JPWO2009063962A1 - 薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明の課題は、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することである。その解決手段としての本発明は、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で５ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００であることを特徴とする。その製造方法は、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で５ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００として構成成分を乳化することを特徴とする。

Description

本発明は、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法に関する。

薬物含有脂肪乳剤は、例えばステロイド（パルミチン酸デキサメサゾン）含有脂肪乳剤やプロスタグランジン（ＰＧＥ_１）含有脂肪乳剤をはじめとするいくつかのものがすでに上市され、汎用されていることは当業者によく知られた事実である。しかしながら、それらはいずれも薬物の含量に比較して大量の油脂（その含量は少なく見積もっても例えば１０ｍｇ／ｍＬ以上である）が用いられた乳白状の製剤であり、変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できないことから使用の可否判断が困難である、製剤によっては安定性が劣るので冷所保存が必要であるといった制約を有している。そこでこのような制約が緩和された、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤の開発が試みられているが、その有効な解決手段は今だ見出されていない。

上記の問題を解決するための手がかりとなる技術が特許文献１に記載されている。特許文献１は輸液製剤として用いられる脂肪乳剤に関するものであるが（換言すれば薬物を含有しない脂肪乳剤ということである）、ここには安定で澄明な脂肪乳剤を得るためには乳化剤の添加量を多くすればよいとあり、乳化剤の添加量を油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）として０．１５〜３とすること、これにより脂肪粒子の平均粒子径が３〜１００ｎｍである澄明な脂肪乳剤が得られることが開示されている。
特許第３６９５４９９号公報

特許文献１は、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤の開発のために大いに参考となるものであることは確かである。しかしながら、特許文献１に記載の方法に倣って単に乳化剤の添加量を多くすれば問題が解決するほど、ことは単純でない。その理由はいくつか挙げられる。まず、薬物を含有する以上、薬物が安定して乳剤中に存在しなければならない。特に薬物が水難溶性である場合、薬物が容易に析出するようなことがあってはならず、このようなことが起こらないようにするための方策を講じる必要がある。また、特許文献１では、乳化は少なくとも３１５０ｋｇｆ／ｃｍ^２（約３１５０バール）の圧力で行わなければならないとされている。この圧力は高圧噴射ホモジナイザーのようなある種、特殊な乳化機を用いなければ実施しえない超高圧であり、このような超高圧での乳化を工業規模で行うためには、繰り返し使用される乳化機の材質を強靭で特殊な金属としなければならず、そのため装置の高価格化などを招くといった問題がある。また、医薬品製造においては汚染防止の観点から製造装置などの洗浄操作が法的（ＧＭＰ：Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に厳しく義務付けられている。そのため乳化機についても乳剤が接触する箇所の完全な洗浄が求められるが、高圧噴射ホモジナイザーのように超高圧で乳剤の噴射を行う装置においては、とりわけ噴射口部分の開放洗浄ができないことから法的要求を満足させることが困難であるといった問題がある。さらに、３０００バール以上の圧力で乳化を行うと乳剤は非常に高温になる。従って、たとえ乳化後に乳剤を直ちに冷却しても、乳剤中の薬物が短時間でも高温に曝されてしまうことで劣化する危険性が大きい。通常、乳化回数を増やすことによって脂肪粒子の粒子径分布を狭くすることができることから、乳化は複数回循環させて行うことが望まれるが、このような超高圧での乳化を繰り返し行うと薬物の劣化が激しくなるので、よって循環乳化を行えないといった問題がある。加えて、薬物含有脂肪乳剤は輸液製剤として用いられる脂肪乳剤と異なり、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして製品化された場合の一容器あたりの容量がせいぜい１〜２０ｍＬである。このような小容量での製剤設計においては、構成成分を巧みに配合しなければ配合の不具合は即座に製剤の安定性に対する悪影響（例えば乳剤の相分離や薬物の凝集・析出）などに直結する。
そこで本発明は、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者は上記の点に鑑みて鋭意研究を行った結果、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、油脂に対する乳化剤の重量比率を好適な数値範囲とすることにより、特許文献１に記載されている圧力の半分以下の圧力による乳化で、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を製造できることを知見した。

以上の知見に基づいてなされた本発明は、請求項１記載の通り、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で５ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００であることを特徴とする。
また、請求項２記載の薬物含有脂肪乳剤は、請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤において、脂肪粒子の平均粒子径が１０〜２００ｎｍであることを特徴とする。
また、請求項３記載の薬物含有脂肪乳剤は、請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤において、濁度が０．５以下であることを特徴とする。
また、請求項４記載の薬物含有脂肪乳剤は、請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤において、プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩、ヒアルロン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１つをさらに構成成分とすることを特徴とする。
また、本発明は、請求項５記載の通り、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤の製造方法であって、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で５ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００として構成成分を乳化することを特徴とする。
また、請求項６記載の製造方法は、請求項５記載の製造方法において、乳化を３５０〜１５００バールの圧力で行うことを特徴とする。

