JPWO2008050848A1 - 貼付剤 - Google Patents
貼付剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2008050848A1 JPWO2008050848A1 JP2008541030A JP2008541030A JPWO2008050848A1 JP WO2008050848 A1 JPWO2008050848 A1 JP WO2008050848A1 JP 2008541030 A JP2008541030 A JP 2008541030A JP 2008541030 A JP2008541030 A JP 2008541030A JP WO2008050848 A1 JPWO2008050848 A1 JP WO2008050848A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- patch
- ethyl
- sulfanyl
- methoxymethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
貼付剤の特徴としては、在宅医療が可能、投薬に痛みを伴わない、投薬後の除去が可能等、患者への負担は軽減されるといったメリットがある。しかし、皮膚のバリヤー機能により、概して薬物の経皮吸収性は乏しく、実用的で限られた貼付面積で薬効発現に必要な薬物量を皮膚から送達することは困難なことが多い。また、貼付剤は薬物の安定性、持続性、効果、安全性(副作用発現)、皮膚刺激性(例えば、紅斑、浮腫、掻痒感、発疹、色素沈着等)等の問題点も多い。これらの貼付剤において懸念される種々の問題点を回避するために様々な検討がなされている。
しかし、複数の添加剤を添加した場合、薬物の安定性、経皮吸収性等が改善されるものの、添加剤の影響による皮膚刺激等が引き起こされることが懸念される。
しかし、該経皮吸収型製剤は、経時的安定性に問題があることが判明した。すなわち、製剤を保存中に薬物が分解されてしまうため、使用時に十分な薬効を発揮できないことが懸念される。
以上のように本発明者等は、本発明の貼付剤が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成した。
1. 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の2成分からなる粘着剤層を含有する、安定かつ皮膚透過速度比が小さい持続放出型貼付剤、
2. C1〜4アルコールエステル体の濃度が、粘着剤層全体の0.1質量%〜5質量%である前記1記載の剤、
3. C1〜4アルコールエステル体の濃度が、10μg/cm2〜500μg/cm2である前記1記載の剤、
4. 貼付剤の面積が1cm2〜100cm2である前記1記載の剤、
5. 粘着剤層の厚みが20μm〜150μmである前記1記載の剤、
6. C1〜4アルコールエステル体が、メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートである前記1記載の剤、
7. 40℃で1ヶ月間保存後のC1〜4アルコールエステル体の残存率が90%以上である前記1記載の剤、
8. 正常皮膚に対する角質剥離された皮膚の皮膚透過速度比が1〜5である前記1記載の剤、
9. シリコーン粘着剤が、
[1]成分(1)シラノール基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状もしくは分岐鎖状のポリジメチルシロキサンおよび成分(2)分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂の混合物、
[2]成分(1)および成分(2)の縮合反応物、または
[3][1]の混合物と[2]の縮合反応物の混合物
である前記1記載の剤、
10. 成分(1)の25℃における粘度が10mPa・s〜100000mPa・sであり、成分(2)のスチレン換算による重量平均分子量が500〜100000である前記9記載の剤、
11. 粘着剤層が、シリコーン粘着剤100質量部に対して、芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤を50〜1000質量部加えて得られる、粘度が1000mPa・s〜10000mPa・sである溶液と、4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体をそのまま混合するか、または、その芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤との混合物を混合して製造される前記1記載の剤、
12. 骨疾患の予防、治療および/または進行抑制用である前記1記載の剤、
13. 骨疾患が骨折である前記12記載の剤、
14. メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートおよびシリコーン粘着剤の2成分からなる粘着剤層を含有する、下記の(1)〜(6)の条件を満たす、安定かつ皮膚透過速度比が小さい持続放出型貼付剤:
(1)メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートの濃度が、粘着剤層全体の0.1質量%〜2質量%である、
(2)メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートの濃度が、10μg/cm2〜200μg/cm2である、
(3)貼付剤の面積が1cm2〜25cm2である、
(4)粘着剤層の厚みが20μm〜120μmである、
(5)40℃で1ヶ月間保存後のメチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートの残存率が90%以上である、
(6)正常皮膚に対する角質剥離された皮膚の皮膚透過速度比が1〜5である。
15. シリコーン粘着剤が、
[1]成分(1)シラノール基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状もしくは分岐鎖状のポリジメチルシロキサンおよび成分(2)分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂の混合物、
[2]成分(1)および成分(2)の縮合反応物、または
[3][1]の混合物と[2]の縮合反応物の混合物
である前記14記載の剤、
16. 成分(1)の25℃における粘度が10mPa・s〜100000mPa・sであり、成分(2)のスチレン換算による重量平均分子量が500〜100000である前記15記載の剤、
