JPWO2009069643A1 - 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩を含有する固体分散体またはその組成物 - Google Patents
3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩を含有する固体分散体またはその組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
溶出性を改善する方法として、固体分散体が知られている。固体分散体を作製する方法として、熱溶融法、溶媒法、溶融溶解法、混合粉砕法および凍結乾燥などが知られている。たとえば、グリセオフルビン−PEG(Gris−PEG、Wander)が製品として市販されているが、市販薬は少ない(非特許文献1)。
本発明において、固体分散体とは、非晶質の薬物が分子状または分子の塊として賦形剤中に分散している混合物を意味する。
薬物が非晶質であることは、粉末X線回折により、結晶のピークが消失することにより確認することができる。
本明細書中に使用される%は、特に断らない限り、重量%を意味し、W/V%とは、20℃における重量/体積%を意味する。pHは、20℃における値を意味する。
本発明の医薬組成物は、T−5224またはその塩、およびポリビニルピロリドン(以下、PVPと称する)を含有することを特徴とする固体分散体またはその組成物である。本発明の医薬組成物は、PVPを含有しない医薬組成物と比較して、T−5224が難溶である中性領域でT−5224の溶解性を改善、維持し、消化管吸収を大きく向上させた。
本発明組成物に含有されるT−5224の量は、組成物に対して0.1〜70%、好ましくは、0.5〜50%、さらに好ましくは、1〜35%であればよい。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類;白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類;α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類;結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類;ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて使用してもよい。
好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、糖類、シクロデキストリン類およびでんぷん類が挙げられ、糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類がより好ましく、マンニトール、乳糖およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがさらに好ましい。
賦形剤の添加量は、特に限定されず、剤型に応じた量を用いればよい。
塩基性物質としては、たとえば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基;乳酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムなどの有機塩基;ならびにL−アルギニンなどの塩基性アミノ酸が挙げられる。
好ましい塩基性物質としては、無機塩基および有機塩基が挙げられ、無機塩基がより好ましい。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンなどが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油;オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス;チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー;アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料;バニリン;ならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLDおよびメタクリル酸コポリマーSなどが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
本発明において、T−5224またはその塩に異性体(たとえば、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、それらの異性体を用いることができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を用いることもできる。
T−5224またはその塩およびPVPを溶媒に溶解または分散させた後、溶媒を除去することにより、固体分散体を製造することができる。
この方法に使用される溶媒は、特に限定されないが、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類;アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類;ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類;ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタンなどの脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;酢酸およびプロピオン酸などの有機酸類;酢酸エチルなどのエステル類;ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド類;ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、脂肪族炭化水素類、アルコール類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられ、水がより好ましい。
水を溶媒として用いる場合、塩基性物質の水溶液が好ましい。
塩基性物質としては、たとえば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基;乳酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムなどの有機塩基;ならびにL−アルギニンなどの塩基性アミノ酸が挙げられる。
好ましい塩基性物質としては、無機塩基および有機塩基が挙げられ、無機塩基がより好ましい。
塩基性物質の水溶液にT−5224またはその塩およびPVPを溶解または分散させた後、pH調整剤により酸性または中性とすることもできる。
pH調整剤としては、たとえば、塩酸などの鉱酸;ならびにクエン酸、グリシン、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸およびマレイン酸など有機酸などの酸性物質が挙げられる。
T−5224またはその塩およびPVPを溶解または分散させた液に製剤的に許容される賦形剤などの製剤助剤を添加することもできる。