本発明によれば、使用できる乳化剤が限定されているとともに乳剤の安定性が特に求められる注射剤、薬物の溶解性と薬液の透明性が求められる点眼剤、薬物の吸収性向上のためにその担体の微粒子化が求められる点鼻剤、薬物が気管支や肺にたやすく到達して容易に吸収されるためにその担体の微粒子化が求められる吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することができる。

本発明は、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で５ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００であることを特徴とするものである。

本発明において、水難溶性薬物としては、日本薬局方・通則に規定の水への溶解性が「溶けにくい」（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすために要する溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満：溶質が薬物に相当し溶媒が水に相当）とされる以上に水難溶性のものが挙げられるが、より好適には「極めて溶けにくい」（同、溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満）とされる以上に水難溶性のものが挙げられ、さらに好適には「ほとんど溶けない」（同、溶媒量が１００００ｍＬ以上）とされる以上に水難溶性のものが挙げられる。薬物は水難溶性であるとともに油難溶性であってもよい。薬物の種類は特段限定されるものではなく、シクロスポリンなどの免疫抑制剤、エリスロマイシンやクラリスロマイシンなどの抗生物質、インドメタシンやアスピリンやイブプロフェンやケトプロフェンやジクロフェナックやアンピロキシカムなどの消炎鎮痛剤、パルミチン酸デキサメサゾンやフルオロメトロンやベタメサゾンやプロピオン酸ベクロメサゾンなどの合成副腎皮質ホルモン剤、ノルフロキサシンやレボフロキサシンなどの抗菌剤、ニコチン酸トコフェロールなどの循環器官用剤などを例示することができる。油脂としては、大豆油、トウモロコシ油、ヤシ油、サフラワー油、エゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油などの植物油の他、ラノリンなどの動物油、卵黄油、魚油、流動パラフィンなどの鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリド、ゲル化炭化水素などが挙げられる。乳化剤としては、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン、ポリソルベート、ＰＥＧ−水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

本発明において、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬと規定するのは、０．０５ｍｇ／ｍＬよりも少ないと油脂と薬物の相互作用（薬物の脂肪粒子表面への付着など）による油脂の薬物に対する安定化効果が減じられてしまい、薬物を単に乳化剤だけで乳化して可溶化した場合と同程度の安定性しか得られず、薬物が凝集・析出しやすくなる一方、２ｍｇ／ｍＬよりも多いと乳剤に濁りが生じ、透明性が損なわれやすくなるとともに、多量の油を含むことによる乳剤の安定性への悪影響が生じやすくなるからである。油脂の含量は０．０８〜１．５ｍｇ／ｍＬが望ましい。油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で５ｍｇ／ｍＬ）と規定するのは、０．０１よりも小さいと薬物に対して油脂が過多となり、患者に対して無用な油脂を投与することになってしまう一方、２０よりも大きいと油脂に対して薬物が過多となり、薬物の安定性が損なわれ、薬物が凝集・析出しやすくなるからである。油脂に対する薬物の重量比率は０．１〜１０が望ましい。薬物と油脂の合計含量を最大で５ｍｇ／ｍＬと規定するのは、５ｍｇ／ｍＬよりも多いと例えば１５００バール以下といった温和な圧力条件では透明性を有する乳剤を得るための乳化が困難になるからである。薬物と油脂の合計含量は最大で３ｍｇ／ｍＬが望ましい。油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００と規定するのは、１よりも小さいと乳化剤に対して油脂が過多となり、乳剤に濁りを発生させたり乳剤の安定性に悪影響を及ぼしたりしやすくなる他、例えば１５００バール以下といった温和な圧力条件での乳化が困難である一方、３００よりも大きいと乳化剤が凝集・析出しやすくなるからである。油脂に対する乳化剤の重量比率は５〜２００が望ましい。