17. シリコーン粘着剤100質量部に対して、芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤を50〜1000質量部加えて得られる、粘度が1000mPa・s〜10000mPa・sである溶液と、メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートをそのまま混合するか、または、その芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤との混合物を混合して製造される前記14記載の剤、
18. 貼付剤に含有される4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体の安定化方法であって、その貼付剤中の粘着剤層が4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の2成分からなることを特徴とする方法、
19. 貼付剤に含有される4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体の皮膚透過性変化を小さくする方法であって、その貼付剤中の粘着剤層が4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の2成分からなることを特徴とする方法に関する。
で示される化合物である。
ここでC1〜4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル(1−メチルプロピル)を表わす。
で示される化合物、すなわち、メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアート等が挙げられる。
カレンダー法とは、化合物および外用剤用基剤をミキサーで混合し、カレンダーロールで展延する方法である。また、粘度が比較的低いものは化合物および外用剤用基剤を通常のミキサーで混合し展延される。
式(I)および(I−A)で示される化合物の毒性は十分に低いものであるため、本発明の貼付剤は医薬品として安全に使用することができる。
式(I−A)で示される化合物は、EP4作動活性を有するので、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)における、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス(SLE)等)、臓器移植後の拒絶反応等)、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル(Still病)、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック、睡眠異常、血小板凝集、消化管潰瘍(例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)、口内炎、禿頭症、脱毛症、骨疾患等の疾患の予防、治療および/または進行抑制を目的に、一般式(I)で示される化合物を含有する貼付剤を使用することができる。ここで、骨疾患とは、例えば、(1)骨折、癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損(歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等)、骨壊死、(2)原発性骨粗鬆症(例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症、椎体骨折等)、(3)二次性骨粗鬆症(例えば、グルチコルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リウマチ性骨粗鬆症等)等が挙げられる。さらにまた、骨の手術後の骨形成(例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等)の促進・治癒促進を目的に、一般式(I)で示される化合物を含有する貼付剤を使用することができる。また、骨移植代替療法等にも用いることができる。
PTHrP誘導体としては、例えば、hPTHrP、RS−66271等が挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、例えば、酢酸オサテロン等が挙げられる。
骨形成蛋白製剤としては、例えば、YM484等が挙げられる。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。また、併用する薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
また、以下の製剤例は、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
製剤例1:0.5%化合物A含有シリコーン製剤
式(I−1)で示される化合物(以下、化合物Aと略す。)を酢酸エチル(キシダ化学(株))に溶解させて薬物溶液(10mg/mL)を調製し、薬物溶液(1mL)をシリコーン粘着剤(BIO-PSA 7-4601(商品名)、ダウコーニング社)(3316.7mg)と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))上に、厚みが約80μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))で覆い、後記の実施例1および2においてフランツ型セル(開口面積0.64cm2)に装着するために0.64cm2の円形に切断して、本発明の貼付剤(製剤1(化合物A含有量:40μg/cm2))を得た。
化合物A(60mg)をシリコーン粘着剤(BIO-PSA 7-4501(商品名)、ダウコーニング社)(9740.9mg)と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))上に、厚みが約80μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))で覆い、8cm2の円形に切断して、本発明の貼付剤(製剤2(化合物A含有量:80μg/cm2))を得た。
化合物A(60mg)をシリコーン粘着剤(BIO-PSA 7-4501(商品名)、ダウコーニング社)(9740.9mg)と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))上に、厚みが約80μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))で覆い、4cm2の正方形に切断して、本発明の貼付剤(製剤3(化合物A含有量:80μg/cm2))を得た。
