硫酸ナトリウム 0.1g
3N HCl 1ml
残部水
従って、次に実際に人工的に胃粘液を作成し各殺菌液に10%量20%量50%量を添加しその添加直後、5分後、10分後、及び15分後に夫々ピロリ菌懸濁液(1×108cells/生食水1ml)を2重量%滴下、接触せしめ経時的にその殺菌効果を観察してみた。尚、人工胃粘液は米薬局法等を参考にして以下の第5表に示す組成を使用した。
人工胃粘液を20%量添加した場合はヘリコバクターピロリ殺菌液以外の3種は5分の接触でも死滅しなかったがヘリコバクターピロリ殺菌液では1分で死滅した。
また50%量にした時は3種は5分の接触では当然乍ら死滅しなかったがヘリコバクターピロリ殺菌液では3分の接触で死滅する事が分かった。
これらに対してヘリコバクターピロリ殺菌液では人工胃粘液混和直後と同様の効果を示した。すなわち10%量混和で30秒20%量混和で1分、50%量混和で3分で死滅した。
例えば100ml胃内に投与(服用)した場合、5分間胃内滞留の間に胃粘液の混和は多く見積もっても20%程度と推測され従ってピロリ菌は2分以内で死滅する可能性を示していた。
これは我々が毎日朝晩歯磨きをして口を1〜2度ゆすいだ後に口内に残留する界面活性剤の濃度より薄く何ら問題はない。(ちなみに一般的な歯磨きには洗浄剤兼発泡剤としてラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤は5%量ほど含有している─50000ppm)
現在広く行なわれいるピロリ菌の除菌方法である抗生物質と胃酸分泌抑制剤との組み合わせを踏襲することとした。
健康保険に適用されているのはペニシリン系のアモキシシリン(AMPC)とマクロライド系のクラリスロマイシン(CAM)との2剤と胃酸分泌抑制剤のプロトンポンプ阻害剤(PPI)のランソプラゾール又はオメプラゾールとの3剤とを2回/日(朝、夕食後)7日間の連続内服でその成功率は80%と称せられているが、一説によれば耐性ピロリ菌の出現で50%を割っているとも言われており従って、胃粘膜生息のピロリ菌を分離採取して感受性テストを行い、その結果を踏まえての抗生剤の投与が望ましいが、基本的には従来の3剤内服の除菌方法を採用して差し支えない。
以下上記「ピロリ・コロリ液」の製造例での実施例、「3剤」での実施例並びに両者を併用した際の実施例について記載することとする。
尿素呼気試験(尿素:13Cユービット錠、大塚製薬、炭酸ガス炭素同位体比分析装置、POC one、大塚電子株式会社)でのピロリ菌感染者10名に「ピロリ・コロリ液」のみ1回/日100mlを8時間絶食後投与、投与後体の左側を下にして5分間横になり、胃幽門前庭部を主として生息部位としているピロリ菌を狙い打ちして殺菌せしめるという方法を採用した(7日間連続投与)。
治験成績は投与終了直後及び1ヶ月間の尿素呼気試験で判断した。結果を第11表(1)に示す。
第11表(1)に示す記成績から明らかな様に「ピロリ・コロリ液」のみを投与したケースでは10名の内、除菌成功者は2名(20%)で6名は相当の効果が認められたが残念ながら完全除菌には到らず、残りの2名には効果が低かった。
考察するに除菌成功者2名の投与前の検査値は13C変化量が8.5%及び7.5%で数値が低くピロリ菌の感染量が少ないか又はその活動が低いものと推察された。なお、治験者全員には何ら副作用は見られなかった。
上記感染者のピロリ菌の活性は弱いとは言え、除菌成功率は80%に及び公表されている「3剤」内服に匹敵するかそれを上回る成績を示した。なお、治験者全員には何ら副作用は見られなかった。
判定 ◎:完全に死滅したものと推察される
○:相当の効果があったが完全死滅には到らずピロリ菌が徐々に復活
△:有効ではあるが充分に死滅には到らずピロリ菌が再び旺盛となる
×:効果が殆ど見られない
ピロリ菌感染者10名に対し既存の「3剤」をマニュアルに従い投与した。
具体的にはアモキシシリン250mgを3カプセル、クラリスロマイシン200mgを1錠、ランソプラゾール30mgを1カプセルを毎日、朝、夕食後の2回感染者に服用してもらった。その治験成績を第12表に示した。
基本的に無作為に選んだ感染者に対しての治験成績は「ピロリ・コロリ液」のみの投与より好成績が得られたが、ただ耐性菌であった時は当然ながら全く効果はなかった。
ピロリ菌感染者10名に「ピロリ・コロリ液」100mlを絶食8時間以上で1回/日投与し、既存の「3剤」をも常法に従い投与した。尚比較例で除菌が不成功だった4名もこの治験に参加した。結果を第13表に示す。
特に、耐性株に感染していると思われたE.T氏も除菌に成功した。「ピロリ・コロリ液」によって菌が衰弱し活動型から休止型へと変化し本来なら無効に近い抗生物質も有効に作用したものと推察された。
上記10名以外にも本治験に参加した人は50名に及んだが除菌が不成功に終わった人は僅か2名のみで実質成功率は96%に達した。また、治験者全てに何ら副作用は見られなかった。
次に製造例1の「ピロリ・コロリ液」と「3剤」とを併用した場合、その投与日数と除菌率との関係をみた。その結果を第14表に示す。
さらに製造例1の「ピロリ・コロリ液」の濃度と投与量と、投与日数との相間関係について調べる事にした。投与量の設定を25ml、50ml、75ml及び100mlにして、100mlの場合の濃度を1(実施例1〜3で投与したものと同じ濃度)とした場合25ml(濃度1,2,3,4)、50ml(濃度1,1.5、2)75ml(濃度1,1.3)に設定した。「3剤」と併用してその除菌成功率の概略を以下第15表に記載した。
