JPWO2009102050A1 - 腸管免疫賦活剤 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち本発明は以下のとおりである。
(1)γ−グルタミルシステインを含む腸管免疫賦活剤。
(2)感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーの治療もしくは予防のための医薬として用いられる、前記腸管免疫賦活剤。
(3)γ−グルタミルシステインを含む飲食品。
(4)γ−グルタミルシステインを0.000001質量%以上含む前記飲食品。
(5)腸管免疫賦活効果を有する上記(3)又は(4)の飲食品。
(6)腸管免疫賦活剤の製造のためのγ−グルタミルシステインの使用。
(7)腸管免疫賦活剤が、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーの治療もしくは予防のための医薬である(6)の使用。
(8)γ−グルタミルシステインを腸管免疫の賦活が必要な対象に投与することを含む、腸管免疫賦活方法。
(9)γ−グルタミルシステインを、感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーを有する対象に投与することを含む、感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーの治療もしくは予防方法。
本発明の腸管免疫賦活剤は、γ−グルタミルシステインを含む。
γ−グルタミルシステインは、例えば、γ−グルタミルシステインを含有する酵母から調製することができる。
γ−グルタミルシステイン合成酵素を過剰発現する酵母(大竹ら、バイオサイエンスとインダストリー、50巻、10号、989〜994頁、1992年)、
グルタチオン合成酵素遺伝子が破壊することによってグルタチオン合成酵素が機能しなくなった酵母(WO00/30474)、47位のスレオニン残基をイソロイシン残基に置換する変異、及び、387位のグリシン残基をアスパラギン酸残基に置換する変異から選ばれる一方または両方の変異を有する変異型グルタチオン合成酵素を保持し、かつ、γ−グルタミルシステインを産生する酵母(US2003159049、EP1449913)、
γ−グルタミルシステイン生産能を有し、かつ、コードされる蛋白質の569位のセリンがセリン以外の他のアミノ酸に置換する変異を有する変異型MET30遺伝子を保持する酵母(特開2004-113155)、
染色体上のグルタチオン合成酵素遺伝子によってコードされるグルタチオン合成酵素が、370位のアルギニン残基以降のC末端側の領域を欠失しているサッカロマイセス・セレビシエ(US2003124684、EP1201747)、及び
細胞内のグルタチオン合成酵素活性が低下するようにグルタチオン合成酵素をコードする遺伝子が改変されたキャンディダ・ユティリス(EP1489173)等が知られている。
酵母の集団から、一定の濃度範囲のMNNGに対する耐性を有する酵母菌株を選択し、選択された菌株からグルタチオン合成酵素活性が弱化し、かつ、γ−グルタミルシステイン産生能を有する菌株を選択することを含む方法(US2004214308、EP1452585)、及び
パントテン酸要求性を有する酵母を、十分な量のパントテン酸を含む培地で培養して同酵母を増殖させる工程と、パントテン酸量が制限された培地で培養し、菌体内のγ−グルタミルシステイン含有量を上昇させる工程を含む方法(特開2004-201677)等が知られている。
酵母の培養に用いる培地は、酵母が良好に生育し、かつ、γ−グルタミルシステインを効率よく産生するものであれば特に制限されず、通常、工業的に用いられる培地を用いることができる。尚、必要に応じて、用いる酵母の形質にしたがって必要な栄養素を培地に添加する。
また、後記実施例に示すように、γ−グルタミルシステインは、腸管、特に小腸におけるIgA分泌を促進する作用を有する。分泌型IgAは、例えば、侵入性の細菌やウイルスなどの微生物に特異的に結合し、これらの微生物が上皮細胞に接着するのを阻止する。さらに、分泌型IgAは、コレラ菌などの細菌が産生する毒素に対しても中和活性を有し、また、食物中に含まれるアレルゲンと結合して食餌性抗原の体内への吸収を阻止することが知られている(保井久子、ビフィズス菌の腸管免疫調節作用、http://www.healthist.jp/special/150_03/03_03.html)。
6〜8週齢のBALBマウス(メス)を購入し、馴化のため、1週間飼育した。飼料は、市販固形飼料を用い、水は市水を使用した。γ−グルタミルシステインの抗体産生活性への影響を評価するため、マウス脾臓細胞を用いた培養システムを活用した。脾臓はBALB-cマウス(n=3)から採取した。採取した細胞は洗浄後、RPMI1640培地(10% FCS、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン)に懸濁した。48ウエル培養プレート当り1×106個に調整した細胞に対し、γ−グルタミルシステインあるいはグルタチオン(シグマ社より購入)(それぞれリン酸緩衝液に溶解)、又は対象としてリン酸緩衝液を添加して、5μgのLPS(リポ多糖類。シグマ社から入手)で刺激した。
統計処理はスチューデントt検定により行い、危険率5%以下を有意差とした。
5週齢のBALB/cオスマウス(n=6)を1週間馴化飼育後、実験に使用した。飼育期間中、市販飼料を使用し、摂食飲水(市水)は自由摂取とした。γ−グルタミルシステインは滅菌生理食塩水で溶解し、10mg/kg B.W./dayになるよう、強制経口投与した。投与期間は7日間である。投与期間中は投与量決定のため、投与直前に毎日体重測定を行った。群間での体重の違いは認められなかった。
採血した血液から血清を採取し、総IgAと総IgG濃度はELISAキットを用いて測定した。腸管内容物はPBSを用いて10倍希釈し、十分に懸濁後、遠心分離にて上清を分取し、実施例1と同様にELISAにて総IgA濃度を測定した。
Claims (5)
- γ−グルタミルシステインを含む腸管免疫賦活剤。
- 感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギーの治療もしくは予防のための医薬として用いられる、請求項1に記載の腸管免疫賦活剤。
- γ−グルタミルシステインを含む飲食品。
- γ−グルタミルシステインを0.000001質量%以上含む請求項3に記載の飲食品。
- 腸管免疫賦活効果を有する請求項3又は請求項4に記載の飲食品。
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