化合物Aを酢酸エチル(キシダ化学(株))に溶解させて薬物溶液(24mg/mL)を調製し、薬物溶液(1mL)をシリコーン粘着剤(BIO-PSA 7-4601(商品名)、ダウコーニング社)(13293.3mg)と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))上に、厚みが約80μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))で覆い、4cm2の正方形に切断して、本発明の貼付剤(製剤4(化合物A含有量:25μg/cm2))を得た。
化合物Aを酢酸エチル(キシダ化学(株))に溶解させて薬物溶液(20mg/mL)を調製し、薬物溶液(0.5mL)をシリコーン粘着剤(BIO-PSA 7-4401(商品名)、ダウコーニング社)(3316.7mg)と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))上に、厚みが約80μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))で覆い、6.25cm2の正方形に切断して、本発明の貼付剤(製剤5(化合物A含有量:40μg/cm2))を得た。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(以下、SISと略記する。:SIS-5229(商品名)、JSR(株))(577mg)、超淡色ロジンエステル(KE-311、荒川化学工業(株))(577mg)および軽質流動パラフィン(No.70-S(商品名)、三光化学工業(株))(626mg)を酢酸エチル(キシダ化学製(株))(2000mg)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物A(40mg)およびオレイルアルコール(以下、OLAと略記する。:AO-85S(商品名)、日本油脂(株))(200mg)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))上に、厚みが約60μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))で覆い、0.64cm2の円形に切断して、比較例としての貼付剤(比較製剤1(化合物A含有量:60μg/cm2)を得た。
SIS(SIS-5229(商品名)、JSR(株))(577mg)、ロジンエステル(KE-311(商品名)、荒川化学工業(株))(577mg)および軽質流動パラフィン(No.70-S(商品名)、三光化学工業(株))(626mg)を酢酸エチル(キシダ化学製)(2000mg)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物A(40mg)およびOLA(AO-85S(商品名)、日本油脂(株))(200mg)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))上に、厚みが約60μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))で覆い、8cm2の円形に切断して、比較例としての貼付剤(比較製剤2(化合物A含有量:60μg/cm2)を得た。
SIS(SIS-5229(商品名)、JSR(株))(4g)、高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML-10(商品名)、エクソン化学(株))(0.6g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN(商品名)、BASFジャパン(株))(1.4g)、エステルガム(KE-311(商品名)、荒川化学工業(株))(0.8g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100(商品名)、荒川化学工業(株))(5.2g)、流動パラフィン(ハイコールM352(商品名)、カネダ(株))(6.56g)、OLA(AO-85S(商品名)、日本油脂(株))(1g)、ジ−t−ブチルヒドロキシトルエン(ヨシノックス(商品名)、(株)エーピーアイコーポレーション)(0.04g)をn−ヘキサン(20g)に溶解させて、粘着液を調製した。化合物A(0.04g)を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体(Scotchpak#1022(商品名)、スリーエムヘルスケア(株))上に、厚みが約60μmになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約4cm2の正方形に切断して、比較例としての貼付剤(比較製剤3(化合物A含有量:200μg/cm2)を得た。
実施例1:In vitroヒト皮膚透過性試験
ハンスバイオメド(Hans Biomed)社から入手したヒト皮膚(背部或いは大腿部皮膚:72歳男性(2例)、63歳男性、74歳男性、78歳男性)をフランツ型セル(開口面積0.64cm2)に装着し、製剤1を角質層側に貼付した。真皮側のセルには生理食塩水(4mL)を適用した。経時的に真皮層側セルから0.5mLを採取し、以下に示す条件のLC/MS/MS法により化合物Aと活性本体である4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸(以下、化合物Bと略記する。)を定量した。48時間までの合計累積透過量を算出し、その傾きより皮膚透過速度を算出した。
<皮膚透過性試験における定量(LC/MS/MS)>
マイクロチューブにレセプター溶液を20μL採り、アセトニトリル180μLを加えてよく混合後、遠心分離(12000rpm、5min)した。ガラス製試験管に上清50μLを採り、0.1%酢酸/アセトニトリル混液(20:80)150μLを加えて十分に混和し、これを注入試料とした。
<測定条件>
(1)化合物Aの測定
(1−1)LC条件
カラム:YMC-Pak MB-ODS 2.0×50mm, 3μm(YMC)
カラム温度:室温
グラジェント:
オートサンプラー温度:10℃
測定時間:10分
注入量:10μL
(1−2)MS/MS条件
(2−1)LC条件
カラム:YMC-Pak MB-ODS 2.0×50mm, 3μm(YMC)
カラム温度:室温
グラジェント:
オートサンプラー温度:10℃
測定時間:9分
注入量:10μL
(2−2)MS/MS条件
上記のIn vitroヒト皮膚透過性試験で得られた結果を図1に示す。
またこのヒト皮膚透過プロファイルの傾きよりそれぞれヒト皮膚透過速度を算出した。
Hans Biomed社から入手したヒト皮膚(背部或いは大腿部皮膚:72歳男性(2例)、62歳男性(2例)、80歳男性(以上、比較製剤1の試験に使用)、72歳男性(3例)、63歳男性、74歳男性、78歳男性(以上、製剤1の試験に使用))の角質側にテープ貼付して剥離する操作を20回繰り返し、角質剥離処理皮膚を調製した。角質剥離処理皮膚をフランツ型セル(開口面積0.64cm2)に装着し、製剤1および比較製剤1を表皮層側に貼付した。真皮側のセルには生理食塩水(4mL)を適用した。経時的に真皮層側セルから0.5mLを採取し、実施例1と同様の条件によるLC/MS/MS法により化合物Aと活性本体である化合物Bを定量した。得られた結果を図2および図3に示す。48時間までの合計累積透過量を算出し、その傾きより皮膚透過速度を算出した。
角質剥離処理皮膚における透過性評価を実施したところ、比較製剤1の場合、速やかな皮膚透過が観察され、角質を剥離していない正常皮膚に比べて透過速度が約40倍増大した。一方、本発明の貼付剤である製剤1の場合、角質剥離皮膚においても透過速度の増大を顕著に抑制し、正常皮膚の約3倍程度にとどまった。化合物Aとシリコーン粘着剤との組み合わせからなる本発明の貼付剤は、皮膚透過性の非常に高い状態である角質剥離された皮膚においても透過速度がほとんど変化しなかったことから、適用部位等による皮膚透過性変化を小さくすることができた。
パドルオーバーディスク法により薬物放出性を評価した。製剤2および比較製剤2をディスクに固定し、以下の条件において薬物放出試験を実施した。
<溶出試験条件>
溶出試験器:DISSOLUTION TESTER NTR-6100(富山産業(株))
試験液:生理食塩水((株)大塚製薬工場)
試験液量:500 mL
試験液の温度:32 +/- 0.5 ℃
サンプリング時間:15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1440 min
パドル回転数:50 rpm
サンプリング量:5 mL
<定量方法>
サンプリング液をHPLCに注入し、以下の条件にて化合物Aを定量した。
<HPLC条件>
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210 nm)
カラム:YMC-Pack Pro C18 AS-302(4.6 mm i.d., 150 mm)
カラム温度:50℃
移動相:0.1M リン酸/アセトニトリル混液(60:40)
流速:1.0 mL/min
クーラー温度:5℃
分析時間:10分
注入量:Calib液 20μL, Sample 70μL
<結果>
上記の薬物放出試験の結果を図4に示す。粘着剤としてSISを用いた比較製剤2は、速やかな薬物放出性が認められたのに対して、本発明のシリコーン粘着剤を含む製剤2は、薬物を急激に放出することなく持続的に放出し、製剤からの薬物放出を制御していることが確認できた。
以上の結果から、本発明の貼付剤は、薬物放出制御能を有し、薬物を急激に放出することがない安全かつ有効な持続放出型製剤であることが示唆された。
製剤3、製剤4、および比較製剤3をアルミ防湿袋に入れてヒートシールを施し、各条件(40℃−1、3、4ヶ月、25℃−4ヶ月、5℃−4ヶ月)にて安定性試験を実施した。
<純度試験法>
各条件にて安定性試験を行った製剤中の化合物A含量値および不純物の生成についてHPLCにより測定した。
(1)比較製剤3の純度試験
比較製剤3に、ヘキサン(20mL)を加えて15分間振とう後、水:アセトニトリル=7:3混液を10mL加えてさらに15分間振とうした。これを2000rpmにて5分間遠心分離して下層9mLを得た。また、上層に水:アセトニトリル=7:3混液10mLを再度加えて15分間振とうし、2000rpmにて5分間遠心分離して下層9mLを得た。下層18mLを試料溶液として以下のHPLC条件にて測定した。
<HPLC条件>
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:YMC-Pack Pro C18 AS-302(4.6mmi.d., 150mm)
カラム温度:50℃
移動相:A 水−メタノール混液(9:1)
B アセトニトリル−メタノール混液(6:4)
下記の表7に従って経時的に溶媒比を変化させて測定した。
クーラー温度:5℃
分析時間:60分
注入量:50μL
(2)製剤3の純度試験
製剤3に、アセトニトリル(10mL)を加えて500rpmにて24時間攪拌抽出した。抽出液を1mLとり、水(1mL)を加えて混合し、0.2μmのフィルターにてろ過し、ろ液を試料溶液として以下のHPLC条件にて測定を行った。
<HPLC条件>
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:YMC-Pack Pro C18 AS-302(4.6mmi.d., 150mm)
カラム温度:60℃
移動相:A 水−メタノール混液(9:1)
B アセトニトリル−メタノール混液(6:4)
下記の表8に従って経時的に溶媒比を変化させて測定した。
クーラー温度:5℃
分析時間:60分
注入量:100μL
(3)製剤4の純度試験
製剤4に、ヘキサン(20mL)を加えて15分間振とう後、内部標準液(4−ヒドロキシ安息香酸エチル)(120.02μg/mL)溶液を1mLおよびアセトニトリル溶液を1mL加え、さらに0.1Mリン酸−アセトニトリル混液(1:7)を8mL加えて15分間振とう後、2000rpmにて5分間遠心分離して下層2mLを得た。この下層2mLに水(2mL)を加えて混合後、2000rpmにて5分間遠心分離して得た下層を試料溶液として、以下のHPLC条件にて測定した。
<HPLC条件>
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:YMC-Pack Pro C18 AS-302(4.6mmi.d., 150mm)
カラム温度:60℃
移動相:A 水/メタノール混液(9:1)
B アセトニトリル/メタノール混液(6:4)
下記の表9に従って経時的に溶媒比を変化させて測定した。
クーラー温度:5℃
分析時間:60分
注入量:100μL
<結果>
上記安定性試験の結果を以下の表10に示す。
以上の結果から、本発明の貼付剤は経時的に安定であり、長期の室温保存が可能であることが示唆された。
