JPWO2009072172A1 - ステント及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

ステントとして機能する上で必要な剛性と柔軟性とを兼ね備える。ステント（１０）は、繊維（１４）により不織布構造が形成されてなる。すなわち、ステントは、繊維が規則的又は不規則に配向しており、該繊維の集合体が機械的、化学的又は加熱等の手段を用いて、あるいはこれらの手段を用いることなく、その繊維間で接着又は交絡されてなる。このステントにおける繊維は、生分解性材料で構成されている。また、ステントは、不織布構造からなるシート状の繊維集合体を、ステントの径方向に積層させる構成を有する。

Description

本発明は、生体管路に挿入して留置するのに用いるステント及びその製造方法に関する。

従来、動脈などの生体管路に狭窄が発生した場合、生体管路内の流路を確保するために、その狭窄部位に円筒状のステントを挿入して留置することが知られている。

また、近年では、生分解性材料を用いたステントが種々提案されている。例えば、生分解性ポリマーからなる連続したモノフィラメント又はマルチフィラメントをジグザグ状に折り曲げながら筒状に巻き付けたステントが開示されている（例えば、特許文献１参照）。

また、別の形態として、生分解性ポリマーからなるシート状又は管状の押出材にレーザ加工等を施すことにより作製されたステントも提案されている（例えば、特許文献２参照）。さらに、生分解性材料からなる繊維の編物、織物又は組紐からなるステント基材で構成されたステントも提案されている（例えば、特許文献３参照）。
国際公開第００／１３７３７号パンフレット 特表２００７−５１５２４９号公報 特開２００７−１３０１７９号公報

しかしながら、特許文献１のステントの場合、モノフィラメント等の線状体を巻き付けて構成されているため、ステントとしての柔軟性に優れている反面、強度において劣ることが懸念される。このため、ステントとして機能するのに十分なラジアルフォース（ステントが生体管路の内壁面に及ぼす半径方向の力）を発現できないおそれがある。

また、線状体を巻き付ける形態では、線状体は、その外径が数十μｍから数百μｍと大きく比表面積が小さい。このため、生分解に必要な物質（例えば水や酵素など）と線状体とが効率的に接触されにくく、十分な生分解性能を有しているとは必ずしもいえない。

一方、特許文献２のステントの場合、基材が押出材であることから、脆性である上に弾力性に欠けるため、ステントとして機能するのに十分なラジアルフォースが得られにくいことが考えられる。また、材質上塑性変形しにくいため、生体管路の形状に追従しにくい上、狭窄部位に装着されたステントが縮径することにより拡径前の状態に復元する（リコイルが発生する）おそれがある。しかも、基材が押出材であることから比表面積が小さく、生分解が促進されにくいことが懸念される。

また、特許文献３のステントの場合、ステント基材は繊維の編物等で構成されているため、繊維の重なり部分が血管内壁を圧迫することにより炎症が引き起こされるおそれがある。なお、特許文献３においては、ステント基材の表面が細胞の足場材料としての膜状構造物で被覆されているが、この膜状構造物により炎症反応が緩和されるとは必ずしもいえない。また、繊維の編物等であると、繊維同士が密に接しているため比表面積が小さく、ステント基材が分解されにくいことも懸念される。

本発明は、このような事情に鑑みなされたものであり、ステントとして機能する上で必要な剛性と柔軟性とを兼ね備えた新規なステント及びその製造方法を提供することを主たる目的とする。また、生分解性材料を用いた場合に、生分解性能が高くかつ調節可能なステント及びその製造方法を提供することを更なる目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するためにステントを構成する材料について鋭意検討していたところ、その材料として意外にも不織布構造を有する繊維材料、特にナノ繊維により不織布構造が形成された繊維材料が有効であることを見出した。すなわち、不織布構造においては、ステントとして機能する上で必要な半径方向の剛性と軸線方向の柔軟性とが兼ね備えられるよう自在に設計できるだけでなく、生分解性材料で構成された場合に、その構造に由来して優れた生分解性能を発揮できることを見出した。そして、これらの知見に基づき、本発明を完成した。本発明によれば、以下の手段が提供される。

本発明によれば、生体管路に挿入して留置するのに用いるステントであって、繊維により不織布構造が形成されてなることを特徴とするステントが提供される。

このステントによれば、繊維が不織布構造による繊維集合体として構成されているため、形状的加工性に優れている。すなわち、繊維と繊維との接着や絡み合いにより強度や柔軟性などといった機械的特性を適度に備えている上、繊維の配向性や集積密度などを調節することにより機械的強度を制御しやすい。このため、パターニングの創製を自在に行うことができる。これにより、機械的特性においてバランスが取れたステントを実現できる。したがって、ステントとして機能するのに十分な半径方向の剛性と軸線方向の柔軟性とを兼ね備えている。

また、本発明において、前記繊維が生分解性材料で構成されていることにより生分解性を有していることが好ましい。

本ステントにおいては、繊維と繊維との接着又は交絡により多孔質構造が形成されているため、ステントの比表面積が大きくなる。これにより、ステント表面が水や酵素等と接触しやすくなり、生体内においてステントの分解が促進される。したがって、生分解性能に優れたステントを提供できる。また、繊維の太さや繊維の集積密度に応じてステントと水等との接触面積を容易に変えることができるため、生分解性能の調節を容易に行うことができる。