本発明の薬物含有脂肪乳剤は、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、油脂に対する乳化剤の重量比率を上記の数値範囲に設定し、自体公知の手順、例えば、薬物、油脂、乳化剤をいったん均一に混合して溶解させて油相とし、これに水を加えた後、強力に撹拌して粗乳化液を調製し（例えば回転数が１００００〜１５０００ｒｐｍで５〜３０分間の攪拌による）、次いで粗乳化液をマントンゴーリンホモジナイザーなどの高圧乳化機を用いて乳化することにより製造することができる。脂肪粒子の粒子系分布を狭くするために、乳化は複数回行ってもよい（例えば３〜５０回）。特筆すべきは、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、油脂に対する乳化剤の重量比率を上記の数値範囲に設定することで、例えば１５００バール以下、望ましくは３５０〜１０００バールの乳化圧力であっても、脂肪粒子の平均粒子径が２００ｎｍ以下、好適には１０〜１８０ｎｍ、より好適には３０〜１２０ｎｍであり、濁度が０．５以下、好適には０．４以下、より好適には０．３以下の透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を容易に調製できる点にある。

なお、本発明の薬物含有脂肪乳剤の構成成分としてプロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩（ナトリウム塩など）、ヒアルロン酸またはその塩（ナトリウム塩など）、グリチルリチン酸またはその塩（ナトリウム塩やアンモニウム塩など）などをさらに用いることで、薬物の溶解性の向上、乳剤や薬物の安定性の向上、乳剤の等張化などを図ってもよい。これらの含量は０．０２〜３００ｍｇ／ｍＬが望ましく、０．２〜１００ｍｇ／ｍＬがより望ましい。０．０２ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、３００ｍｇ／ｍＬよりも多いと粘度の上昇によって乳化が困難になったり、乳剤が酸性化されて不安定になったりしやすくなる。

また、本発明の薬物含有脂肪乳剤の構成成分としてオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ミリスチン酸などの高級脂肪酸をさらに用いることで、乳剤の安定化を図ってもよい。高級脂肪酸の含量は０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬが望ましく、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬがより望ましい。０．００１ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、１０ｍｇ／ｍＬよりも多いと薬物に対して劣化を招く危険性が生じる。

また、本発明の薬物含有脂肪乳剤の構成成分として糖類をさらに用いることで、時として発生しうる析出浮遊物の発生を効果的に抑制することができる。好適な糖類としては、イノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトールなどの単糖類、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトースなどの二糖類の他、デキストリン、シクロデキストリン、デキストラン、キシリトールなどが挙げられる。糖類の含量は１０〜６００ｍｇ／ｍＬが望ましい。

また、本発明の薬物含有脂肪乳剤の構成成分として自体公知のｐＨ調整剤や浸透圧調整剤をさらに用い、ｐＨを調整したり（例えば４〜８）、浸透圧を調整したりしてもよい。なお、必要に応じて防腐剤や抗酸化剤などを構成成分としてもよいことは言うまでもない。また、本発明の薬物含有脂肪乳剤は、水溶性薬物を構成成分とすることを妨げるものではない。

本発明の薬物含有脂肪乳剤は、例えば平均粒子径を１００ｎｍ以下に設定することで、ろ過滅菌を容易に行うことができる他、高圧蒸気滅菌を行うこともできる。高圧蒸気滅菌は、本発明の薬物含有脂肪乳剤をガラス製アンプルや合成樹脂製容器などに充填した後、一般的な条件（例えば１２０〜１２２℃×１０〜１５分）で行えばよい。

本発明の薬物含有脂肪乳剤は、安定性に優れるので常温保存ができる（但し薬物が非常に不安定なものである場合はこの限りでない）。また、透明性を有することは、変質や異物混入の有無、配合変化の目視での確認を容易にする他、投与される患者に対して安心感を与える。これらの作用はとりわけ本発明の薬物含有脂肪乳剤を点眼剤として用いる場合に有効に機能する。

以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。

実施例１：シクロスポリン含有脂肪乳剤（注射剤）
シクロスポリン１２０ｍｇ、精製大豆油３０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ：キューピー社製、以下同じ）２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、プロピレングリコール３．３１ｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサー（ＳＭＴ社製、以下同じ）を用いて攪拌下、精製水１２０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製、以下同じ）を用いて精密乳化した。乳化圧力は８００バールとし、乳化回数は２５回とした（循環乳化）。乳化後、ｐＨ調整剤として０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを６．５に調整し、乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするシクロスポリン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

実施例２：インドメタシン含有脂肪乳剤（注射剤）
インドメタシン７５ｍｇ、精製大豆油７５ｍｇ、精製卵黄レシチン２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、プロピレングリコール３．３１ｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水１２０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は９００バールとし、乳化回数は２５回とした（循環乳化）。乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするインドメタシン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

実施例３：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（注射剤）
パルミチン酸デキサメサゾン１００ｍｇ、精製大豆油２０ｍｇ、精製卵黄レシチン１．８ｇ、オレイン酸２４０ｍｇ、グリセリン２．２１ｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水８０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１５分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は８００バールとし、乳化回数は２０回とした（循環乳化）。乳化後、ｐＨ調整剤として０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを６．７に調整し、乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

実施例４：ノルフロキサシン含有脂肪乳剤（注射剤）その１
ノルフロキサシン１２０ｍｇ、精製大豆油３０ｍｇ、精製卵黄レシチン２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、プロピレングリコール３．３１ｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水１２０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は８００バールとし、乳化回数は１２回とした（循環乳化）。乳化後、ｐＨ調整剤として０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを６．５に調整し、乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするノルフロキサシン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

実施例５：フルオロメトロン含有脂肪乳剤（点眼剤）その１
フルオロメトロン３０ｍｇ、精製大豆油１５０ｍｇ、精製卵黄レシチン２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、グリチルリチン酸モノアンモニウム１５０ｍｇ、プロピレングリコール３．３１ｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水１２０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１５分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２５回とした（循環乳化）。乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするフルオロメトロン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

実施例６：フルオロメトロン含有脂肪乳剤（点眼剤）その２
フルオロメトロン３０ｍｇ、精製大豆油１５ｍｇ、精製卵黄レシチン２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、グリチルリチン酸モノアンモニウム１５０ｍｇ、プロピレングリコール３．３１ｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水１２０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１５分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は６５０バールとし、乳化回数は２５回とした（循環乳化）。乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするフルオロメトロン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

実施例７：プロピオン酸ベクロメサゾン含有脂肪乳剤（点鼻剤・吸入剤）
プロピオン酸ベクロメサゾン４５ｍｇ、精製大豆油７５ｍｇ、精製卵黄レシチン５４０ｍｇ、グリセリン６６２ｍｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水１２０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は４８０バールとし、乳化回数は２５回とした（循環乳化）。乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするプロピオン酸ベクロメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

実施例８：ニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤（点滴用）その１
ニコチン酸トコフェロール１５０ｍｇ、精製大豆油１５ｍｇ、水素添加精製大豆レシチン（ＳＰＬ−１００Ｈ：ホスホリピッド社製）２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、グリセリン３．３１ｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水１２０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１５分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は７５０バールとし、乳化回数は２０回とした（循環乳化）。乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

実施例９：ノルフロキサシン含有脂肪乳剤（注射剤）その２
ノルフロキサシン１５０ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド１００ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）３．０ｇ、オレイン酸４５０ｍｇ、グリセリン３．３１ｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水８０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。得られた粗乳化液にマンニトール１０ｇを加え、攪拌して溶解し、精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は８００バールとし、乳化回数は２０回とした（循環乳化）。乳化後、ｐＨ調整剤として０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを６．３に調整し、乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするノルフロキサシン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

実施例１０：ニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤（点滴用）その２
ニコチン酸トコフェロール１５０ｍｇ、精製大豆油１００ｍｇ、ポリオキシエチレン（６０モル付加）硬化ヒマシ油３．０ｇ、オレイン酸４５０ｍｇ、グリセリン３．３１ｇを加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相にハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水８０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後１２０００ｒｐｍで１５分間粗乳化した。得られた粗乳化液にソルビトール１０ｇを加え、攪拌して溶解し、精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は７５０バールとし、乳化回数は２０回とした（循環乳化）。乳化液をガラス製アンプルに入れ、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分の条件で行い、目的とするニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。

なお、濁度の測定は、紫外分光光度計（ＵＶ２４０：島津製作所社製）を用い、サンプルをセル幅が１ｃｍの測定セルに入れて波長λ＝６２０ｎｍで行った（ブランクは水）。サンプルが透けて見え、凝集や沈殿などの変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できる透明〜半透明領域はＡｂｓ（吸光度）＝０．５以下であるので、この濁度を合否の境界とした。平均粒子径の算出は、光子相関法を用いた粒子径測定装置（ゼータサイザー３０００ＨＳ：シスメックス社製）を用いて行った。

表１から明らかなように、実施例１〜１０のいずれの薬物含有脂肪乳剤も、透明性が極めて高く、１２１℃×１２分の高圧蒸気滅菌を行っても安定な、脂肪粒子の平均粒子径が小さいものであることがわかった。

本発明は、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。

Claims (6)

1. 水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で５ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００であることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤。
2. 脂肪粒子の平均粒子径が１０〜２００ｎｍであることを特徴とする請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤。
3. 濁度が０．５以下であることを特徴とする請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤。
4. プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩、ヒアルロン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１つをさらに構成成分とすることを特徴とする請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤。
5. 水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤の製造方法であって、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で５ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００として構成成分を乳化することを特徴とする製造方法。
6. 乳化を３５０〜１５００バールの圧力で行うことを特徴とする請求項５記載の製造方法。