製剤5を日本白色種の雄性ウサギ背部に24時間閉塞経皮投与し、投与24時間(閉塞除去後約30分)および投与後48時間時の皮膚反応を観察し、表に示すドレイズ(Draise)の評価基準[ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス第83巻、377−390頁、1944年](表11)に従って評価した。
PII=各検体の平均評点の合計/3
安全性区分は、(i)PIIが0のときは刺激性なし、(ii)0を越えて2以下のときは弱い刺激物、(iii)2を越えて5以下のときは中程度の刺激物、(iv)5を越えるときは強い刺激物とした。
<結果>
製剤5のPIIは1.50であった。したがって、本発明の貼付剤は、皮膚刺激性が少なく安全な製剤であることが示唆された。
Claims (19)
- 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の2成分からなる粘着剤層を含有する、安定かつ皮膚透過速度比が小さい持続放出型貼付剤。
- C1〜4アルコールエステル体の濃度が、粘着剤層全体の0.1質量%〜5質量%である請求項1記載の剤。
- C1〜4アルコールエステル体の濃度が、10μg/cm2〜500μg/cm2である請求項1記載の剤。
- 貼付剤の面積が1cm2〜100cm2である請求項1記載の剤。
- 粘着剤層の厚みが20μm〜150μmである請求項1記載の剤。
- C1〜4アルコールエステル体が、メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートである請求項1記載の剤。
- 40℃で1ヶ月間保存後のC1〜4アルコールエステル体の残存率が90%以上である請求項1記載の剤。
- 正常皮膚に対する角質剥離された皮膚の皮膚透過速度比が1〜5である請求項1記載の剤。
- シリコーン粘着剤が、
[1]成分(1)シラノール基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状もしくは分岐鎖状のポリジメチルシロキサンおよび成分(2)分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂の混合物、
[2]成分(1)および成分(2)の縮合反応物、または
[3][1]の混合物と[2]の縮合反応物の混合物
である請求項1記載の剤。 - 成分(1)の25℃における粘度が10mPa・s〜100000mPa・sであり、成分(2)のスチレン換算による重量平均分子量が500〜100000である請求項9記載の剤。
- 粘着剤層が、シリコーン粘着剤100質量部に対して、芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤を50〜1000質量部加えて得られる、粘度が1000mPa・s〜10000mPa・sである溶液と、4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体をそのまま混合するか、または、その芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤との混合物を混合して製造される請求項1記載の剤。
- 骨疾患の予防、治療および/または進行抑制用である請求項1記載の剤。
- 骨疾患が骨折である請求項12記載の剤。
- メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートおよびシリコーン粘着剤の2成分からなる粘着剤層を含有する、下記の(1)〜(6)の条件を満たす、安定かつ皮膚透過速度比が小さい持続放出型貼付剤:
(1)メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートの濃度が、粘着剤層全体の0.1質量%〜2質量%である、
(2)メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートの濃度が、10μg/cm2〜200μg/cm2である、
(3)貼付剤の面積が1cm2〜25cm2である、
(4)粘着剤層の厚みが20μm〜120μmである、
(5)40℃で1ヶ月間保存後のメチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートの残存率が90%以上である、
(6)正常皮膚に対する角質剥離された皮膚の皮膚透過速度比が1〜5である。 - シリコーン粘着剤が、
[1]成分(1)シラノール基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状もしくは分岐鎖状のポリジメチルシロキサンおよび成分(2)分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂の混合物、
[2]成分(1)および成分(2)の縮合反応物、または
[3][1]の混合物と[2]の縮合反応物の混合物
である請求項14記載の剤。 - 成分(1)の25℃における粘度が10mPa・s〜100000mPa・sであり、成分(2)のスチレン換算による重量平均分子量が500〜100000である請求項15記載の剤。
- シリコーン粘着剤100質量部に対して、芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤を50〜1000質量部加えて得られる、粘度が1000mPa・s〜10000mPa・sである溶液と、メチル 4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタノアートをそのまま混合するか、または、その芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤との混合物を混合して製造される請求項14記載の剤。
- 貼付剤に含有される4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体の安定化方法であって、その貼付剤中の粘着剤層が4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の2成分からなることを特徴とする方法。