その理由としてピロリ菌が主要な生息部所としている胃幽門前庭部を中心に胃内腔全体に「ピロリ・コロリ液」が万遍なく行き渡る為には100ml程度が必要であることを物語っていた。また、治験者全てに何ら副作用は見られなかった。
尚「ピロリ・コロリ液」に香料やエッセンス等で香りや味付けをして飲み易くする事は可能であり随意である事は言うまでもない。
製造例1で作製した本発明のヘリコバクターピロリ殺菌液の毒性はマウスに於けるLD50は経口投与1ml>、腹腔投与4mlまた動物細胞に対する障害性(細胞増殖抑制度)は供試細胞(サル腎CV−1細胞及び人リンパ球)により若干異なるが10倍希釈でも約半数の細胞は障害を受けず増殖しえた。そして1000倍〜10000倍の希釈で全く障害は認められなかった。
また、他の製造例で作製した本発明のピロリ・コロリ液は毒性がさらに低いものであり、極めて安全性の高いヘリコバクターピロリ菌の駆除剤であることが証明された。
また、本剤の使用方法は感染症の原因菌の撲滅にはすべからく外部からの攻撃(薬剤、乳酸菌などのプロバイオティクス)と内部からの攻撃(抗生物質、ワクチンなど)との両面から対処することが肝要である事を広く知らしめたことで今後の感染症対策、特に慢性に陥った場合の治療方法の指針となろう。
本発明の範囲が添付の請求の範囲に述べられている文言により限定されることは勿論である。
Claims (13)
- 抗菌作用を有する金属イオンとL−システイン並びにL−アスコルビン酸を主成分としてこの主成分に非イオン系を除く界面活性剤を含有することを特徴とするヘリコバクターピロリ菌駆除剤。
- 抗菌作用を有する金属イオンが(III)価の鉄イオン(Fe3+)、(II)価の鉄イオン(Fe2+)、亜鉛イオン(Zn2+)、銅イオン(Cu2+)、コバルトイオン(Co2+)、ニッケルイオン(Ni2+)又は銀イオン(Ag+)である請求項1に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤。
- 抗菌作用を有する金属イオンの濃度が(III)価の鉄イオンでは30〜100ppm、(II)価の鉄イオンでは50〜250ppm、亜鉛イオンでは5〜10ppm、銅イオンでは10〜25ppm、コバルトイオンでは50〜180ppm、ニッケルイオンでは40〜85ppm及び銀イオンでは0.5〜1ppmである請求項2に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤。
- L−システインの濃度が25〜250ppm及びL−アスコルビン酸の濃度が20〜100ppmである請求項1〜3のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤。
- 非イオン系を除く界面活性剤がアルキルベンゼンスルホン酸塩、直鐘アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチエンアルキルエーテル硫酸塩、高級アルコール硫酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、塩化ステアリルジメチルベンゼンアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン及び塩酸アルキルポリアミノエチルグリシンから成る群より選択される1種以上である請求項1〜4のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤。
- 非イオン系を除く界面活性剤の濃度が5〜10ppmである請求項1〜5のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤。
- ソルビン酸、ソルビン酸塩、安息香酸、安息香酸塩、並びにパラオキシ安息香酸エステルから成る群より選択される1種以上をさらに含有した請求項1〜6のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤。
- ソルビン酸、ソルビン酸塩、安息香酸、安息香酸塩、並びにパラオキシ安息香酸エステルの濃度が10〜20ppmである請求項7に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤。
- pHが2.5〜4.0に調整された請求項1〜8のいすれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除剤と抗生物質から成るヘリコバクターピロリ菌の駆除剤。
- 請求項10に記載の抗生物質がアモキシシリン、クラリスロマイシン及びプロトンポンプ阻害剤からなる群より選ばれる1種以上であるヘリコバクターピロリ菌の駆除剤。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌の駆除剤を75ml以上投与することを特徴とするヘリコバクターピロリ菌の駆除方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のヘリコバクターピロリ菌駆除除菌剤を4日ないし5日間連続投与することを特徴とするヘリコバクターピロリ菌の駆除方法。
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