より好ましくは、前記繊維の少なくとも一部が規則的に配向されている形態である。更に好ましくは、前記ステントは円筒状であり、前記繊維は、前記ステントの円周方向成分を含む方向に配向されている形態である。このとき、前記繊維は、螺旋状に配向されているものとすることもできる。繊維が螺旋状に配向された形態において、前記ステントの筒壁は、線状体が折り返された複数の折り返し部を配置して構成された網目構造となっており、前記繊維は、前記線状体における前記折り返し部を挟む一方の部分の延びる方向と他方の部分の延びる方向との少なくとも２つの方向に配向されているものとすることもできる。

本発明のステントにおいて、前記繊維は、前記不織布構造からなるシート状の繊維集合体を形成しており、前記ステントは円筒状であり、前記シート状の繊維集合体は、前記ステントの円周方向に１又は複数巻回された状態で該ステントの少なくとも一部を構成していてもよい。この形態において、前記シート状の繊維集合体は、前記ステントの径方向に積層された状態で該ステントの少なくとも一部を構成していることが好ましい。さらに、前記シート状の繊維集合体は、配向が異なる繊維で構成される繰り返し単位により前記ステントの少なくとも一部を構成していることが好ましい。

また、本発明のステントにおいて、前記繊維は、前記不織布構造からなる円筒状の繊維集合体を形成しており、前記ステントは円筒状であり、前記円筒状の繊維集合体は、その軸線を前記ステントの軸線に一致させた状態で前記ステントの少なくとも一部を構成していてもよい。

本発明において、前記繊維の外径は１０μｍ以下であることが好ましい。また、前記繊維を構成する分子鎖に結晶化及び配向化の少なくともいずれかがなされていることが好ましい。さらに、生理活性物質を含有しているものとしてもよい。

本発明によれば、生体管路に挿入して留置するのに用いるステントの製造方法であって、繊維が不織布構造をなした繊維集合体を作製する作製工程を備えていることを特徴とするステントの製造方法が提供される。

本発明において、前記繊維を延伸させる延伸工程を更に備えていることが好ましい。また、前記作製工程は、前記繊維集合体として前記繊維が不織布構造をなしたシート状体を準備する準備工程と、該シート状体を、１又は複数巻回することにより円筒形状とし、該円筒形状の繊維集合体における軸線を前記ステントの軸線とすることにより該繊維集合体に前記ステントの少なくとも一部を形成させる形成工程と、を備えていてもよい。あるいは、前記作製工程は、回転担体に向けて吐出された前記繊維を該回転担体に付着させることにより前記繊維が不織布構造をなした円筒状体としての前記繊維集合体を形成し、該繊維集合体の軸線を前記ステントの軸線とすることにより該繊維集合体に前記ステントの少なくとも一部を形成させる工程を備えていてもよい。

本発明のステントの一例を示す概略図。 ステントの製造方法の一例を示す説明図。（ａ）は準備工程を示し、（ｂ）は延伸工程を示し、（ｃ）〜（ｅ）は形成工程を示し、（ｆ）は積層後の管状体を示し、（ｇ）はステントを示す。 ステントの製造方法の他の一例を示す説明図。（ａ）は作製工程を示し、（ｂ）は繊維集積後の管状体を示し、（ｃ）はステントを示す。

符号の説明

１０，２０，３０…ステント、１４…繊維、１６…繊維集合体、２２…シート状の繊維集合体としてのシート状体、２２ａ…シート状体片としての配向集合体、２２ｂ…シート状体片としてのランダム集合体、３８…円筒状の繊維集合体としての円筒状体。

以下、本発明の実施の形態について適宜図面を参照しながら詳細に説明する。ここで、図１は本発明のステントの一例を示す概略図であり、図２は本発明のステントを製造する方法の一例を示す説明図であり、図３は本発明のステントの製造する方法の他の一例を示す説明図である。なお、以下に示す形態は本発明の好ましい形態であり、本発明を限定するものではない。

（ステント）
本発明のステントは、生体管路に挿入して留置するのに用いる。生体管路としては特に限定せず、例えば血管や気管、消化器管、尿管、卵管、胆管等種々の生体管路に適用することができる。好ましくは、血管やリンパ管等の脈管であり、より好ましくは冠動脈等の血管である。

本ステントは、自己拡張型及びバルーン拡張型のいずれであってもよいが、好ましくはバルーン拡張型である。ここで、自己拡張型ステントとは、チューブ等の保持体内に収容されることにより縮径された状態で体内に挿入され、装着部位にて保持体が引き抜かれた際に、自己の復元力により拡径されることで生体管路の内腔を確保する形態のものをいう。一方、バルーン拡張型ステントとは、バルーン外面に縮径された状態でマウントされたのちバルーンとともに体内に挿入され、装着部位にてバルーンの膨張に伴い拡径されたのちバルーンから独立させることで生体管路の内腔を確保する形態のものをいう。

図１に示すように、ステント１０は円筒状であり、その筒壁に、内外に貫通した網目構造を有している。具体的には、ステント１０は、筒壁に線状体１５が形成されており、該線状体１５が長さ方向の途中位置で折り返された折り返し部１３を筒壁に複数配置させることで、その筒壁に網目構造が形成されている。なお、図１ではステント１０が拡径される前の状態を示す。また、図１中、円で囲まれた領域は、ステント１０の拡大図を示す。