- 貼付剤に含有される4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体の皮膚透過性変化を小さくする方法であって、その貼付剤中の粘着剤層が4−{[2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(メトキシメチル)フェニル]ブタ−1−エニル}−5−オキソシクロペンチル)エチル]スルファニル}ブタン酸のC1〜4アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の2成分からなることを特徴とする方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008541030A JP5262720B2 (ja) | 2006-10-26 | 2007-10-25 | 貼付剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006291634 | 2006-10-26 | ||
JP2006291634 | 2006-10-26 | ||
PCT/JP2007/070855 WO2008050848A1 (fr) | 2006-10-26 | 2007-10-25 | Préparation adhésive |
JP2008541030A JP5262720B2 (ja) | 2006-10-26 | 2007-10-25 | 貼付剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2008050848A1 true JPWO2008050848A1 (ja) | 2010-02-25 |
JP5262720B2 JP5262720B2 (ja) | 2013-08-14 |
Family
ID=39324632
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008541030A Expired - Fee Related JP5262720B2 (ja) | 2006-10-26 | 2007-10-25 | 貼付剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8410171B2 (ja) |
EP (1) | EP2085088A4 (ja) |
JP (1) | JP5262720B2 (ja) |
KR (1) | KR20090075864A (ja) |
WO (1) | WO2008050848A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2750723B1 (en) * | 2011-08-30 | 2020-06-24 | Avery Dennison Corporation | Silicone absorbent adhesive layer |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA711756A (en) | 1965-06-15 | R. Pail Daniel | Organosiloxane pressure-sensitive adhesive composition | |
JPS58134019A (ja) | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法 |
US4655767A (en) | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
US4591622A (en) | 1984-10-29 | 1986-05-27 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure-sensitive adhesive process and product thereof |
JPH0725666B2 (ja) | 1986-05-14 | 1995-03-22 | タキロン株式会社 | 経皮投与用貼付剤 |
JP2910857B2 (ja) | 1989-04-04 | 1999-06-23 | ニチバン株式会社 | プロスタグランジンe1経皮吸収製剤 |
JPH05238929A (ja) | 1992-02-27 | 1993-09-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 代謝性骨疾患治療用長期持続性製剤 |
KR960006859B1 (ko) | 1992-03-06 | 1996-05-23 | 주식회사 태평양 | 티로시나제 저해 활성을 갖는 약물의 안정성을 개선하는 방법 |
JP2967656B2 (ja) | 1992-10-05 | 1999-10-25 | 日本電気株式会社 | 距離測定装置 |
TWI249520B (en) | 1998-07-15 | 2006-02-21 | Ono Pharmaceutical Co | 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient |
EP1121133A1 (en) * | 1998-10-15 | 2001-08-08 | Merck & Co., Inc. | Methods for stimulating bone formation |
CA2366755A1 (en) | 1999-03-05 | 2000-09-08 | The Procter & Gamble Company | Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring ep, selective agonists |
TWI247606B (en) * | 1999-11-24 | 2006-01-21 | Ono Pharmaceutical Co | Treating agent for osteopenic diseases |
EA005293B1 (ru) | 1999-12-22 | 2004-12-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные пирролидин-2-она и их применение при лечении остеопороза |
BR0211364A (pt) | 2001-07-23 | 2004-07-13 | Ono Pharmaceutical Co | Composição farmacêutica para tratamento de doenças associadas com redução na massa óssea compreendendo o agonista ep4 como componente ativo |
