JPWO2008139703A1 - 肺疾患治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
一般的な炎症の病態形成として,まず初期段階において遊離された走化性因子と呼ばれる情報伝達分子が好中球、好塩基球、好酸球、マクロファージ等の炎症性細胞の局所への遊走を促し、遊走した炎症性細胞が障害性の酵素やラジカルを遊離して組織を障害すると同時にサイトカイン等を放出することによってさらなる炎症性細胞の遊走及び活性化をもたらすことが知られている。このような炎症が気道で発症した場合、浸潤した炎症性細胞は気管支及び肺の組織を障害し、最終的には各疾患に特徴的な呼吸流量や酸素交換能の低下といった呼吸機能の障害を引き起こすことになる。
その様な状況下においても、患者数は低下せず、また、依然として致死的発作による喘息死が存在することから、現在の吸入ステロイド剤を中心とする喘息治療剤の組合せ療法では、未だ十分な治療には至っておらず、高い効果を持ち、副作用の軽減された新しい治療剤の開発が望まれている。
GINA Guideline,2006 GOLD Guideline,2006 Walter N,et al., Proc Am Thorac Soc,Vol3,330−338,2006 Goodman&Gilman,Pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed,McGraw hill 2001 Soyseth V,et al.,Eur Respir J,29,279−283,2007 Mancini GBJ et al,J Am Coll Cardiol,47,2554−2560,2006 Hothersall E, et al.,Thorax 61,729−734,2006
また、本発明は、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤を含む生体適合性ポリマーナノ粒子の、気管内投与用肺疾患治療薬製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、気管内投与用肺疾患治療用のHMG−CoAリダクターゼ阻害剤を含む生体適合性ポリマーナノ粒子を提供するものである。
また、本発明は、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤を含む生体適合性ポリマーナノ粒子の有効量を気管内に投与することを特徴とする肺疾患治療方法を提供するものである。
本発明で使用するHMG−CoAリダクターゼ阻害剤は、コレステロール合成阻害活性を有し、高脂血症治療剤として知られている所謂スタチン系化合物を全て包含するものである。それらのラクトン体及び開環体又はその塩のいずれも包含される。これらの化合物及びその塩の水和物や医薬品として許容される溶媒和物を包含する。
PLGAをアセトン等の有機溶媒に溶解して、ポリマー溶液とし、これにHMG−CoAリダクターゼ阻害剤、又はその水溶液を混合する。これを攪拌下、ポリビニルアルコール(PVA)水溶液、精製水等に滴下し、エマルジョン液を調製する。アセトン等の有機溶媒を留去して得られるPLGAナノ粒子懸濁液は、遠心分離法にてPLGAナノ粒子の沈殿を回収し、精製水中で再懸濁させ、PLGA表面に吸着できなかった余剰のPVAを洗浄にて除去し、凍結乾燥し粉末化する。また、PLGAナノ粒子懸濁液を直接凍結乾燥し、粉末化することもできる。
また、副腎皮質ステロイドを肺疾患の治療に用いる場合、本発明の治療薬と併用することによりその用量を減らすことが可能となり、ステロイドの副作用の軽減にも繋がる。
ピタバスタチンのカルシウム塩を封入したPLGAナノ粒子の調製方法
PLGAナノ粒子へのピタバスタチンのカルシウム塩(ピタバスタチン・カルシウム)(日本特許2569746号公報、米国特許第5102888号公報、米国特許第5856336号公報、欧州特許304063号公報)の封入は、既に報告されている精製水中におけるエマルジョン溶媒拡散法を参考に調製した(粉体工学会誌、42、765−772(2005))。
PLGAナノ粒子には、ピタバスタチン・カルシウムが1.3重量%包含されていた。
なお、コントロールのピタバスタチン・カルシウムを封入していないPLGAナノ粒子は、ピタバスタチン・カルシウムを加えずに上記の方法と同様に調製した。
ピタバスタチンのカルシウム塩を封入したPEG修飾PLGAナノ粒子の調製方法
PEG修飾PLGA(peg−PLGA)(2g)、ピタバスタチン・カルシウム(0.1g)をアセトン(20mL)に溶解し、エタノール(10mL)を加え、ポリマー溶液を作った。
この溶液を40℃で400rpmの速さで攪拌している精製水(50mL)中に滴下した。
減圧下、40℃にて2時間をかけて有機溶媒を留去後、得られた懸濁液を、塊状になったナノ粒子を除く為に、ポアーサイズが32μmのメンブレンフィルターを用いて濾過した。
濾過液をそのまま下記の試験例2に用いた。本ナノ粒子含有液には、ピタバスタチン・カルシウムが0.0998重量%包含されている。
LPS誘発急性肺傷害モデルにおける、ピタバスタチン・カルシウムを封入したPLGAナノ粒子の気管内投与による炎症性細胞に対する効果
試験方法:
日本チャールスリバーより購入した雄性BALB/cマウス(使用時8週齢)を室温21±2℃、湿度50±20%、明期7:00−19:00に設定した飼育室において餌及び水が自由摂取出来る条件で予備飼育した後に用いた。
マウスをLPS(リポポリサッカライド)非吸入曝露群(Control(−);n=7)、ピタバスタチン・カルシウムを封入していないPLGAナノ粒子を投与後、LPS吸入曝露した群(Control(+);n=14)、ピタバスタチン・カルシウムを封入したPLGAナノ粒子を投与後、LPS吸入曝露した群(Pitava;n=13)の3群に分け、実験を行なった。
投与量はPLGAナノ粒子の重量で15μg/body(ピタバスタチン・カルシウムの含有量:0.2μg/body)とした。
なお、ナノ粒子の投与液は用時に生理食塩液に懸濁して超音波ホモジナイザーで30秒間ソニケーションしたものを用いた。
LPSの吸入曝露開始から4時間後にペントバルビタールナトリウム(50mg/10mL/kg)を腹腔内投与して麻酔したマウスの腹部大動脈を切断して放血・致死させた。その後頸部を切開して気管支に外径1.2mmのポリエチレンチューブ(SP55,夏目製作所)を固定し、1mLのリン酸緩衝生理食塩液(PBS)を注入・回収する操作を3回繰り返すことで気管支肺胞洗浄を行った。回収した気管支肺胞洗浄液(BALF)は1000rpm、4℃で10分間遠心し、集めた遊走細胞は200μLのPBSに再懸濁して、総細胞数及び好中球数を多項目自動血球分析装置(XT−2000i,Sysmex)を用いてカウントした。
得られた結果は、Control(+)群に対する百分率で表し、その平均値±標準誤差を、表1及び図1に示した。
また、原体のピタバスタチン・カルシウムの3用量(0.2μg/body、2μg/body、及び20μg/body)を用い、それぞれを生理食塩水(50μL)に溶解し、上記と同様に実験を行ったが、どの用量においても炎症性細胞の遊走抑制作用は見られなかった(ピタバスタチン・カルシウム非投与群:n=8;ピタバスタチン・カルシウム投与群(それぞれの用量において):n=8)。
今回の試験から、ピタバスタチン・カルシウムを封入したPLGAナノ粒子の肺への局所投与によって、LPSで惹起された炎症性反応が抑制され、また、そのピタバスタチン・カルシウムの用量は、原体そのものを投与する場合に比べ、極めて低用量で炎症性反応が抑制された。このことから、炎症を伴う各種肺疾患の治療にピタバスタチン・カルシウムを封入したPLGAナノ粒子が有用であることが示された。
ピタバスタチン・カルシウムを封入したPLGAナノ粒子の気管内投与による肺高血圧症治療実験
試験方法:
雄性SDラット(7週齢:250−300g)にモノクロタリン(MCT)を皮下注射(60mg/kg body weight)し、MCT誘発肺高血圧症ラットを作製した(MCT投与の3週間後に重症肺高血圧症が確立する。)。
ラットを2群、すなわち、(1)第1群(ピタバスタチン・カルシウムを封入したPEG修飾PLGAナノ粒子を投与した群(ナノ粒子投与群;n=26))、(2)第2群(コントロールとしてPBSを投与した群(コントロール群;n=41))に分けた。
MCT投与後、21日目に、前頸部を切開し、第1群にはピタバスタチン・カルシウム封入PEG修飾PLGAナノ粒子含有液(上記実施例2にて製造)(100μL)を、第2群にはPBS(100μL)をそれぞれ100μLの空気と共に気管内に投与した。ピタバスタチン・カルシウムを封入したPEG修飾PLGAナノ粒子に含まれるピタバスタチン・カルシウムの量は100μg/bodyであった。
ナノ粒子投与後14日間、ラットの生存の確認を行なった。
表2及び図2に示した様に、コントロール群では14日後に生存率が37%まで低下した。しかしながら、ナノ粒子投与群では、14日後の生存率が69%であり、コントロール群と比較して有意な生存率の改善が確認された(p<0.01)。
HMG−CoAリダクターゼ阻害剤の経口投与による高脂血症の治療の場合は、用量が多いもので、アトルバスタチンのカルシウム塩の10〜80mg/日、少ないもので、ピタバスタチンのカルシウム塩の1〜4mg/日である。試験例1及び2から、これらに比べても、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤を封入した生体適合性ポリマーナノ粒子の気管内投与の場合は、低用量のHMG−CoAリダクターゼ阻害剤で肺疾患の抑制に効果を示すことが確認された。
Claims (15)
- HMG−CoAリダクターゼ阻害剤を含む生体適合性ポリマーナノ粒子を含有する気管内投与用肺疾患治療薬。
- HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン又はその塩である請求項1記載の肺疾患治療薬。
- HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、ピタバスタチン又はその塩である請求項1記載の肺疾患治療薬。
- 肺疾患が、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、急性呼吸促迫症侯群、気管支喘息、炎症性肺疾患、肺炎又は気管支炎である請求項1〜3のいずれか1項記載の肺疾患治療薬。
- 生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、又はそれらのポリマーとポリエチレングリコールとのブロック共重合体である請求項1〜4のいずれか1項記載の肺疾患治療薬。
- HMG−CoAリダクターゼ阻害剤を含む生体適合性ポリマーナノ粒子の、気管内投与用肺疾患治療薬製造のための使用。
- HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン又はその塩である請求項6記載の使用。
- HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、ピタバスタチン又はその塩である請求項6記載の使用。
- 肺疾患が、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、急性呼吸促迫症侯群、気管支喘息、炎症性肺疾患、肺炎又は気管支炎である請求項6〜8のいずれか1項記載の使用。
- 生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、又はそれらのポリマーとポリエチレングリコールとのブロック共重合体である請求項6〜9のいずれか1項記載の使用。
- HMG−CoAリダクターゼ阻害剤を含む生体適合性ポリマーナノ粒子の有効量を気管内に投与することを特徴とする肺疾患治療方法。
- HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン又はその塩である請求項11記載の治療方法。
- HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、ピタバスタチン又はその塩である請求項11記載の治療方法。
- 肺疾患が、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、急性呼吸促迫症侯群、気管支喘息、炎症性肺疾患、肺炎又は気管支炎である請求項11記載の治療方法。
- 生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、又はそれらのポリマーとポリエチレングリコールとのブロック共重合体である請求項11記載の治療方法。
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