（繊維）
ステント１０を構成する繊維１４は、その材料は特に限定しないが、生分解性材料からなることが好ましい。生分解性材料で構成されることにより、生体管路に装着してから一定期間が経過したのちにステント１０を消失できる。

繊維１４を構成する生分解性材料としては、生体適合性を有するものであれば特に限定しない。例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリカーボネート又はこれらを構成するモノマーを２種以上用いた共重合体等が挙げられる。あるいは、コラーゲンやゼラチン、フィブリン、アルブミン、デンプン、キトサン、炭酸カルシウムなどといった生物由来の材料を用いることもできる。なかでも、強度や柔軟性などの機械的特性と生分解性とをバランスよく付与できる点や生体適合性に優れている点等において、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン−デプシペプチド三元共重合体、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸共重合体や、あるいは本出願人が特開２００６−１７５１５３号公報にて開示したステレオコンプレックス体等が好ましい。また、上記材料を２種以上用いてもよい。例えば、ステント１０の靭性を高める観点から、上記材料にポリブチレンサクシネート等を混合してもよい。

繊維１４の外径は特に限定せず、適用する生体管路の種類や径、あるいは所望の生分解性能に応じて適宜選択することができる。例えば繊維１４の生分解をより促進させたい場合にはより細い繊維を用い、生分解をより抑制したい場合にはより太い繊維を用いればよい。すなわち、ステント１０は、繊維１４の外径を適宜設定することにより生分解性能を容易にコントロールできる点において好適である。

具体的には、繊維径は、実質的にナノオーダーであるのが好ましい。ナノオーダーより大きい場合と比較して、繊維１４における比表面積を大きくすることができるとともに、その柔軟性を高めることができるからである。具体的な数値としては、繊維径は、例えば１０μｍ以下とすることができる。１０μｍ以下であれば、繊維１４を生分解性材料で構成した場合に、繊維１４の分解が一定期間内（例えば２〜３ヶ月）で行われるようにすることができる。より好ましくは、繊維径が３ｎｍ以上５μｍ以下であり、更に好ましくは、１００ｎｍ以上１μｍ以下である。

（不織布構造）
本明細書における不織布構造とは、繊維１４の集合体が機械的、化学的又は加熱等の手段を用いてあるいはこれらの手段を用いることなく、その繊維１４同士が接着又は交絡されているものである。すなわち、不織布構造では、繊維１４が規則的に又は不規則に配向しており、これらの繊維１４同士が、編みや織り、組み、撚り等の手法によることなく互いに重なり合う又は絡み合うことにより繊維集合体１６として成形されている。このため、ステント１０は、その表面における平滑性が高い。これにより、生体管路に留置した際にステント１０が生体管路の壁面を過度に刺激するのが抑制されるため、ステント１０の装着部位において炎症が引き起こるのを抑制できる。

繊維１４により不織布構造を形成するための形態は特に限定しない。例えば、スパンボンド法、フラッシュ紡糸法、ニードルパンチ式、メルトブロー法、樹脂剤接着式、電界紡糸（エレクトロスピニング）法等を挙げることができる。あるいは、レーザ加熱延伸法（例えば特許３５３４１０８号や特開２００６−５７２２８号公報にて開示）で作製された極細繊維を支持体に集積させることにより形成することもできる。好ましくは、繊維径が実質的にナノオーダーの繊維１４で構成された不織布構造を形成可能な形態である。具体的には、電界紡糸法又はレーザ加熱延伸法を用いるのが好ましい。これらの方法による繊維集合体１６は、繊維１４間の接合形態が交絡によるものであるため、ステント１０に柔軟性を付与することができる点においても好適である。

ここで、電界紡糸法及びレーザ加熱延伸法のうち、生産性や製造コストなどの点において電界紡糸法が好ましい。また、繊維１４が延伸された状態で入手できる点や原糸を溶媒に溶解させる必要がない点などにおいてレーザ加熱延伸法が好ましい。

不織布構造においては、繊維１４同士の接着又は交絡により繊維１４間に多数の細孔１８が形成された多孔質構造になっている。このため、繊維１４が生分解性材料からなる場合には、基材が押出材などのように無孔質構造である場合と比較して、ステント１０の分解過程においてステント１０の比表面積の変化を小さくすることができる。したがって、ステント１０の分解速度を一定に保つことができる。

また、多孔質構造によりステント１０における比表面積が大きい上、細孔１８に水や酵素等が入り込みやすい。このため、繊維１４が生分解性材料からなる場合には、ステント１０の分解が促進されやすい。特に、繊維１４が実質的にナノオーダーの外径を有する場合には、繊維１４の比表面積が非常に大きいため、ステント１０の分解がより促進され好適である。さらに、ステント１０を例えば血管に適用した場合、血管内皮細胞が細孔１８からステント１０の内腔に侵入しやすい。これにより、ステント１０の内壁面に血管内皮細胞が付着し血管が再構築されやすくなる。その結果、狭窄部位において血栓が生じるのを抑制できる。

細孔１８の大きさ（繊維密度）は特に限定せず、付与したい生分解性能等に応じて種々の大きさに設定することができる。すなわち、細孔１８の大きさを変えることによりステント１０に付与すべき生分解性能を調節することができる。具体的には、生分解性能をより向上させるには繊維１４をより疎に集積し、生分解性能をより抑制するには繊維１４をより密に集積する。