JPWO2003041717A1 (ja) | 2001-11-12 | 2005-03-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン誘導体を有効成分とする局所投与用持続性フィルム状製剤 |
HUE029417T2 (en) * | 2002-10-10 | 2017-02-28 | Ono Pharmaceutical Co | Microspheres containing ONO-1301 |
US7651485B2 (en) * | 2002-11-27 | 2010-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Ostomy pouch adhesives such as polysiloxanes that are resistant to stomal effluent |
JP4986411B2 (ja) | 2004-06-01 | 2012-07-25 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤 |
US20090074844A1 (en) | 2005-04-28 | 2009-03-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Trenadermal absorption preparation |
-
2007
- 2007-10-25 EP EP07830589A patent/EP2085088A4/en not_active Withdrawn
- 2007-10-25 KR KR1020097010338A patent/KR20090075864A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-25 WO PCT/JP2007/070855 patent/WO2008050848A1/ja active Application Filing
- 2007-10-25 US US12/447,215 patent/US8410171B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-25 JP JP2008541030A patent/JP5262720B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2008050848A1 (fr) | 2008-05-02 |
US20100041758A1 (en) | 2010-02-18 |
JP5262720B2 (ja) | 2013-08-14 |
US8410171B2 (en) | 2013-04-02 |
KR20090075864A (ko) | 2009-07-09 |
EP2085088A1 (en) | 2009-08-05 |
EP2085088A4 (en) | 2012-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1878429B1 (en) | Trenadermal absorption preparation | |
KR970007900B1 (ko) | 경피 약제 | |
CA2667477C (en) | Transdermal delivery of ketoprofen polar derivatives | |
TW413637B (en) | Preparation for percutaneous absorption | |
CA2960626A1 (en) | Opipramol patch | |
CA3137594A1 (en) | Continuous delivery of lenalidomide and other immunomodulatory agents | |
EA030797B1 (ru) | Система трансдермальной доставки гормонов (варианты) и способы ее применения | |
KR20070059079A (ko) | 경피 페로스피론 투여용 의약적 조성물 | |
JP5262720B2 (ja) | 貼付剤 | |
KR100998856B1 (ko) | 경피투여제제 | |
MXPA02001152A (es) | Suministro transdermico lasofoxifeno. | |
US20100158990A1 (en) | Transdermal method and patch for corticosteroid administration | |
JP4394888B2 (ja) | 経皮投与製剤 | |
KR100322988B1 (ko) | 소염진통첩부제조성물및이를함유한소염진통첩부제 | |
JP2004250330A6 (ja) | 経皮投与製剤 | |
JP4546704B2 (ja) | 経皮投与製剤 | |
JP3841628B2 (ja) | 経皮吸収剤 | |
JP5606683B2 (ja) | ケトロラックの経皮吸収用組成物 | |
JP2011116756A (ja) | ビスフォスフォネート経皮吸収製剤(2) | |
KR20050077426A (ko) | 비스테로이드성 소염진통제 함유 플라스터 | |
CA3236197A1 (en) | Diclofenac-containing tts comprising dimethylpropyleneurea | |
JP2005528432A (ja) | ノルエチンドロン徐放処方物およびそれに関連する方法 | |
KR20160074416A (ko) | 이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100906 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20111007 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20111007 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130108 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130307 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130402 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |