JPWO2009119836A1 - 転写因子デコイを有効成分とする外用剤組成物 - Google Patents
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/13—Decoys
Abstract
Description
以上のような背景から、転写因子デコイの非水系の新たな皮膚外用剤の開発が望まれている状況であった。
また、本発明者らは、複数の脂肪酸系イオン液体を混合することによって、転写因子デコイの外用剤中の溶解度をコントロールできることを見出した。そして、溶解度をコントロールすることにより、転写因子デコイの経皮吸収性を促進できることを見出した。即ち、本発明の製剤は、転写因子デコイの溶解度コントロールにより、経皮吸収性が向上しているため、従来の報告にはない、デコイが非常に低濃度(0.0001〜1w/w%)の製剤であっても、デコイが経皮吸収され、効果が発現できることを見出した。
本発明者らは、これらの知見により本発明を完成した。
[1]炭素数2〜20の脂肪酸と炭素数4〜12の有機アミン化合物とから得られる脂肪酸系イオン液体に、転写因子デコイを溶解して含有する、非水系外用剤組成物。
[2]炭素数2〜20の脂肪酸が、グリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸、カプリン酸およびイソステアリン酸からなる群より選択される1つ以上である、上記[1]に記載の外用剤組成物。
[3]炭素数4〜12の有機アミン化合物が、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンおよびトリイソプロパノールアミンからなる群より選択される1つ以上である、上記[1]または[2]に記載の外用剤組成物。
[4]脂肪酸系イオン液体が複数の脂肪酸系イオン液体の混合イオン液体である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[5]混合イオン液体が、炭素数2〜5の脂肪酸のジエタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩であるイオン液体(I)と、炭素数2〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体(II)との混合物である、上記[4]に記載の非水系外用剤組成物。
[6]イオン液体(I)の炭素数2〜5の脂肪酸がグリコール酸、メトキシ酢酸およびレブリン酸からなる群より選択される、上記[5]に記載の非水系外用剤組成物。
[7]イオン液体(I)の炭素数2〜5の脂肪酸がレブリン酸である、上記[6]に記載の非水系外用剤組成物。
[8]イオン液体(II)が、炭素数2〜5の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩である、上記[5]〜[7]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[9]イオン液体(II)の炭素数2〜5の脂肪酸がレブリン酸である、上記[8]に記載の非水系外用剤組成物。
[10]イオン液体(I)とイオン液体(II)と重量比が、2:1〜1:10の範囲である、上記[8]または[9]に記載の非水系外用剤組成物。
(10a)イオン液体(I)とイオン液体(II)と重量比が、1:1〜1:5の範囲である、上記[8]または[9]に記載の非水系外用剤組成物。
[11]イオン液体(II)が、炭素数6〜13の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩である、上記[5]〜[7]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[12]イオン液体(II)の炭素数6〜13の脂肪酸がカプリン酸である、上記[11]に記載の非水系外用剤組成物。
[13]イオン液体(I)とイオン液体(II)と重量比が、40:1〜2:1の範囲である、上記[11]または[12]に記載の非水系外用剤組成物。
(13a)イオン液体(I)とイオン液体(II)と重量比が、10:1〜2:1の範囲である、上記[11]または[12]に記載の非水系外用剤組成物。
[14]イオン液体(II)が、炭素数14〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩である、上記[5]〜[7]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[15]イオン液体(II)の炭素数14〜20の脂肪酸がイソステアリン酸である、上記[14]に記載の非水系外用剤組成物。
[16]イオン液体(I)とイオン液体(II)と重量比が、1:1〜1:50の範囲である、上記[14]または[15]に記載の非水系外用剤組成物。
(16a)イオン液体(I)とイオン液体(II)と重量比が、1:2〜1:30の範囲である、上記[14]または[15]に記載の非水系外用剤組成物。
[17]炭素数14〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体(IIa)をさらに含有する、上記[8]に記載の非水系外用剤組成物。
[18]イオン液体(IIa)の炭素数14〜20の脂肪酸がイソステアリン酸である、上記[17]に記載の非水系外用剤組成物。
[19]イオン液体(I)とイオン液体(II)および(IIa)と重量比が、1:1〜1:50の範囲である、上記[17]または[18]に記載の非水系外用剤組成物。
(19a)イオン液体(I)とイオン液体(II)および(IIa)と重量比が、1:2〜1:30の範囲である、上記[17]または[18]に記載の非水系外用剤組成物。
[20]転写因子デコイの濃度が0.0001〜1w/w%である、上記[1]〜[19]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[21]転写因子デコイの濃度が0.0001〜0.2w/w%である、上記[1]〜[19]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[22]炭素数2〜5の脂肪酸のジエタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩であるイオン液体が、転写因子デコイ濃度の3〜3000倍の濃度で含有される、上記[1]〜[21]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[23]炭素数2〜5の脂肪酸のジエタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩であるイオン液体が、転写因子デコイ濃度の3〜1000倍の濃度で含有される、上記[1]〜[21]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[24]複数の脂肪酸系イオン液体の混合イオン液体を含有し、混合イオン液体の濃度が0.008〜30w/w%である、上記[22]または[23]に記載の非水系外用剤組成物。