（繊維の配向性）
不織布構造における繊維１４の配向は、不規則及び規則的のいずれであってもよく、ステント１０に付与すべき機械的特性の程度に応じて適宜決定することができる。ここで、不規則な配向とは、繊維１４をランダムに集積した形態をいう。また、規則的な配向とは、繊維１４を一方向に集積した形態のほか、一方向に集積した繊維１４の上に更にこれとは異なる１又は複数方向に繊維１４を集積した多層の形態を含む。例えば、繊維１４を不規則に配向した形態では、ステント１０全体としての剛性を高めることができる。これに対し、繊維１４を規則的に配向して繊維１４に方向性を持たせた形態では、所望の方向に対する剛性を高めることができる。

繊維１４は、規則的な配向を含んで構成される形態が好ましい。規則的な配向の場合、一方向のみであってもよいが、複数方向に配向されていることが好ましい。こうすることで、繊維１４が配向された方向に亀裂が生じるのが抑制されるとともに、ステント１０における靭性を高めることができる。また、複数方向に対する強度を高めることができ、ステント１０の強度を自在にコントロールできる。

一つの好ましい形態としては、ステント１０の軸線方向成分及び円周方向成分の少なくともいずれかを含む方向に繊維１４がより密に配向されたものである。ステント１０の軸線方向に繊維１４が配向されることで、ステント１０の軸線方向の曲げに対する剛性を高めることができる。また、円周方向に繊維１４が配向されることで、半径方向の力に対する剛性を高めることができる。特に、ステント１０としての機能上、軸線方向の柔軟性と半径方向の剛性との両立が求められるため、軸線方向に比べて円周方向により密に繊維１４が配向されるのが好適である。

この場合、繊維１４の規則的な配向と不規則な配向とが組み合わされているのが好ましい。不規則に配向された繊維１４を加えることで、繊維１４の方向性に由来した機械的特性を保持しつつステント１０全体としての強度を高めることができる。より好ましくは、円周方向への配向と不規則な配向とを含む形態である。この場合には、ステント１０として機能するのに十分な強度とラジアルフォースとに加え、適度な柔軟性をも発揮することができる。

他の好ましい形態としては、繊維１４がステント１０の軸線まわりに螺旋状に配向された形態である。より好ましくは、ステント１０の筒壁において異なる２以上の方向に繊維１４による螺旋形状が付された形態である。この場合における繊維１４の方向は特に限定しないが、繊維１４が、ステント１０の軸線に対して対称に配向されていることが好ましい。こうすることで、ステント１０の軸線方向成分と円周方向成分とに対する剛性をバランスよく付与することができる。

螺旋状に配向された形態において、異なる方向の繊維１４同士が交差する角度は特に限定しない。好ましくは、ステント１０の筒壁に形成された網目構造（例えば、ジグザグ形状や正弦波形状など）における折り返し部１３を挟む一方の延びる方向成分と他方の延びる方向成分とにより形成される角度（開き角度θ）と略同じ角度とする。こうすれば、ステント１０は、縮径又は拡径するにあたり、ステント１０の線状体１５が伸縮する方向に繊維１４が配向されているために、縮径前の構造を破壊することなく折り返し部１３で変形するのが容易となる。これにより、ステント１０の縮径及び拡径時には、ステント１０が縮径前の元の形状に復帰しやすくなる。すなわち、ステント１０が生体管路に留置された場合に、縮径前の元の形状に復帰された状態で該ステント１０を留置することができる。その結果、ステント１０に付与された機械的特性を十分に発揮することができ、生体管路の内腔を十分に確保することができる。具体的な開き角度θとしては特に限定しないが、例えば、異なる２方向の繊維１４同士により螺旋形状が形成されている場合、その開き角度θは、４０°以上８０°以下とすることができる。好ましくは、５０°以上７０°以下である。

（繊維集合体の形態）
繊維１４によりステント１０を構成する形態は特に限定しない。一つの形態として、繊維１４をウェブ構造にした繊維集合体１６（繊維ウェブ）を用いる形態を挙げることができる。具体的には、繊維ウェブを円筒状にしたのち、例えば熱処理等を施して押し固めることによりステント１０としての円筒状体を形成する。この形態においては、繊維１４が不規則に配向されたステント１０を得ることができる。

他の一つの形態として、繊維１４をシート状にした繊維集合体１６を形成し、このシート状体を円筒状にすることによりステント１０としての円筒状体を形成してもよい。この場合、ある程度の厚みを有する１の肉厚のシート状体で円筒状体を形成してもよいが、１又は複数の肉薄のシート状体を渦巻状に巻回することにより多層構造の円筒状体を形成するのが好ましい。この場合、シート状体を構成している繊維１４が規則的な配向を有していれば、ステント１０に対し、繊維１４における規則的な配向を含有させることができる。このとき、シート状体の端部同士を接合させる際にその接合部を互いにずらすことにより、該接合部において肉厚になるのが抑制され好適である。

多層構造になっている場合、その構造中に、配向が異なる繊維１４からなる繰り返し単位を有しているのが好ましい。例えば、繊維１４を異なる２方向に配向させる場合、配向が異なる２種類のシート状体を交互に積層させる。こうすることで、ステント１０として機能するのに十分な強度を得ることができるとともに、拡張後のリコイルを抑制することができる。繊維１４の配向に繰り返し単位を持たせるには、例えば、シート状体としての複数の小片を用意し、これらの小片を、繊維１４の配向性において規則性を持たせながら１枚又は複数枚ずつ順次積層してもよいが、好ましくは、短冊状のシート状体を繊維１４の配向性が異なる状態で複数枚重ね合わせたのち、これを渦巻状に巻回する。こうすれば、シート状体同士の接合部分を低減することができるとともに、配向性における繰り返し単位を容易に形成することができる。

また、繊維１４間の交絡により不織布構造が形成されている場合には、その構造由来の柔軟性と繊維１４の配向性（方向性）とを組み合わせることにより、ステント１０に必要とされる剛性と柔軟性とをステント１０に発現させることも可能となる。すなわち繊維１４間が交絡された形態において、円周方向に対して繊維１４をより密に配向すれば、ステント１０に対して軸線方向の柔軟性と円周方向の剛性とをバランスよく付与することができる。

繊維１４によるシート状体を得るには、例えば電界紡糸法を用いる場合、繊維１４が溶解された繊維溶液を吐出するための吐出口（ノズル）と基板とを対向させ、吐出口からの吐出液を基板上に付着させる。これにより、基板上には繊維集合体１６が形成される。そして、この繊維集合体１６を基板表面から剥がし取ることにより、繊維１４によるシート状体を得ることができる。このとき、繊維溶液を回転体としての基板に付着させた場合には、シート状体において繊維１４を規則的に配向させることができる。具体的には、紡糸口を、回転体としての基板の外周面又は内周面に対向させた位置に設け、この基板を軸回転させながら該基板の外周面又は内周面に繊維溶液を付着させる。これにより、基板には、繊維１４が基板の回転方向と同じ方向に配向した状態での繊維集合体１６が巻き付くこととなる。そして、この繊維集合体１６を該基板から剥がし取ることにより、繊維１４が規則的に配向した状態のシート状体を得ることができる。

あるいは、レーザ加熱延伸法を用いる場合には、作製された又は作製されつつある繊維１４を基板に集積させることにより、繊維１４によるシート状体を形成することができる。このとき、繊維１４に方向性を持たすよう繊維１４を集積すれば、繊維１４が規則的に配向したシート状体を得ることもできる。

繊維集合体１６の更なる他の一つの形態として、繊維１４により円筒状の繊維集合体１６を形成し、この円筒状体の軸線とステント１０の軸線とを一致させることによりステント１０としての円筒状体を形成してもよい。具体的には、電界紡糸法やレーザ加熱延伸法などにより作製された又は作製されつつある繊維１４を、回転担体の外周面又は内周面に付着させたのち該回転担体を取り除くことにより、繊維１４からなるステント１０としての円筒状体を得ることができる。この形態は、特に、繊維１４をステント１０の円周方向に配向させるのに好適である。また、シート状体のように末端同士の接合部を設ける必要がないため、ステント１０の円周方向に対して繊維１４が略均一に集積されたものとすることができる。これにより、ステント１０の表面における平滑性をより高めることができる。さらに、この形態において、ステント１０の任意の一方向（例えば軸線方向）に繊維１４を往復させながら回転担体に付着させることで、その方向に繊維１４を配向させることもできる。

なお、繊維１４でステント１０を形成するには、ウェブ状、シート状、円筒状の各種繊維集合体１６を１又は複数組み合わせてもよい。また、繊維集合体１６で構成された管状体は、その後必要に応じて熱をかけながら圧縮されることにより押し固められてもよい。

（延伸）
繊維１４は、ステント１０として成形された際に延伸された状態であることが好ましい。延伸により繊維１４を構成する分子鎖が高度に配向（分子配向）され、繊維１４の強度を高めることができる。繊維１４がレーザ過熱延伸法により生成された場合、繊維１４は延伸された状態で回収されるため、延伸の手間を省くことができる。一方、繊維１４が電界紡糸法により調製された場合、繊維１４は未延伸の状態（非晶状態）であるため延伸させる必要がある。この場合の延伸のための方法は特に限定しない。結晶化速度が大きく高度に配向した繊維１４を得るためには、繊維１４が結晶性ポリマーである場合、延伸時の温度が、繊維１４を構成する材料のガラス転移温度と結晶化温度との間であるのが好適である。なお、分子鎖の配向性は、例えばＸ線解析やフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光などを用いて解析することができる。

延伸は、延伸された繊維１４によりステント１０が構成されていれば、いずれの段階で行ってもよい。具体的には、繊維集合体１６が構成される前の繊維１４の状態で行ってもよいし、あるいは未延伸の繊維１４でシート状や円筒状等の繊維集合体１６を形成したのちに行ってもよい。

さらに、結晶性ポリマーの場合、繊維１４の分子鎖は結晶化されているのが好ましい。こうすることで、繊維１４の強度が高まり、繊維１４に優れた力学的性質を持たせることができる。分子鎖を結晶化させるには、例えばガラス転移温度と結晶化温度との間で繊維１４を延伸させたり、あるいはガラス転移温度近傍で分子鎖を配向させたのち結晶化温度近傍において熱処理を施したりすることで実現できる。なお、分子の結晶化度については、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）や透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）、Ｘ線回折装置などにより解析することができる。

繊維集合体１６は、円筒状体とされたのち、例えばエキシマレーザ等によるレーザ加工や、エッチング、切削工具等により該円筒状体の筒壁に内外に貫通した網目が切り出される。この繊維集合体１６は成形品として扱うことができるため、デザイン上の制約が少ない。すなわち、繊維集合体１６としての円筒状体に網目を切り出す際、ステント１０として機能する上で必要な機械的特性、具体的には軸線方向の柔軟性と半径方向の剛性とを両立可能な網目形状を種々採用することができる。これにより、強度と柔軟性とに優れた高性能なステント１０を作製することができる。また、繊維１４は不織布構造により繊維１４同士が交絡等されて一体化されているため、編物等の場合と異なり、複雑形状の網目を施した場合であっても繊維１４同士がほどけてバラバラになってしまうのが抑制される。これにより、複雑な網目形状であっても、その形状を十分に保持できる。特に、繊維１４の外径が実質的にナノオーダーの場合には、繊維径が非常に小さいために繊維１４同士が絡み合いやすいため、繊維集合体１６としての形状が保持されやすく好適である。

このようにして構成されたステント１０は、例えば生体管路内に留置される状態の大きさに形状記憶等されたのち縮径されてもよい。この場合、ステント１０はバルーン拡張型として機能することができる。

（生理活性物質）
ステント１０は、基体としてのステント１０が繊維１４の不織布構造からなるものであれば、繊維１４以外の他の化合物、例えば添加物や生理活性物質等がその特性を悪化させない程度に含有されていてもよい。

生理活性物質としては、種々の薬剤等を適用することができる。好ましくは、ステント１０の留置部位における再狭窄を抑制する効果を有するものである。具体的には、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、血管平滑筋増殖抑制剤、抗炎症剤、インターフェロン等を挙げることができる。

生理活性物質をステント１０に含有させる形態は特に限定しない。例えば、ステント１０を生理活性物質でコーティングしてもよいし、繊維１４を構成する分子に生理活性物質を化学結合等させてもよい。コーティングする形態の場合、生理活性物質単体でコーティングしてもよいが、ステント１０とは異なる分解速度を有する生分解性ポリマーを用いてコーティングされてもよい。あるいは、生理活性物質を細孔１８に担持させることもできる。

（ステントの製造方法）
本発明のステントの製造方法は、一例として、既に説明した本発明のステント１０を製造することができる。本製造方法によれば、形状的加工性に優れた繊維集合体１６を用いてステントを作製するため、半径方向の剛性と軸線方向の柔軟性とを兼ね備えた高性能なステントを得ることができる。本ステントの製造方法の一例を図２に示す。

（準備工程）
本製造方法の準備工程においては、図２（ａ）に示すように、まず、既に説明した繊維１４が集積されたシート状の繊維集合体（シート状体）２２を作製する。シート状体２２は、繊維１４が一方向に配向された配向集合体２２ａと、ランダムに配向されたランダム集合体２２ｂとを、ステント２０のデザイン等に応じてそれぞれ１又は複数作製すればよい。

（延伸工程）
続いて、図２（ｂ）に示すように、シート状体２２は、例えば繊維１４のガラス転移温度と結晶化温度との間の温度で延伸されるのが好ましい。このとき、一次延伸のみであってもよいし、一次延伸と二次延伸とを行ってもよい。また、延伸方法も特に限定せず、例えばロール延伸であってもよいしテンター延伸であってもよい。なお、延伸工程は、次の形成工程でシート状体２２が円筒状体とされたのち、例えば円筒状体を半径方向に拡張することによって行われてもよい。拡張は、例えば円筒状体に形成される内腔にバルーンを留置し、該バルーンを拡張することによって行われてもよい。また、この内腔に樹脂製のチューブを挿入し、該チューブをブロー成形により半径方向に拡張することによって行われてもよい。あるいは、繊維１４の紡糸時又は紡糸後の繊維１４に対し延伸工程が行われたのち当該繊維１４によりシート状体２２が形成されてもよい。

（形成工程）
準備工程又は準備工程後の延伸工程の後、図２（ｃ）〜（ｅ）に示すように、準備工程で得られたシート状体２２を、例えば円筒形状の担体２６に対して円周方向に巻き付けることにより円筒形状にする。シート状体２２を円筒形状にする方法としては、シート状体２２を１枚ごとに担体２６に巻き付けてもよいが、好ましくは、シート状体２２を複数枚重ねたのちこれを円筒形状にする。このとき、シート状体２２における繊維１４の配向を考慮してシート状体２２を積層させるのが好ましい。例えば、図２（ｃ）に示すように、繊維１４を担体２６の軸線方向と円周方向とに配向させてもよいし、図２(ｄ)に示すように、繊維１４の配向が規則的なものと不規則なものとの組み合わせであってもよい。あるいは、図２（ｅ）に示すように、担体２６の軸線に対して繊維１４が螺旋状を描くよう繊維１４を配向させてもよい。シート状体２２の端部同士は、一枚ごとに例えば接着剤等で接合してもよいが、繊維１４同士を交絡させることにより接合するのが好ましい。各シート状体２２における接合部は、それぞれ重ならないように積層されると好適である。

得られた円筒状体２４は（図２（ｆ）参照）、熱処理を施すことにより押し固められてもよい。その後、円筒状体２４と担体２６とを分離し、この円筒状体２４に対し、例えばレーザ加工等を行うことにより全体に網目形状を施す。これにより、図２（ｇ）に示すステント２０が完成する。

本製造方法の他の一例としては、繊維集合体１６としてシート状体２２ではなく、繊維１４により不織布構造が形成された円筒状の繊維集合体１６（円筒状体）を作製し、該円筒状体によりステントを作製してもよい。具体的には、図３に示すように、シリンジ３２に充填された繊維溶液をノズル３４から回転担体３６に向けて吐出させて回転担体３６に付着させることにより、繊維集合体１６としての円筒状体３８を作製する。

詳細には、図３（ａ）に示すように、まず、回転担体３６の外表面とノズル３４とを対向させた状態で両者を位置決めする。そして、回転担体３６の円周方向に回転担体３６を回転させた状態で、ノズル３４から噴射される繊維溶液を回転担体３６の外表面に付着させる。このとき、回転担体３６の回転速度が遅い場合には、繊維１４が回転担体３６の外表面においてランダムに配向されることとなり、回転速度が速い場合には、繊維１４が回転担体３６の外表面においてその円周方向に配向されることとなる。また、シリンジ３２を回転担体３６の軸線方向に往復させながら繊維溶液を噴射することにより、繊維１４を回転担体３６の軸線方向に配向させることもできる。

このようにして得られた円筒状体３８は（図３（ｂ）参照）、回転担体３６を取り外したのち、例えばレーザ加工等により全体に網目形状が施されることにより、ステント３０とされる（図３（ｃ）参照）。

なお、ステント２０，３０は、繊維集合体１６としてのシート状体２２と円筒状体３８とを組み合わせることにより構成されてもよい。具体的には、シート状体２２により円筒形状が形成されたものを図３における回転担体３６として用い、この円周面に対し繊維溶液を噴射させることにより回転担体３６の表面に更に繊維１４を集積させてもよい。あるいは、円筒状体３８の外周面に、更にシート状体２２を１又は複数巻回させてもよい。

以下、本発明を、具体例を挙げて説明するが、本発明は以下に例示する具体例に限定されるものではない。

（１）繊維シートの作製
繊維シートの作製は、エレクトロスピニング装置（(株)メック製、Ｎａｎｏｎ−０１Ａ）を用いたポリマー溶液の電界紡糸にて行った。ポリマー溶液は、重量平均分子量が約８万のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）をヘキサイソフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）に溶解することでＰＬＬＡが１５ｗｔ％になるよう調製した。印加電圧は、１０〜３０ｋｅｖの間で適宜調整しながら実施した。

生成される繊維は、直径１０ｃｍのドラムを回転させながら該ドラムの外周面に巻き取った。ドラム回転速度は、配向性シートを作製する場合には２０００〜２５００ｒｐｍとし、不規則シートを作製する場合には数百ｒｐｍ程度以下とした。このとき、ドラムを、ドラムの軸方向に往復移動させながら行うことで、シートが均一な厚みを有するようにした。

得られた繊維シートは、膜厚が６０〜７０μｍであった。また、配向性シートは、不透明白色で光沢があった。配向性シートは、繊維を湾曲する方向への曲げに対しては強く、繊維の延びる方向に沿った曲げに対しては柔軟で曲げやすいが裂けやすかった。一方、不規則シートは、不透明白色の表面平滑なシートであり、どの方向からの曲げに対しても柔軟であった。得られた繊維シートを電子顕微鏡で観察したところ、配向性シート及び不規則シートとも繊維の直径は６００〜７００ｎｍであった。また、配向性シートにあっては、繊維が略同一方向にきれいに配向していることが確認された。

（２）ステントの作製
得られた繊維シートは、所定の大きさ（幅２０ｍｍ、長さ５０〜２５０ｍｍ）に切り出したのちマンドレル（直径１．０〜１．２ｍｍ）に巻き取った。このとき、繊維の配向性の異なる５種類のチューブ状体（繊維チューブ）を作製した。具体的には、１枚の不規則シート（長さ１００ｍｍ）を巻回したもの(実験例１)、繊維の配向が円周方向になるよう１枚の配向性シート（長さ１００ｍｍ）を巻回したもの（実験例２）、不規則シート（長さ５０ｃｍ）と配向性シート（長さ５０ｃｍ、繊維の配向は軸線方向）とを１枚ずつ重ねて巻回したもの（実験例３）、配向性シート（長さ５０ｃｍ、繊維の配向は円周方向）と配向性シート（長さ５０ｃｍ、繊維の配向は円周方向）とを１枚ずつ重ねて巻回したもの（実験例４）、配向性シートを巻取りの軸に対して３０°となるように切り出した２枚のシート（長さ２５０ｍｍ）を、互いの繊維の交差角度が６０°（１２０°）になるよう重ね合わせたのち巻回したもの（実験例５）を作製した。なお、実験例５にあっては、上記作製された繊維シートを予め延伸したもの（膜厚１０〜１５μｍ）をマンドレル（直径３ｍｍ）に巻き取った。

巻き取った繊維シートの上に、その全体が覆われるよう熱収縮チューブ（９０〜１２０℃以上で熱収縮するもの）を被せ、１１０〜１２０℃で１０分間加温した。これにより、熱収縮チューブが収縮され、繊維シートがチューブ状に形状付けされた。

繊維チューブの内腔にポリアミド製の筒状体を挿通し、該筒状体を９０度でブロー成形することにより、繊維チューブの内径が３．０ｍｍ、外径が３．４ｍｍとなるよう繊維の延伸を行った。なお、実験例５については、既に延伸加工が施されているため、ここでは延伸を行わなかった。この繊維チューブの筒壁をエキシマレーザにより網目状に切り出し、繊維の配向性の異なる５種類のステントを作成した。網目の形状は、網目を形成する線状体の折り返し部において丸みを帯びた千鳥格子状とした。このとき、実験例５にあっては、線状体の折り返し部における開き角度θ（図２（ｇ）参照）と、繊維同士が交差する交差角度とを略一致させた。得られたステントは全て内径３．０ｍｍ、外径３．４ｍｍであった。各ステントにおける繊維の配向を表１に示す。

（３）ステントの機能評価
表１に示す各種ステントの機能評価を行った。機能評価は、ステントのラジアルフォース及び柔軟性を比較した。具体的には、各種ステントをそれぞれ縮径させ、縮径後のステントをＰＴＣＡバルーンカテーテルにマウントしたのち該バルーンカテーテルを拡張させた。これに伴い拡張されたステントを手指で押圧した際の感触により機能評価を行った。

表１に示すいずれのステントも問題なく拡張することができ、適度な柔軟性を有していた。また、拡張後の収縮（リコイル）も少なかった。ラジアルフォースについては、実験例３と実験例５とが良好であった。また、実験例４についても、実験例３及び実験例５よりは劣るものの十分なラジアルフォースを有していた。実験例１及び実験例２については、ラジアルフォースの面では若干劣っていた。

以上の結果から、不織布構造からなる繊維により構成されたステントは、ステントとして機能する上で必要な剛性と柔軟性とを兼ね備えていることがわかった。特に、異なる複数方向に繊維が配向された形態は、強度やラジアルフォース、柔軟性等の特性に優れているとともに拡張後のリコイルも抑制されており、ステントとして良好であることがわかった。その中でも特に、円周方向への配向と不規則な配向とを含むもの及び繊維が異なる複数方向に螺旋状に配向されたものが良好であることがわかった。

Claims (17)

1. 生体管路に挿入して留置するのに用いるステントであって、
   繊維により不織布構造が形成されてなることを特徴とするステント。
2. 前記繊維が生分解性材料で構成されていることにより生分解性を有していることを特徴とする請求項１に記載のステント。
3. 前記繊維の少なくとも一部が規則的に配向されていることを特徴とする請求項１又は２に記載のステント。
4. 前記ステントは円筒状であり、
   前記繊維は、前記ステントの円周方向成分を含む方向に配向されていることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のステント。
5. 前記繊維は、螺旋状に配向されていることを特徴とする請求項４に記載のステント。
6. 前記ステントの筒壁は、線状体が折り返された複数の折り返し部を配置して構成された網目構造となっており、
   前記繊維は、前記線状体における前記折り返し部を挟む一方の部分の延びる方向と他方の部分の延びる方向との少なくとも２つの方向に配向されていることを特徴とする請求項５に記載のステント。
7. 前記繊維は、前記不織布構造からなるシート状の繊維集合体を形成しており、
   前記ステントは円筒状であり、
   前記シート状の繊維集合体は、前記ステントの円周方向に１又は複数巻回された状態で該ステントの少なくとも一部を構成していることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載のステント。
8. 前記シート状の繊維集合体は、前記ステントの径方向に積層された状態で該ステントの少なくとも一部を構成していることを特徴とする請求項７に記載のステント。
9. 前記シート状の繊維集合体は、配向が異なる繊維で構成される繰り返し単位により前記ステントの少なくとも一部を構成していることを特徴とする請求項７又は８に記載のステント。
10. 前記繊維は、前記不織布構造からなる円筒状の繊維集合体を形成しており、
    前記ステントは円筒状であり、
    前記円筒状の繊維集合体は、その軸線を前記ステントの軸線に一致させた状態で前記ステントの少なくとも一部を構成していることを特徴とする請求項１乃至９のいずれかに記載のステント。
11. 前記繊維の外径は１０μｍ以下であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれかに記載のステント。
12. 前記繊維を構成する分子鎖に結晶化及び配向化の少なくともいずれかがなされていることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれかに記載のステント。
13. 生理活性物質を含有していることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載のステント。
14. 生体管路に挿入して留置するのに用いるステントの製造方法であって、
    繊維が不織布構造をなした繊維集合体を作製する作製工程を備えていることを特徴とするステントの製造方法。
15. 前記繊維を延伸させる延伸工程を更に備えていることを特徴とする請求項１４に記載のステントの製造方法。
16. 前記作製工程は、
    前記繊維集合体として前記繊維が不織布構造をなしたシート状体を準備する準備工程と、
    該シート状体を、１又は複数巻回することにより円筒形状とし、該円筒形状の繊維集合体における軸線を前記ステントの軸線とすることにより該繊維集合体に前記ステントの少なくとも一部を形成させる形成工程と、
    を備えていることを特徴とする請求項１４又は１５に記載のステントの製造方法。
17. 前記作製工程は、回転担体に向けて吐出された前記繊維を該回転担体に付着させることにより前記繊維が不織布構造をなした円筒状体としての前記繊維集合体を形成し、該繊維集合体の軸線を前記ステントの軸線とすることにより該繊維集合体に前記ステントの少なくとも一部を形成させる工程を備えていることを特徴とする請求項１４乃至１６のいずれかに記載のステントの製造方法。

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