溶媒は、減圧乾燥、噴霧乾燥または凍結乾燥などの常法にて除去すればよい。溶媒が水である場合、噴霧乾燥および凍結乾燥により除去する方法が好ましい。また、T−5224またはその塩およびPVPを溶媒に溶解または分散させた液に、製剤的に許容される賦形剤などの製剤助剤を添加し、造粒・乾燥することで除去することもできる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類;白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類;α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類;結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類;ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて添加してもよい。
好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類が挙げられ、マンニトール、乳糖およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがより好ましく、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがさらに好ましい。
T−5224またはその塩およびPVPを加熱溶融混練機で加熱溶融することにより、固体分散体を製造することができる。
製剤的に許容される賦形剤などの製剤助剤を添加し、加熱溶融することもできる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類;白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類;α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類;ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類が挙げられ、マンニトール、乳糖およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがより好ましく、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがさらに好ましい。
加熱溶融混練機としては、たとえば、一軸エクストルーダーおよび二軸エクストルーダーなどが挙げられる。
T−5224またはその塩およびPVPを混合粉砕機で混合粉砕することにより、固体分散体を製造することができる。
製剤的に許容される賦形剤などの製剤助剤を添加し、混合粉砕することもできる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類;白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類;α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類;トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類;ならびにラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
好ましい賦形剤としては、シクロデキストリン類が挙げられ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがより好ましい。
混合粉砕機としては、たとえば、乳鉢、ボールミル、ロッドミルおよび振動ミルなどが挙げられる。
これらの組成物を錠剤とする場合、たとえば、直接打錠する方法ならびに流動層造粒、湿式破砕造粒、撹拌造粒、乾式造粒および押出造粒などで造粒物を作製した後に打錠する方法が挙げられる。
これらの組成物をカプセル剤とする場合、たとえば、直接カプセルに充填する方法および造粒物を作製した後にカプセルに充填する方法などが挙げられる。
これらの組成物を細粒剤・ドライシロップとする場合、たとえば、流動層造粒、押出造粒する方法などが挙げられる。
試験例1 溶出試験(1)
試料として、実施例1〜4、6、8、10および12〜14ならびに比較例1および3の組成物を用いた。すべての試料は、T−5224 10mgを含む。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。日本薬局方崩壊試験第1液250mLに試料を投入し、30分間撹拌した(試験液pH1.2)。30分後に0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウム125mLを添加(試験液pH5.6)し、さらに30分後に125mLを添加(試験液pH6.8)し、経時的にpHを変動させる方法とした。経時的に試験溶液を採取し、T−5224の溶出率(%)を吸光度法により求めた。結果を表1に示す。
試料として、実施例7、11、16および17の固体分散体を用いた。すべての試料は、T−5224 10mgを含む。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。日本薬局方崩壊試験第1液250mLに試料を投入し、30分間撹拌した(試験液pH1.2)。30分後に0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウム125mLを添加(試験液pH5.6)し、さらに30分後に125mLを添加(試験液pH6.8)し、経時的にpHを変動させる方法とした。経時的に試験溶液を採取し、T−5224の溶出率(%)を吸光度法により求めた。結果を表2に示す。
試料として、実施例7、11および15〜17の組成物を用いた。比較試料として、T−5224およびPVPをガラス瓶に入れ手振り混合した組成物(重量比1:3)ならびにT−5224の末を用いた。すべての試料は、T−5224 5mgを含む。
試料を日本薬局方溶出試験第2液5mLに入れ、ボルテックスミキサーで約10秒間撹拌した。これらのサンプルを37℃水浴中で静置後、遠心分離を行い、上清中のT−5224濃度(μg/mL)を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表3に示す。
試料として、実施例5、7、9、11、12および比較例2の組成物を用いた。
体重12〜18kgの雄性ビーグル犬(n=2〜5匹)を投与前日から約17時間絶食させた後、実施例5、9、12の試料ではT−5224を150mg/head経口投与した。実施例7の試料では0.5%メチルセルロースに、実施例11の試料では精製水に懸濁し、各々5mg/mL相当のT−5224含有する液をT−5224として10mg/kg経口投与した。比較例2の試料では、T−5224として30mg/kg経口投与した。投与後、水20mLを摂取させた。経時的に前肢静脈より採血し、得られた血漿をアセトニトリルで除タンパク処理後、LC−MS/MS法にてT−5224の濃度を測定し、0〜6時間の血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)値を求めた。AUC値の単位は、μg・hr/mLである。結果を表4に示す。
試料は、それぞれ、以下の手順で調製した溶液を用いた。いずれもT−5224 10mg/mLを含む液剤である。
液剤2:T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)480mgを加えて溶解した後、精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
液剤3:T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)720mgを加えて溶解した後、精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
比較液剤1:T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLに精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
比較液剤2:T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC−5E、信越化学製)720mgを加えて溶解した後、精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
比較液剤3:T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリエチレングリコール6000 720mgを加えて溶解した後、精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
以上の結果より、T−5224およびPVPの組合せが中性領域において、溶解したT−5224の保持する能力が高く、優れた安定性を有することが示された。
本願のT−5224およびPVPを含有する固体分散体およびその組成物は、T−5224および固体分散体として利用される他の賦形剤との組合せによる組成物に比べ、溶解後の溶解液の保持安定性が良く、優れた性質を有することが示された。
T−5224 3gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液140mLに溶解後、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)9gを加えて溶解した。その溶液に0.3moL/L塩酸を添加してpH7.4に調整し、更に精製水を加え、T−5224液を得た。撹拌流動層造粒機(MP−01、パウレック)に乳糖300gを入れ、T−5224液を噴霧し、造粒、乾燥することにより、0.9% T−5224造粒物を得た。
T−5224 3gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液130mLに溶解後、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)9gを加えて溶解した。その溶液に0.3moL/L塩酸を添加してpH4.0に調整し、更に精製水を加え、T−5224液を得た。撹拌流動層造粒機(MP−01、パウレック)に乳糖300gを入れ、T−5224液を噴霧し、造粒、乾燥することにより、0.9% T−5224造粒物を得た。
T−5224 3gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液150mLに溶解後、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)9gを加えて溶解し、T−5224液(pH10.9)を得た。撹拌流動層造粒機(MP−01、パウレック)に乳糖300gを入れ、T−5224液を噴霧し、造粒、乾燥することにより、0.9% T−5224造粒物を得た。
T−5224 10g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)30gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。得られた固形組成物200mg、マンニトール(東和化成社製)100mgおよびクロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)7.5mgを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末61.5mgを2号カプセルに充填し、T−5224 10mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 10g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)30gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。得られた固形組成物1.9g、マンニトール(東和化成社製)4.5gおよびクロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.13gを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末727mgを000号カプセルに充填し、T−5224 50mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 10g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)30gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。得られた固形組成物200mg、マンニトール(東和化成社製)500mgおよびクロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)15mgを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末143mgを2号カプセルに充填し、T−5224 10mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 10gおよびポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)30gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。
T−5224 10gおよびポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)90gをメタノール200mLおよびクロロホルム600mLの混合溶媒に溶解後、溶媒を減圧留去し、固形組成物を得た。得られた固形組成物500mg、マンニトール(東和化成社製)500mgおよびクロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)20mgを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末204mgを2号カプセルに充填し、T−5224 10mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 1gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液48.3mLに溶解後、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3gおよびマンニトール(東和化成社製)6gを加えて溶解した。この溶液に精製水を添加して全体量を約90mLとした。この液を凍結乾燥し、固形組成物を得た。得られた固形組成物3.96g、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(セルデックスHP−β−CYD、日本食品化工社製)3.8gおよびクロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.15gを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末204mgを000号カプセルに充填し、T−5224 10mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 1gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液48.3mLに溶解後、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3gおよびマンニトール(東和化成社製)6gを加えて溶解した。この溶液に精製水を添加して全体量を約90mLとした。この液を凍結乾燥し、固形組成物を得た。得られた固形組成物200mg、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(セルデックスHP-β-CYD、日本食品化工社製)200mg、マンニトール(東和化成社製)20mgおよびクロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)8mgを混合し、30メッシュで篩過し、カプセル充填用混合末とした。混合末214mgを000号カプセルに充填し、T−5224 10mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 1gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液48.3mLに溶解後、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3gおよびマンニトール(東和化成社製)6gを加えて溶解した。更に精製水を添加して全体量を約90mLとした液を凍結乾燥し、固形組成物を得た。
T−5224 3gを0.1moL/L水酸化ナトリウム溶液145mLに溶解後、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)9gおよびマンニトール(東和化成社製)18gを加えて溶解した。この液を凍結乾燥し、固形組成物を得た。得られた固形組成物12.0g、ヒドロキシプロピロピル−β−シクロデキストリン(セルデックスHP-β-CYD、日本食品化工社製)12.0g、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.48gおよびステアリン酸マグネシウム0.24gを混合し、30メッシュで篩過した打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 0.15gおよびポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)0.45gを自動乳鉢にて30分間混合後、30メッシュの篩を用いて篩過し、混合粉砕末を得た。得られた混合粉砕末0.48g、ヒドロキシプロピロピル−β−シクロデキストリン(セルデックスHP−β−CYD、日本食品化工社製)1.2g、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)0.72g、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.042gおよびステアリン酸マグネシウム0.018gを混合し、30メッシュで篩過した打錠末とした。打錠末205mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 2g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)6gおよびマンニトール 3gを一軸エクストルーダーにて加熱溶融して、加熱溶融末を得た。得られた加熱溶融末0.66g、ヒドロキシプロピロピル−β−シクロデキストリン(セルデックスHP−β−CYD、日本食品化工社製)1.2g、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)0.54g、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.042gおよびステアリン酸マグネシウム0.018gを混合し、30メッシュで篩過した打錠末とした。打錠末205mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 0.15gおよびポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)0.45gを自動乳鉢にて30分間混合後、30メッシュの篩を用いて篩過し、25% T−5224混合粉砕末を得た。
T−5224 0.15gおよびポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)0.45gを自動乳鉢にて120分間混合後、30メッシュの篩を用いて篩過し、25% T−5224混合粉砕末を得た。
T−5224 2g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)6gおよびマンニトール 3gを一軸エクストルーダーにて加熱溶融して、18% T−5224加熱溶融末を得た。
T−5224 6gを1moL/L水酸化ナトリウム溶液22.4mLに溶解後、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)6gを加えて溶解した。更に精製水を添加して全体量を約300mLとした液を噴霧乾燥し、固形組成物を得た。
T−5224 10mgを精製水5mLに懸濁し、T−5224 10mg含有懸濁剤を得た。
T−5224を60メッシュで篩過し、450mgを000号カプセルに充填し、T−5224 450mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 50mg、マンニトール(東和化成社製)500mgおよびクロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)10mgを混合し、30メッシュで篩過し、混合末を得た。得られた混合末112mgを2号カプセルに充填し、T−5224 10mg含有カプセル剤を得た。
Claims (7)
- 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする固体分散体またはその組成物。
- 塩基性物質を含有することを特徴とする請求項1記載の固体分散体またはその組成物。
- 糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類から選ばれる一種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項1または2記載の固体分散体またはその組成物。
- マンニトール、乳糖およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから選ばれる一種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項1または2記載の固体分散体またはその組成物。
- 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩、およびポリビニルピロリドンを溶媒に溶解または分散させた後、溶媒を除去する方法により製造される請求項1〜4記載の固体分散体またはその組成物。
- 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩、およびポリビニルピロリドンを水に溶解または分散させた後、水を凍結乾燥により除去する方法により製造される請求項1〜4記載の固体分散体またはその組成物。
- 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩、およびポリビニルピロリドンを塩基性物質の水溶液に溶解または分散させた後、水を凍結乾燥により除去する方法により製造される請求項1〜4記載の固体分散体またはその組成物。
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