[25]有機溶媒が添加されている、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[26]有機溶媒が、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび炭酸プロピレンからなる群より選択される1つ以上である、上記[25]に記載の非水系外用剤組成物。
[27]キレート剤が添加されている、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[28]キレート剤がエデト酸2ナトリウム塩である、上記[27]に記載の非水系外用剤組成物。
[29]軟膏基剤が添加されて軟膏製剤になっている、上記[1]〜[28]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[30]軟膏基剤がゲル化炭化水素または白色ワセリンである、上記[29]記載の非水系外用剤組成物。
[31]転写因子がNF-κB、E2F、GATA-3、STAT-1、STAT-6、EtsおよびAP-1からなる群より選択される、上記[1]〜[30]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
[32]転写因子デコイが配列GGRHTYYHC(式中、RはAまたはGを、YはCまたはTを、HはA、CまたはTをそれぞれ意味する。)を含むNF-κBデコイである、上記[31]記載の非水系外用剤組成物。
[33]NF-κBデコイが配列GGATTTCCCまたはGGACTTTCCを含む、上記[32]記載の非水系外用剤組成物。
[34]転写因子デコイが配列TTTSSCGS(式中、SはGまたはCを意味する。)を含むE2Fデコイである、上記[31]記載の非水系外用剤組成物。
[35]E2Fデコイが配列TTTCCCGCを含む、上記[34]に記載の非水系外用剤組成物。
[36]転写因子デコイが配列WGATAR(式中、WはAまたはTを、RはAまたはGをそれぞれ意味する)を含むGATA-3デコイである、上記[31]記載の非水系外用剤組成物。
[37]GATA-3デコイが配列AGATAGを含む、上記[36]に記載の非水系外用剤組成物。
[38]転写因子デコイが配列TTCNNNGAA(式中、NはA、G、TまたはCを意味する)を含むSTAT-1デコイである、上記[31]記載の非水系外用剤組成物。
[39]STAT-1デコイが配列TTCCGGGAAを含む、上記[38]記載の非水系外用剤組成物。
[40]転写因子デコイが配列TTCNNNNGAA(式中、NはA、G、TまたはCを意味する)を含むSTAT-6デコイである、上記[31]記載の非水系外用剤組成物。
[41]STAT-6デコイが配列TTCCCAAGAAを含む、上記[40]記載の非水系外用剤組成物。
[42]転写因子デコイが配列MGGAW(式中、MはAまたはCを、WはAまたはTをそれぞれ意味する)を含むEtsデコイである、上記[31]記載の非水系外用剤組成物。
[43]Etsデコイが配列CGGAAを含む、上記[42]記載の非水系外用剤組成物。
[44]転写因子デコイが配列TGASTMA(式中、SはGまたはCを、MはAまたはCをそれぞれ意味する)を含むAP-1デコイである、上記[31]記載の非水系外用剤組成物。
[45]AP-1デコイが配列TGAGTCAを含む、上記[44]記載の非水系外用剤組成物。
[46]上記[1]〜[45]のいずれかに記載の非水系外用剤組成物中に含有される転写因子デコイに結合する転写因子による遺伝子転写制御を抑制することを必要とする哺乳動物に、該非水系外用剤組成物を経皮投与することを含む、該遺伝子転写制御の抑制方法。
[47]非水系外用剤組成物の製造のための、転写因子デコイ、および炭素数2〜20の脂肪酸と炭素数4〜12の有機アミン化合物とから得られる脂肪酸系イオン液体の使用。
[48]イオン液体が、炭素数2〜5の脂肪酸のジエタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩であるイオン液体(I)と、炭素数2〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体(II)との混合イオン液体である、上記[47]に記載の使用。
本発明におけるデコイが標的とする転写因子は、遺伝子の転写を調節している因子であってRNAポリメラーゼ以外の蛋白質であれば特に限定されないが、例えばNF-κB、E2F、GATA-3、STAT-1、STAT-6、Ets、AP-1等のような、創薬標的として開発が進められているものが好ましく挙げられる。
本明細書において「転写因子デコイ」とは、転写因子が本来結合するもしくは作用するゲノムDNA上の領域と競合的に転写因子と結合し得る核酸であれば特に制限はないが、典型的には、ゲノムDNA上の転写因子結合領域と同一もしくは実質的に同一の塩基配列を含み、通常は14〜35塩基対、より好ましくは15〜30塩基対、さらに好ましくは17〜25塩基対、最も好ましくは18〜22塩基対からなる二本鎖オリゴヌクレオチドである。「実質的に同一の塩基配列」とは、転写因子結合領域のコンセンサス配列において、1、2もしくは3個の塩基が他の塩基に置換された塩基配列であって、かつ該コンセンサス配列と同等以上(例えば、90%以上)の転写因子に対する結合性を有する配列をいう。目的の転写因子が実際に結合するゲノムDNA上の塩基配列は多種多様であり、コンセンサス配列と類似するが完全同一でないシスエレメント配列は数多く知られているので、当業者は公知のシスエレメントの配列情報に基づいて、容易に実質的に同一の塩基配列を設計することができる。尚、二本鎖オリゴヌクレオチドは二本鎖DNA、二本鎖RNA、DNA:RNAハイブリッドのいずれであってもよいが、好ましくは二本鎖DNAである。
(1)転写因子NF-κB:配列GGRHTYYHC(式中、RはAまたはGを、YはCまたはTを、HはA、CまたはTをそれぞれ意味する。)
(2)転写因子E2F:配列TTTSSCGS(式中、SはGまたはCを意味する。)
(3)転写因子GATA-3:WGATAR(式中、WはAまたはTを、RはAまたはGをそれぞれ意味する。)
(4)転写因子STAT-1:配列TTCNNNGAA(式中、NはA、G、TまたはCを意味する。)
(5)転写因子STAT-6:配列TTCNNNNGAA(式中、NはA、G、TまたはCを意味する。)
(6)転写因子Ets:配列MGGAW(式中、MはAまたはCを、WはAまたはTをそれぞれ意味する。)
(7)転写因子AP-1:配列TGASTMA(式中、SはGまたはCを、MはAまたはCをそれぞれ意味する。)
なお、2本鎖デコイオリゴヌクレオチドの修飾型として、ダンベル型デコイオリゴヌクレオチド、分子内ニックを有するダンベル型デコイオリゴヌクレオチド、ヘアピン型デコイオリゴヌクレオチドなども存在するが、本発明にかかる転写因子デコイにはこれらも含まれる。
(1a)NF-κBデコイ:配列GGATTTCCCまたはGGACTTTCC
(2a)E2Fデコイ:配列TTTCCCGC
(3a)GATA-3デコイ:配列AGATAG
(4a)STAT-1デコイ:配列TTCCGGGAA
(5a)STAT-6デコイ:配列TTCCCAAGAA
(6a)Etsデコイ:配列CGGAA
(7a)AP-1デコイ:配列TGAGTCA
5'-CCTTGAAGGGATTTCCCTCC-3'(配列番号1)、
5'-AGTTGAGGGGACTTTCCCAGGC-3'(配列番号2)、
5'-AGTTGAGGACTTTCCAGGC-3'(配列番号3)等、
(2b)E2Fデコイとして、例えば、
5'-CTAGATTTCCCGCG-3'(配列番号4)、
5'-CTAGATTTCCCGCGGATC-3'(配列番号5)等、
(3b)GATA-3デコイとして、例えば、
5'-AGCTTGAGATAGAGCT-3'(配列番号6)等、
(4b)STAT-1デコイとして、例えば、
5'-GATCTAGGGATTTCCGGGAAATGAAGCT-3'(配列番号7)、
5'-TGTGAATTACCGGAAGTG-3'(配列番号8)等、
(5b)STAT-6デコイとして、例えば、
5'-GATCAAGACCTTTTCCCAAGAAATCTAT-3'(配列番号9)等、
(6b)Etsデコイとして、例えば、
5'-AATTCACCGGAAGTATTCGA-3'(配列番号10)等、
(7b)AP-1デコイとして、例えば、
5'-AGCTTGTGAGTCAGAAGCT-3'(配列番号11)等
の塩基配列(転写因子の標的配列を下線で示す)からなる二本鎖オリゴヌクレオチドをそれぞれ挙げることができる。
本明細書において「炭素数2〜20の脂肪酸系イオン液体」とは、炭素数2〜20の脂肪酸と有機アミン化合物との等モルの溶融塩又は当モルの平衡混合物を表すが、使用する転写因子デコイの濃度や、他の添加物の影響を考慮し、脂肪酸又は有機アミンを過剰量、外用剤組成物中に添加することもできる。過剰量としては、0.2倍モル量以内が望ましい。有機アミン化合物としては、好ましくは炭素数4〜12の有機アミン化合物が挙げられる。
本発明において「炭素数4〜12の有機アミン化合物」とは、有機アミン化合物の内、炭素数が4〜12のものを言う。好ましいものとしては、水酸基で置換された直鎖または分枝状アルキルアミン化合物を挙げることができる。より好ましいものとしては、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等を挙げることができる。
転写因子デコイの溶解度が高いイオン液体(溶解用イオン液体=イオン液体(I))としては、好ましくは、デコイの溶解度が10w/w%以上になるものを挙げることができる。更に好ましいものとしては、デコイの溶解度が20w/w%以上になるものを挙げることができる。特に好ましいものとしては、デコイの溶解度が28w/w%以上になるものを挙げることができる。
より具体的には、転写因子デコイの溶解度が高い溶解用イオン液体(イオン液体(I))として、炭素数2〜5の脂肪酸のジエタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩を挙げることができる。ここで炭素数2〜5の脂肪酸としては、例えば、グリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸等を挙げることができる。より好ましくは、レブリン酸を挙げることができる。したがって、転写因子デコイの溶解用イオン液体としては、例えば、レブリン酸ジエタノールアミン塩、レブリン酸トリエタノールアミン塩、グリコール酸ジエタノールアミン塩、グリコール酸トリエタノールアミン塩、メトキシ酢酸ジエタノールアミン塩、メトキシ酢酸トリエタノールアミン塩等を挙げることができる。
より具体的には、転写因子デコイの溶解度が低い希釈用イオン液体(イオン液体(II))として、炭素数2〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩を挙げることができる。好ましくは炭素数5〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩を挙げることができる。ここで炭素数5〜20の脂肪酸としては、例えば、レブリン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等を挙げることができる。より好ましくは、レブリン酸およびイソステアリン酸を挙げることができる。したがって、転写因子デコイの溶解度が低いイオン液体としては、例えば、レブリン酸ジイソプロパノールアミン塩、レブリン酸トリイソプロパノールアミン塩、カプリン酸ジイソプロパノールアミン塩、カプリン酸トリイソプロパノールアミン塩、イソステアリン酸ジイソプロパノールアミン塩、イソステアリン酸トリイソプロパノールアミン塩等を挙げることができる。好ましくはレブリン酸ジイソプロパノールアミン塩、レブリン酸トリイソプロパノールアミン塩、イソステアリン酸ジイソプロパノールアミン塩、イソステアリン酸トリイソプロパノールアミン塩等を挙げることができる。
混合イオン液体の組成比は、希釈用イオン液体の脂肪酸の種類(具体的には希釈用イオン液体の脂肪酸が、(1)炭素数2〜5の脂肪酸、(2)炭素数14〜20の脂肪酸、(3)炭素数6〜13の脂肪酸である場合)に応じて、好ましい範囲が異なってくる。
本発明において「炭素数2〜5の脂肪酸」としては、例えばグリコール酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、レブリン酸、乳酸等であり、好ましいものとしてはグリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸を挙げることができる。特に好ましいものとして、レブリン酸を挙げることができる。
本発明において「炭素数6〜13の脂肪酸」としては、例えば2−エチルヘキサン酸、カプリン酸等であり、好ましいものとしてカプリン酸を挙げることができる。
本発明において「炭素数14〜20の脂肪酸」としては、例えばミリスチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等であり、好ましいものとしては、イソステアリン酸、オレイン酸を挙げることができる。
本明細書において「有機溶媒」とは、脂肪酸系イオン液体中の転写因子デコイを希釈し、溶媒和する働きを示すものを言う。更には、皮膚表面に対して経皮吸収性を向上させるために働きかけるものが望ましい。例えば、例えばTHF、ブチルエーテル、ポリエチレングリコールメチルエーテル等のエーテル類、例えばメチルイソブチルケトン等のケトン類、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酪酸エチル等の低級アルキルカルボン酸エステル、例えばセバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸トリグリセリド、リグノセリン酸セリル、セロリン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等の脂肪酸エステル類、例えば炭酸プロピレン等の炭酸エステル類、例えばオリーブ油、やし油等の植物油類等を挙げることができる。好ましいものとしては、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル類、やし油、オリーブ油等の植物油類を挙げることができる。更には、例えば、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、2−オクチルドデカノール等の高級アルコール、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、ドデカノール等の炭素数1〜12の低級アルコール、又は例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレンアルコール等の多価アルコール等を挙げることができる。好ましいものとしては、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールを挙げることができる。
これら有機溶媒の添加の有無、添加量は、必要に応じて適宜選択することができる。好ましくは0.5〜10w/w%の範囲を挙げることができる。
更に、その他の添加剤として、適宜、一般に使用される公知の抗酸化剤、防腐剤、増粘剤、保存剤を使用することができる。
抗酸化剤としてはアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸イソブチル、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸又はその混合物等を挙げることができる。好ましくは、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウムとサリチル酸又はその混合物等を挙げることができる。
増粘剤としては、常温で固体であり、水に難溶な物質のことを言う。例えば、無機材料としては、例えば非晶性二酸化ケイ素、カオリン(石膏)、珪藻土、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸バリウム等のものを挙げることができる。有機材料としては、例えば、結晶セルロース等を挙げることができる。好ましいものとしては、軽質無水ケイ酸を挙げることができる。
クリーム剤においては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、ワセリン、ラノリン、固形パラフィン、蜜ロウ等の油分と、水と、界面活性剤、保湿剤などを加えて乳化したものを基剤とすることが挙げられる。
液剤においては、例えば、イソプロパノール、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等のアルコール類と、例えばオリーブ油、ダイズ油等の油脂類と水との混合溶液を基剤とすることが挙げられる。
貼付剤においては、粘着剤が基剤とされる。ここで言う粘着剤とは、主にエラストマーと粘着付与剤、軟化剤、充填剤、抗酸化剤等からなるものである。特に、軟化剤、充填剤、抗酸化剤は必要に応じ適宜増減、削除できる。
上記エラストマーとしては、例えばスチレン−イソプレン−スチレン・ブロック(以下SISという)共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエンゴム−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、シリコンゴム等の合成ゴム、例えばポリアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル等のアクリル酸系樹脂、天然ゴムなどを挙げることができる。好ましいものとしては、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴム、天然ゴム等のゴム系重合体をベースとするものが挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、2種以上が併用されてもよい。また、上記樹脂フィルムは単独で使用されてもよく、二種以上が積層されて使用されてもよい。
上記軟化剤としては、例えばプロセスオイル、低分子ポリブテン等の石油系軟化剤、例えばヒマシ油、ヤシ油等の脂肪油系軟化剤、精製ラノリン等を挙げることができる。
上記充填剤としては、例えば酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム、ケイ酸類などのものを挙げることができる。
上記のようにして製造される本発明の外用剤組成物は低毒性であり、該外用剤組成物中に含有される転写因子デコイに結合する転写因子による遺伝子転写制御を抑制することを必要とするヒトまたは他の哺乳動物(例、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど)、例えば、当該転写制御を抑制することにより病態の改善が期待される疾患に罹患した動物などに対して、経皮的に投与することができる。
厚生労働省発行の「局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン」の方法に基づき、一部改変してデコイの皮膚透過性を評価した。
(a)定性評価試験:
被験者前腕部前面の半径1cmの範囲に軟膏製剤を塗布し、1時間経過後、塗布部位の軟膏製剤を丁寧に拭き取り、粘着テープにて貼付、剥離を繰り返した。
試料テープの最初の2枚は廃棄し、3枚目以降の5枚ずつを皮膚1層(試験管1本分)とし、第1層から第3層まで区分してテープを取得した。あらかじめ抽出溶媒(メタノール3mlと10mM Tris-EDTA(pH7.0)0.5ml)を試験管に入れておき、剥離したテープを直ちに抽出溶媒に浸した。ピーリング終了後、テープを裁断し超音波処理をした。抽出液をろ過し、残量0.2mlになるまでエバポレーターで溶媒を留去した。
得られた濃縮溶液を100μl採取し、HPLCによりデコイの有無を確認した。
被験者前腕部前面の半径15mmの範囲に軟膏製剤を塗布し、30min経過後、塗布部位の軟膏製剤を丁寧に拭き取り、粘着テープにて貼付、剥離を繰り返した。(1)と同様にして、皮膚第1層から第3層のテープを取得した。あらかじめ抽出溶媒(超純水2mlと10mM Tris-EDTA(pH7.0)0.5ml)を試験管に入れておき、剥離したテープを直ちに抽出溶媒に浸した。ピーリング終了後、テープを裁断し超音波処理をした。抽出液をろ過し,残量0.15mlになるまでエバポレータで溶媒を留去した。
得られた濃縮溶液を100μl採取し、HPLCにより採取されたデコイ量を測定した。皮膚第3層のテープから検出されたデコイ量を皮膚透過性を表す尺度(ng/層)とした。
(1) OVAの調製および1次感作
ovalbumin(OVA)を所定量秤量し、D-PBS [Dulbecco's Phosphate-buffered Salines](-)にてOVA溶液 5mg/mLを調製した。OVA 10mg/mL溶液に等量のフロイント不完全アジュバントを添加し、ボルテックス(商品名)ミキサーで5分間振蘯してエマルジョンを形成させ、OVA/エマルジョンを調製した。
BALB/cマウス(雌7週齢)の腹部の上部と下部の皮内2ヶ所にOVA/エマルジョンを100μL/siteで投与した。
(2) デコイ投与
単回投与の場合は2次感作24時間前、反復投与の場合は2次感作1、2および3日前に、右足に各製剤20mgを塗布し、24時間後にぬるま湯を湿らせた脱脂綿にて薬剤を除去した。
(3) 2次感作
1次感作より9日後に2次感作を行った。OVAを所定量秤量し、D-PBS(-)でOVA 2mg/mL溶液を調製した。マウスの右足を感作足、左足を非感作足とした。マウス感作足裏中央部の皮下にOVA 2mg/mLを50μL/siteで投与した。また、非感作足にはD-PBS(-)を50μL/siteで投与した。
(4) DTH反応測定
2次感作より24時間後に、両足中央部をシックネスゲージ(Mitutoyo製)で測定した。測定は3回行い、その平均値を足厚とした。
評価は以下の式により、足厚の増加幅を算出した。
(感作足 足厚)−(非感作足 足厚)=(足厚増加幅)
なお、2次感作時の投与の影響により、足部に内出血が認められた個体は除外した。
デコイ非含有製剤投与群(0%群)における足厚増加幅に対する、試験製剤投与群における足厚増加の抑制率(%)を指標として、経皮吸収性(遅延型アレルギー反応抑制)を評価した。
群間比較はt-検定で行った。
NF-κBデコイは水に易溶の化合物であり、非水系の外用剤の作製は困難であった。しかし、以下の脂肪酸系イオン液体に溶解させることができ、NF-κBデコイの液剤化を図ることができた。
(1)レブリン酸系イオン液体による非水系外用剤組成物(単一イオン液体):
レブリン酸と等モルのジエタノールアミン、トリエタノールアミンをそれぞれ秤取して混合し、80℃で20分間加温して、2種のレブリン酸系イオン液体を作製した。
配列番号1で示されるNF-κBデコイを約10mg秤取し、約1.0gの2種のレブリン酸系イオン液体に加えて、80℃、約30分間加温した。室温に放冷後、デコイの溶解状況を確認した。その結果、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩のレブリン酸系イオン液体に、該NF-κBデコイが溶解し、非水系の液剤を作製できた。
更に、上記2種のイオン液体への該NF-κBデコイの溶解度を求めたところ、以下の表1のようになることが明らかとなった。
グリコール酸と等モルのジエタノールアミン、トリエタノールアミンをそれぞれ秤取して混合し、80℃で20分間加温して、2種のグリコール酸系イオン液体を作製した。
配列番号1で示されるNF-κBデコイを10mg秤取し、約100mgのグリコール酸ジエタノールアミン塩、グリコール酸トリエタノールアミン塩の各イオン液体に溶解した。デコイは該イオン液体にそれぞれ溶解して均一溶液となり、非水系の液剤を作製できた。
外用剤の経皮吸収性は、薬剤濃度と薬物環境(飽和に近いか否か等)に影響されるため、以下に示すように、レブリン酸系を中心とする混合イオン液体溶液のNF-κBデコイ液剤を作製した。また、併せて、混合イオン液体へのNF-κBデコイの溶解度を求めた。
(1)レブリン酸系混合イオン液体におけるNF-κBデコイの溶解度(i):
レブリン酸トリエタノールアミン塩を1として、レブリン酸トリイソプロパノールアミン塩が1〜9の重量比で添加された混合イオン液体を作製した。これらの混合イオン液体におけるNF-κBデコイの溶解度を、実施例1の方法に従って測定した。その結果を以下の表3−1および3−2に示す。
レブリン酸トリエタノールアミン塩を1として、レブリン酸ジイソプロパノールアミン塩が1〜20の重量比で添加された混合イオン液体を作製し、これらの混合イオン液体におけるNF-κBデコイの溶解度を、実施例1の方法に従って測定した。その結果を以下の表4に示す。
レブリン酸ジエタノールアミン塩を1として、レブリン酸トリイソプロパノールアミン塩が1〜4の重量比で添加された混合イオン液体を作製し、これらの混合イオン液体におけるNF-κBデコイの溶解度を、実施例1の方法に従って測定した。その結果を以下の表5に示す。
レブリン酸トリエタノールアミン塩を1として、カプリン酸ジイソプロパノールアミン塩が0.025〜1の重量比で添加された混合イオン液体を作製し、これらの混合イオン液体におけるNF-κBデコイの溶解度を、実施例1の方法に従って測定した。その結果を以下の表6に示す。
グリコール酸トリエタノールアミン塩を1として、グリコール酸トリイソプロパノールアミン塩が1〜8の重量比で添加された混合イオン液体を作製し、これらの混合イオン液体におけるNF-κBデコイの溶解度を、実施例1の方法に従って測定した。その結果を以下の表7に示す。
デコイが溶解したイオン液体溶液を外用剤用の基剤と混合し、各種の外用剤組成物の作製を検討した。まず、軟膏基剤と混合して、デコイの軟膏製剤を作製し、デコイの皮膚透過性に及ぼすイオン液体の効果を確認した。
(1)軟膏製剤におけるレブリン酸系イオン液体の効果:
レブリン酸とトリエタノールアミンを等モル秤取し混合した。そこに没食子酸プロピルを適量加え、80℃で20分加温した。得られた粘稠溶液を室温下に秤取し、その中に配列番号1で示されるNF-κBデコイを加えて40℃の条件下に2日間おいて加熱溶解させ、NF-κBデコイが溶解したレブリン酸トリエタノールアミン系のイオン液体溶液を作製した。
該イオン液体溶液に、ゲル化炭化水素、軽質無水ケイ酸、パラオキシ安息香酸メチル、エデト酸二ナトリウムをそれぞれ秤取し混合した。更にイソステアリン酸とジイソプロパノールアミンとを80℃で20分加温して混合した溶液と、炭酸プロピレン適量とを加え、合計50.00gのデコイ軟膏製剤を作製した。
なお、比較例としてイオン液体を使用しない軟膏製剤を作製するため、該NF-κBデコイ250mgに、炭酸プロピレン、軽質無水ケイ酸、プラスチベース(商品名)等をそれぞれ以下の表8の組成(w/w%)となるように添加し、NF-κBデコイ含有軟膏製剤を作製した。これらの軟膏製剤について皮膚透過性およびマウス経皮吸収性(反復投与)を評価し、結果を表8に示した。
a)レブリン酸系混合イオン液体(塩基の混合系)の効果:
レブリン酸トリエタノールアミン塩とレブリン酸トリイソプロパノールアミン塩の混合イオン液体を用いて、イオン液体のデコイ溶解度を調整した。配列番号1で示されるNF-κBデコイ25mgを使用し、実施例3(1)に準じて以下の表9の組成(w/w%)で示される軟膏製剤を作製した。これらの軟膏製剤について皮膚透過性およびマウス経皮吸収性(単回投与)を評価し、結果を表9に示した。
即ち、表9の結果から、イオン液体中のデコイ濃度が飽和により近い組成の軟膏製剤の方が、皮膚透過性が良好であることが示された。
イオン液体に対するNF-κBデコイの溶解度を調整するため、以下の表10の組成比(w/w%)の混合イオン液体系の軟膏製剤を作製した。
これら軟膏製剤の皮膚透過性(peeling試験)、及びマウス経皮吸収性(単回投与)を併せて表10に示した。
NF-κBデコイの皮膚透過性に対する、軟膏製剤中のデコイ濃度の影響を検討した。以下の表11の組成(w/w%)で試薬を秤取し、合計50.00gのデコイ軟膏製剤を作製した。これら軟膏製剤の皮膚透過性(peeling試験)、及びマウス経皮吸収性(単回投与)を評価し、その結果を併せて表11に示した。
NF-κBデコイの皮膚透過性には、実施例4に示されるように軟膏製剤中のデコイ濃度が影響すると共に、実施例3(2)に示されるようにイオン液体中のデコイ濃度(飽和濃度に近いか否か)も大きな影響を与えている。そこで、製剤中のイオン液体のデコイ濃度が皮膚透過性に及ぼす影響を検討した。以下の表12の組成(w/w%)で試薬を秤取し、合計50.00gのデコイ軟膏製剤を作製した。これら軟膏製剤の皮膚透過性(peeling試験)を評価し、その結果を併せて表12に示した。
更に、レブリン酸トリエタノールアミン塩の場合の飽和溶解度は28.3w/w%(表1)であるので、製造例1と製造例6の飽和度は、44%と21%になる。従って、イオン液体中の飽和度が約40%以上であれば、皮膚透過性が顕著になり、約21%以下になれば皮膚透過性がなくなることが示された。この結果は、他のイオン液体や混合イオン液体にも同様に適用できるものと考えられる。
外用剤では、基剤に溶解している薬物濃度が高いほど、濃度による浸透圧が働き、皮膚透過性は向上する。実施例5では、単一のイオン液体中のデコイ濃度の変化を検討し、デコイ濃度が大きく皮膚透過性に影響することを見出した。そこで、混合イオン液体の場合においても同様であるか否かを検討した。まず、配列番号1で示されるNF-κBデコイを用いて、以下の表13の組成(w/w%)に従い、実施例3と同様にして全量で50gとなるように、デコイ軟膏製剤を作製した。これら軟膏製剤におけるNF-κBデコイのマウス経皮吸収性(単回投与)を評価し、その結果を表13、14および図1に示した。
また、表12の製剤例6〜8と対比すると、NF-κBデコイの皮膚透過性にはイオン液体の組成(イオン液体中のデコイ飽和度)が大きな影響を与えることが分かる。即ち、表12の製剤例6〜8のように、デコイ溶解度の高いイオン液体(レブリン酸トリエタノールアミン塩)のみであれば、イオン液体中のデコイ濃度が約6%以下の場合、デコイの皮膚透過性が見出せていない。しかし、表13の混合イオン液体の場合(製剤例4、9、10)には、デコイ溶解度の低いイオン液体(イソステアリン酸ジイソプロパノールアミン塩)で希釈することにより、イオン液体中のデコイ濃度が約6%以下の場合であっても、デコイの高い皮膚透過性が認められた。従って、混合イオン液体を使用し、製剤中のデコイ含量に応じて、溶解用イオン液体(レブリン酸トリエタノールアミン塩)と希釈用のイオン液体(イソステアリン酸ジイソプロパノールアミン塩)の比率を選択して、飽和度を適切に設定することにより、皮膚透過性を促進できることが明らかとなった。
混合イオン液体の濃度を一定にして、製剤中のデコイ濃度の変化が、どのように皮膚透過性に影響するかを検討した。以下の表15の組成(w/w%)で試薬を秤取し、実施例3に準じて合計50.00gのデコイ軟膏製剤を作製した。これら軟膏製剤の皮膚透過性(peeling試験)、及びマウス経皮吸収性(単回投与)を評価し、その結果を併せて表15に示した。
製剤中のデコイ濃度が低濃度の場合、混合イオン液体の濃度の変化が、どのように皮膚透過性に影響するかを検討した。以下の表16の組成(w/w%)で試薬を秤取し、実施例3に準じて合計50.00gのデコイ軟膏製剤を作製した。これら軟膏製剤の皮膚透過性(peeling試験)、及びマウス経皮吸収性(単回投与)を評価し、その結果を併せて表16に示した。
更に、皮膚透過性(peeling試験第3層)によれば、製造例12と製造例18に示されるように、デコイ濃度が一定の場合、使用するイオン液体の量を10分の1にして、イオン液体中のデコイ濃度を上昇させると、デコイの皮膚透過性は約8倍上昇した。このように、イオン液体中のデコイ濃度が大きく寄与している。それ故、イオン液体中のデコイ濃度を一定にして、製剤中のデコイ濃度を減少させた場合、製造例17と製造例18に示されるように、製剤中のデコイ濃度が5分の1になれば、皮膚透過性は約10分の1に低下することが分かった。同様に、マウスの経皮吸収性試験(遅延型アレルギー反応抑制率)においても効果が3分の2に低減した。
混合イオン液体の組成の変化が、どのように皮膚透過性に影響するかを検討するため、製造例14の組成を固定し、製剤中の希釈用イオン液体(イソステアリン酸ジイソプロパノールアミン塩)とプラスチベース(商品名)のみを変動させて、溶解用イオン液体と希釈用イオン液体の組成が1:0〜1:30の混合イオン液体を含有する、合計50.00gのデコイ軟膏製剤(製剤例19〜25)を、実施例3に準じて作製した。これら軟膏製剤のマウス経皮吸収性(単回投与)を評価した。その結果を併せて、以下の表17に示した。
各種のイオン液体を用いて混合イオン液体を作製し、その組成の変化が、どのように皮膚透過性に影響するかを検討した。以下の表18の組成(w/w%)で試薬を秤取し、実施例3に準じて合計50.00gのデコイ軟膏製剤を作製した。これら軟膏製剤の皮膚透過性(peeling試験)、及びマウス経皮吸収性(単回投与)を評価し、その結果を併せて表18に示した。
このように、イオン液体のデコイ溶解度とデコイ濃度を考慮して、イオン液体の組成を設計することにより、デコイを適切に経皮吸収させることができるようになった。
軟膏製剤の単回投与によるデコイの皮膚透過性評価では、実施例8に示されるように、製剤中のデコイ濃度として0.001%でも皮膚透過し、遅延型アレルギー反応抑制効果があるとの結果が得られた。そのため、反復投与を行なえば、更にデコイ濃度を低減できることが期待される。そこで、以下の表19の組成(w/w%)で試薬を秤取し、実施例3に準じて合計50.00gのデコイ軟膏製剤を作製した。これら軟膏製剤におけるデコイのマウス経皮吸収性を上記反復投与プロトコルに従って評価した。その結果を併せて表19に示した。
ここで述べられた特許および特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、ここに引用されたことによって、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願2008-088801(出願日:平成20年3月28日)を基礎としており、そこに開示される内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (48)
- 炭素数2〜20の脂肪酸と炭素数4〜12の有機アミン化合物とから得られる脂肪酸系イオン液体に、転写因子デコイを溶解して含有する、非水系外用剤組成物。
- 炭素数2〜20の脂肪酸が、グリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸、カプリン酸およびイソステアリン酸からなる群より選択される1つ以上である、請求項1に記載の外用剤組成物。
- 炭素数4〜12の有機アミン化合物が、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンおよびトリイソプロパノールアミンからなる群より選択される1つ以上である、請求項1または2に記載の外用剤組成物。
- 脂肪酸系イオン液体が複数の脂肪酸系イオン液体の混合イオン液体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- 混合イオン液体が、炭素数2〜5の脂肪酸のジエタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩であるイオン液体(I)と、炭素数2〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体(II)との混合物である、請求項4に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(I)の炭素数2〜5の脂肪酸がグリコール酸、メトキシ酢酸およびレブリン酸からなる群より選択される、請求項5に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(I)の炭素数2〜5の脂肪酸がレブリン酸である、請求項6に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(II)が、炭素数2〜5の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩である、請求項5〜7のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(II)の炭素数2〜5の脂肪酸がレブリン酸である、請求項8に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(I)とイオン液体(II)と重量比が、2:1〜1:10の範囲である、請求項8または9に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(II)が、炭素数6〜13の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩である、請求項5〜7のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(II)の炭素数6〜13の脂肪酸がカプリン酸である、請求項11に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(I)とイオン液体(II)と重量比が、40:1〜2:1の範囲である、請求項11または12に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(II)が、炭素数14〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩である、請求項5〜7のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(II)の炭素数14〜20の脂肪酸がイソステアリン酸である、請求項14に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(I)とイオン液体(II)と重量比が、1:1〜1:50の範囲である、上記[14]または[15]に記載の非水系外用剤組成物。
- 炭素数14〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体(IIa)をさらに含有する、請求項8に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(IIa)の炭素数14〜20の脂肪酸がイソステアリン酸である、請求項17に記載の非水系外用剤組成物。
- イオン液体(I)とイオン液体(II)および(IIa)と重量比が、1:1〜1:50の範囲である、上記[17]または[18]に記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイの濃度が0.0001〜1w/w%である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイの濃度が0.0001〜0.2w/w%である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- 炭素数2〜5の脂肪酸のジエタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩であるイオン液体が、転写因子デコイ濃度の3〜3000倍の濃度で含有される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- 炭素数2〜5の脂肪酸のジエタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩であるイオン液体が、転写因子デコイ濃度の3〜1000倍の濃度で含有される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- 複数の脂肪酸系イオン液体の混合イオン液体を含有し、混合イオン液体の濃度が0.008〜30w/w%である、請求項22または23に記載の非水系外用剤組成物。
- 有機溶媒が添加されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- 有機溶媒が、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび炭酸プロピレンからなる群より選択される1つ以上である、請求項25に記載の非水系外用剤組成物。
- キレート剤が添加されている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- キレート剤がエデト酸2ナトリウム塩である、請求項27に記載の非水系外用剤組成物。
- 軟膏基剤が添加されて軟膏製剤になっている、請求項1〜28のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- 軟膏基剤がゲル化炭化水素または白色ワセリンである、請求項29記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子がNF-κB、E2F、GATA-3、STAT-1、STAT-6、EtsおよびAP-1からなる群より選択される、請求項1〜30のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイが配列GGRHTYYHC(式中、RはAまたはGを、YはCまたはTを、HはA、CまたはTをそれぞれ意味する。)を含むNF-κBデコイである、請求項31記載の非水系外用剤組成物。
- NF-κBデコイが配列GGATTTCCCまたはGGACTTTCCを含む、請求項32記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイが配列TTTSSCGS(式中、SはGまたはCを意味する。)を含むE2Fデコイである、請求項31記載の非水系外用剤組成物。
- E2Fデコイが配列TTTCCCGCを含む、請求項34に記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイが配列WGATAR(式中、WはAまたはTを、RはAまたはGをそれぞれ意味する)を含むGATA-3デコイである、請求項31記載の非水系外用剤組成物。
- GATA-3デコイが配列AGATAGを含む、請求項36に記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイが配列TTCNNNGAA(式中、NはA、G、TまたはCを意味する)を含むSTAT-1デコイである、請求項31記載の非水系外用剤組成物。
- STAT-1デコイが配列TTCCGGGAAを含む、請求項38記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイが配列TTCNNNNGAA(式中、NはA、G、TまたはCを意味する)を含むSTAT-6デコイである、請求項31記載の非水系外用剤組成物。
- STAT-6デコイが配列TTCCCAAGAAを含む、請求項40記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイが配列MGGAW(式中、MはAまたはCを、WはAまたはTをそれぞれ意味する)を含むEtsデコイである、請求項31記載の非水系外用剤組成物。
- Etsデコイが配列CGGAAを含む、請求項42記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイが配列TGASTMA(式中、SはGまたはCを、MはAまたはCをそれぞれ意味する)を含むAP-1デコイである、請求項31記載の非水系外用剤組成物。
- AP-1デコイが配列TGAGTCAを含む、請求項44記載の非水系外用剤組成物。
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載の非水系外用剤組成物中に含有される転写因子デコイに結合する転写因子による遺伝子転写制御を抑制することを必要とする哺乳動物に、該非水系外用剤組成物を経皮投与することを含む、該遺伝子転写制御の抑制方法。
- 非水系外用剤組成物の製造のための、転写因子デコイ、および炭素数2〜20の脂肪酸と炭素数4〜12の有機アミン化合物とから得られる脂肪酸系イオン液体の使用。
- イオン液体が、炭素数2〜5の脂肪酸のジエタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩であるイオン液体(I)と、炭素数2〜20の脂肪酸のジイソプロパノールアミン塩またはトリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体(II)との混合イオン液体である、請求項47に記載の使用。
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