JPWO2008041439A1 - コンタクトレンズ用液剤 - Google Patents

Abstract

優れた殺菌効果と眼への安全性を確保しつつ、レンズのサイズ変化を防止すると共に、レンズに付着するタンパク質の変性が有利に抑制されたコンタクトレンズ用液剤を提供する。
ビグアニド系殺菌剤及びアンモニウム塩系殺菌剤からなる群より選ばれた少なくとも１種の殺菌剤と、有機アニオンを生ずる酸性化合物と、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）とを含有したコンタクトレンズ用液剤を調製した。

Description

本発明は、コンタクトレンズ用液剤に係り、特に、コンタクトレンズを消毒、洗浄、保存する際に、コンタクトレンズ用殺菌液やコンタクトレンズ用殺菌洗浄液、コンタクトレンズ用殺菌保存液、コンタクトレンズ用殺菌洗浄保存液等として用いられ、優れた殺菌効果と安全性が確保され得ると共に、レンズ適合性に優れ、更にレンズに付着するタンパク質が変性するようなことが効果的に防止されたコンタクトレンズ用液剤に関するものである。

従来より、コンタクトレンズは、その材質に応じて、非含水性コンタクトレンズと含水性コンタクトレンズとに分類されたり、また、ハードコンタクトレンズとソフトコンタクトレンズとに分類されたり、更には、非イオン性コンタクトレンズとイオン性コンタクトレンズに分類されている。そして、それら何れのコンタクトレンズにあっても、それが継続して使用される場合において、コンタクトレンズを眼から外して保管している間に、レンズ表面に付着した細菌等の微生物が増殖するおそれがあることから、一般に、コンタクトレンズに対しては、その装用前において消毒を施すことが必要とされているのであり、特に、ソフトコンタクトレンズにあっては、細菌等の微生物が繁殖し易いために、装用前の消毒が重要となってくる。

そのようなコンタクトレンズ用液剤としては、従来より、所定の殺菌剤（防腐剤）を含有せしめてなる液剤が用いられ、かかる液剤に、コンタクトレンズが浸漬されて、目的とする消毒処理が実施されている。そして、そのようなコンタクトレンズ用液剤に添加せしめられる殺菌剤としては、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）にて代表されるビグアニド化合物 や、塩化ベンザルコニウム及びポリクオタニウム（Polyquaternium）等にて代表される４級アンモニウム化合物が、他の殺菌剤に比して特に有用な殺菌特性を有するところから、広く使用されている。

しかしながら、それらの有用な殺菌剤にあっても、殺菌（防腐）の観点より実用上の要求を満たすには、使用量を増大せしめて、液剤中の濃度を高める必要があったのである。ところが、殺菌剤の濃度を高めると、毒性が強くなったり、また、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズに、殺菌剤が吸着され易くなり、これにより、眼刺激等の障害が惹起されるおそれがあり、安全性の面で問題が生じることとなる。このため、従来から、コンタクトレンズ用液剤の組成について、より少ない殺菌剤の使用量で、より高い殺菌効果が得られるように、検討が行われてきている。

例えば、特開平１０−１０８８９９号公報（特許文献１）においては、０．１ｐｐｍ〜１０ｐｐｍのポリヘキサメチレンビグアニドと共に、非イオン性等張化剤を所定濃度の塩化ナトリウムと同等な浸透圧を与える割合において含有するコンタクトレンズ用液剤が提案され、また、特開平１１−２４９０８７号公報（特許文献２）においては、所定のポリクオタニウムと共に、非イオン性等張化剤及び／又はアミノ酸を含有するコンタクトレンズ用液が提案されている。そして、このような液剤構成を採用することによって、コンタクトレンズ用液剤の殺菌効力の向上が、確かに、図られ得たものの、使用する非イオン性等張化剤やアミノ酸によっては、コンタクトレンズ（特に、ソフトコンタクトレンズ）が膨張乃至は収縮して、サイズ変化が起こり、コンタクトレンズの規格が変わってしまうといった問題を内在していたのである。

このため、レンズのサイズ変化を実質的に装用に支障がない範囲に抑制するために、特開２００１−２４２４２８号公報（特許文献３）や特開２００２−１３６５７８号公報（特許文献４）においては、上記の成分の他に、更に、アミノ酸塩、具体的には、アミノ酸のナトリウム塩を添加することが有用であるとされている。

また、特開２００３−１６０４８２号公報（特許文献５）には、ビグアニド系や４級アンモニウム塩系の殺菌剤と、所定のアミノ酸（塩）と、カルボキシル基又はリン酸基を有する所定の酸性化合物とを含有すると共に、塩化ナトリウム濃度が０〜０．２重量％とされたコンタクトレンズ用液剤が提案されている。そして、そのようなコンタクトレンズ用液剤を用いることによって、殺菌剤のコンタクトレンズへの吸着が抑制されて、眼に対する安全性が高度に確保され得ると共に、コンタクトレンズの膨潤や収縮が防止されて、サイズ変化の問題が有利に解消されることが明らかにされている。更に、国際公開第２００５／０１８６９３号パンフレット（特許文献６）には、ビグアニド系や４級アンモニウム塩系の殺菌剤（Ａ成分）と、所定の酸性化合物（Ｂ成分）と、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）又はその塩（Ｃ成分）とが添加され、且つ、Ｂ成分とＣ成分とが所定のモル比とされたコンタクトレンズ用液剤が、提案されている。そして、そのようなコンタクトレンズ用液剤を用いることによって、優れた殺菌効果と眼への安全性が確保されつつ、レンズのサイズ変化が防止され得ると共に、レンズにおける析出物の発生が有利に抑制されることが、明らかにされている。

しかしながら、そのようなコンタクトレンズ用液剤について、本発明者らが更に研究を進めたところ、イオン性高含水ソフトコンタクトレンズの中でも特にサイズ変化しやすい類のレンズに対して、上述せる如き液剤を適用した場合には、サイズ変化が惹起される場合があり、レンズ適合性に関して、更なる改善の余地を有していることが新たに明らかとなったのである。

また、体内からの分泌物である涙液には、タンパク質（主に、リゾチーム）が含まれているのであるが、かかるタンパク質は、分子量が比較的に小さく、また、等電点がアルカリ側であるところから、涙液中では、プラスの電荷を有した状態で存在する。このため、タンパク質は、マイナスの電荷を有するコンタクトレンズに引き寄せられて付着する。特に、高含水コンタクトレンズでは、レンズポリマー中に存在する隙間が大きいところから、タンパク質は、レンズ表面のみならず、レンズ内部にまで侵入して、レンズ内部で付着、蓄積する。このようにしてレンズ内部に侵入、付着したタンパク質は、界面活性剤等の一般的な洗浄成分では完全に除去するのが難しい。そして、タンパク質が付着した状態のままレンズを使用し続けると、装用時におけるレンズ表面の乾燥や、空気との接触、紫外線、体温の影響等の外部要因により、タンパク質が徐々に変性せしめられ、このタンパク質の変性が、コンタクトレンズの装用において、種々の問題を生じることが新たに明らかとなったのである。即ち、タンパク質が変性せしめられると、コンタクトレンズの装用感が悪化し、またレンズが曇ると共に、角膜損傷や、変性したタンパク質がアレルギーの原因となって、アレルギー性結膜炎を惹起する等の問題が生じるようになる。

更に、コンタクトレンズ用液剤は、眼に直接接触するものであるため、眼に対する安全性を向上させるために、より毒性の低い成分を使用することが望まれているのである。

従って、上述せる如き従来のコンタクトレンズ用液剤にあっても、レンズ適合性の向上、眼に対する安全性の向上、更にアレルギーの原因となるタンパク質の変性を防止する観点等から、更なる改善が望まれている。

特開平１０−１０８８９９号公報 特開平１１−２４９０８７号公報 特開２００１−２４２４２８号公報 特開２００２−１３６５７８号公報 特開２００３−１６０４８２号公報 国際公開第２００５／０１８６９３号パンフレット

ここにおいて、本発明は、かかる事情を背景にして為されたものであって、その解決課題とするところは、優れた殺菌効果と眼への安全性を確保しつつ、レンズのサイズ変化を防止すると共に、レンズに付着するタンパク質の変性が有利に抑制されたコンタクトレンズ用液剤を提供することにある。

そして、本発明者らは、そのような課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ビグアニド系や４級アンモニウム塩系の殺菌剤を含有するコンタクトレンズ用液剤に、有機アニオンを生ずる酸性化合物と、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（以下、必要に応じて、Ｔｒｉｓと略記する）を併用することで、優れた殺菌効果と安全性が確保され得ると共に、レンズ適合性に優れ、しかも、レンズに付着するタンパク質が変性するようなことが効果的に防止され得ることを、見出したのである。

従って、本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであって、その要旨とするところは、ビグアニド系殺菌剤及びアンモニウム塩系殺菌剤からなる群より選ばれた少なくとも１種の殺菌剤と、有機アニオンを生ずる酸性化合物と、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとが含有せしめられていることを特徴とするコンタクトレンズ用液剤にある。

なお、かかる本発明に従うコンタクトレンズ用液剤の好ましい態様の一つによれば、前記酸性化合物と、前記トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとが１：２０〜１．３：１のモル比となるように含有せしめられる。

また、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤における別の好ましい態様の一つによれば、前記殺菌剤が、０．１〜５００ｐｐｍの濃度となるように含有せしめられる。

さらに、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤における望ましい態様の一つによれば、前記酸性化合物が、０．０１〜５ｗ／ｗ％の濃度となるように含有せしめられる。

加えて、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤における他の望ましい態様の一つによれば、前記酸性化合物として、グリコール酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸及びクエン酸からなる群より選ばれた少なくとも１種が、採用され得る。

また、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤における望ましい態様の別の一つによれば、中性アミノ酸類が、更に含有せしめられる。

さらに、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤における望ましい態様の他の一つによれば、前記中性アミノ酸類が０．１〜４ｗ／ｗ％の濃度となるように含有せしめられる。

また更に、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤における他の好ましい態様の一つによれば、前記中性アミノ酸類として、グリシン又はタウリンが採用され得る。

加えて、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤における別の好ましい態様の一つによれば、非イオン性等張化剤が、更に含有せしめられる。

また、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤における更に別の好ましい態様の一つによれば、前記非イオン性等張化剤が、０．１〜１ｗ／ｗ％の濃度となるように含有せしめられる。

さらに、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤における他の望ましい態様の一つによれば、前記非イオン性等張化剤として、プロピレングリコールが採用され得る。

そして、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤にあっては、ビグアニド系殺菌剤や４級アンモニウム塩系殺菌剤と共に、水系媒体中で電離して有機アニオンを生ずる酸性化合物が用いられているところから、コンタクトレンズへの殺菌剤の吸着が有利に抑制されて、眼に対する安全性が優れたものとなっている。

より具体的には、上記殺菌剤は、水系媒体中において、カチオンの形態で存在するところから、コンタクトレンズ（特に、マイナスイオンチャージを有するイオン性コンタクトレンズ）に付着乃至は吸着し易いのであるが、水系媒体中で電離して有機アニオンを生ずる酸性化合物が添加されているところから、コンタクトレンズへの殺菌剤の吸着が抑制され、眼に対する安全性が有利に高められている。また、塩基性化合物であるＴｒｉｓと、マイナスイオンチャージを有するコンタクトレンズの静電的相互作用によって、ソフトコンタクトレンズの中で特にサイズ変化が惹起されやすい類のレンズに適用しても、コンタクトレンズのサイズ変化が有利に抑制され、以て、優れたレンズ適合性が実現され得る。しかも、Ｔｒｉｓが、コンタクトレンズに付着した涙液中のタンパク質と複合体を形成することによって、タンパク質の変性が、有利に防止され得るようになっているのである。

ところで、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤は、水を主体とする水系媒体中に、特定の殺菌剤が含有され、更に、有機アニオンを生ずる酸性化合物とトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）とが組み合わされて、含有せしめられることによって構成されている。

ここにおいて、上記所定の殺菌剤としては、殺菌能力に優れると共に、コンタクトレンズや眼等への適合性に優れたもの、更には、アレルギー等の障害の要因となり難いものが望ましく、従来から公知の各種のビグアニド系殺菌剤及び４級アンモニウム塩系殺菌剤の中から、少なくとも１種、或いは２種以上が組み合わされて、用いられることとなる。中でもビグアニド系殺菌剤にあっては、４級アンモニウム塩系殺菌剤に比して、他の液剤成分（例えば、酸性化合物）による殺菌阻害を受けにくく、少量であっても優れた殺菌効果を実現し得るところから、より一層有利に用いられる。

なお、上記した殺菌剤のうち、ビグアニド系殺菌剤としては、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）や、下記構造式（Ｉ）にて示されるビグアニドポリマー等を挙げることができる。

また、４級アンモニウム塩系殺菌剤としては、例えば、アルキルトリメチルアンモニウムクロライド等のテトラアルキルアンモニウム塩や、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩の如きアルキルアンモニウム塩類；ヒドロキシエチルアルキルイミダゾリンクロライドに代表されるアルキルヒドロキシアルキルイミダゾリン４級塩類；アルキルイソキノリニウムブロマイドに代表されるアルキルイソキノリニウム塩類；アルキルピリジニウム塩類；アミドアミン類等のカチオン性界面活性剤の他、下記の構造式（II）〜（IV）にて表される４級アンモニウムポリマーや、特許第２５５００３６号明細書に開示の如き、ジアミン類とジハロゲン化合物との縮合体、特開平４−２３１０５４号公報、特表平８−５１２１４５号公報、特開平１１−２４９０８７号公報等に開示されているポリカチオン性のものや、ハロゲン化ベンザルコニウム等が挙げられる。

そして、上述せる如き殺菌剤は、好ましくは、０．１〜５００ｐｐｍ程度、より好ましくは、０．５〜２００ｐｐｍ程度の範囲で用いられることにより、特に有効な殺菌効果乃至は防腐効果を示すこととなる。なお、かかる殺菌剤の含有量が、上記範囲の下限より少ない場合には、充分な殺菌効果乃至は防腐効果が得られないのであり、また５００ｐｐｍを遥かに超える場合には、毒性が高められる等して、例えば、眼や皮膚等に対して悪影響を及ぼしたり、また、コンタクトレンズ表面への殺菌剤の吸着が促進される等、安全性の面で問題が生じるおそれがある。このように、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤にあっては、殺菌剤の含有量を上記範囲となるように低く抑えても、所望とする殺菌効力が有利に実現され得るようになっているのであり、眼に対する安全性も顕著に優れたものとなる。

一方、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤には、必須の構成成分の一つとして、有機アニオンを生ずる酸性化合物が含有せしめられる。この酸性化合物は、水系媒体中において、その一部乃至は全部が電離して、有機アニオンを生じ、これによって、水系媒体中でカチオンとなって存在する殺菌剤の、コンタクトレンズへの吸着が極めて効果的に抑制され得ると共に、かかる酸性化合物がレンズ表面乃至は表層部分に付着したタンパク質に結合し、静電的相互作用により、タンパク質をレンズから引き剥がす等の効果を奏するのである。その結果、殺菌剤に起因する炎症や角膜全面染色（フルオレセインによる角膜染色検査で、角膜の全面が染色される）等の眼障害の発生が有利に防止されると共に、乾燥や紫外線等の影響をより受けやすいレンズ表面乃至は表層部分に付着したタンパク質の除去が行われ、その結果として、眼に対する安全性が高度に確保され得るようになる。

なお、上述せる如き有機アニオンを生ずる酸性化合物の含有量としては、殺菌剤がコンタクトレンズに吸着するようなことが有利に抑制され、また、タンパク質の除去効果も発揮され得るように、適宜、決定されることとなるが、好ましくは、０．０１〜５ｗ／ｗ％（重量％）、より好ましくは、０．０５〜２ｗ／ｗ％となる濃度範囲において、酸性化合物が用いられることが望ましい。なぜなら、含有量が少なすぎると、レンズへの殺菌剤の吸着を抑制する効果やタンパク質の除去効果を期待できなくなるからであり、また、含有量が多くなりすぎると、コンタクトレンズが収縮してサイズ変化を生じ、装用において問題を生じたり、酸性化合物がレンズ表面へ析出するといった問題を生ずることとなるからである。このように、有機アニオンを生ずる酸性化合物の含有量を上記範囲とすることにより、サイズ変化が招来されやすい類のコンタクトレンズにおけるサイズ変化の抑制や、所望とする殺菌効力が、有利に実現され得る等、本発明による優れた効果がより一層有利に実現されるようになる。

なお、上述せる如き有機アニオンを生ずる酸性化合物としては、殺菌剤の殺菌効力を低下せしめず、且つ表層部分のタンパク質を効率的に除去することが可能であると共に、眼への安全性が高いものが有利に用いられるのであり、そのような酸性化合物として、例えば、グリコール酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸及びクエン酸等を挙げることができ、これらのうちの少なくとも１種が単独で、或いは２種以上が組み合わされて用いられる。また、これらの酸性化合物の中でも、レンズ表面への結晶析出が少なく、殺菌剤への影響が少ないといった理由から、グリコール酸、アスパラギン酸、グルタミン酸がより一層好適に用いられる。そして、上述せる如きグリコール酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、及びクエン酸といった特定の酸性化合物を含有せしめることにより、サイズ変化が惹起されやすい類のコンタクトレンズにおけるサイズ変化の抑制や、所望とする殺菌効力が、有利に実現され得る等、本発明による効果が一層有利に実現されるのである。

このように、上述せる如き酸性化合物を採用することによって、殺菌剤のコンタクトレンズへの付着が抑制されて、眼に対する優れた安全性が実現され得るものの、殺菌剤と酸性化合物の組み合わせだけでは、殺菌剤による殺菌効果が低減すると共に、コンタクトレンズに付着したタンパク質の変性防止効果が得られず、また、コンタクトレンズを収縮させてしまう傾向がある。このため、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤においては、更に、Ｔｒｉｓが、必須の構成成分の一つとして、更に含有せしめられる。

そして、かかるＴｒｉｓが液剤中に添加されると、Ｔｒｉｓは、塩基性化合物であるため、水系媒体中で、プラスイオンチャージを帯び、そのプラスイオンチャージを有する状態で、レンズポリマー内部に侵入し、マイナスイオンチャージを有するコンタクトレンズポリマー同士の電気的反発を効果的に抑制するようになる。その結果、ソフトコンタクトレンズの中で特にサイズ変化しやすい類のレンズに適用しても、レンズのサイズ変化が効果的に防止され得るようになる。しかも、コンタクトレンズにタンパク質が付着したとしても、Ｔｒｉｓの添加によって、コンタクトレンズに付着したタンパク質の変性が有利に防止され得るようになっているのである。これにより、コンタクトレンズに付着したタンパク質の変性による装用感の悪化やコンタクトレンズの曇り（白濁）が防止され得ると共に、変性したタンパク質がアレルゲンとなって惹起されるアレルギー性結膜炎等の眼障害の発生も有利に防止され得るようになる。

ところで、体内からの分泌物に含まれるタンパク質（主に、リゾチーム）の変性がＴｒｉｓによって防止されるメカニズムについては、未だ充分に明らかにされてはいないものの、以下の如き作用によるものと推測される。即ち、Ｔｒｉｓが、タンパク質中に多数存在するカルボキシル基に結合し、複合体を形成することによって、タンパク質分子が保護され、これにて、タンパク質の変性を惹起する熱や紫外線等の外部エネルギーによる影響が有利に低減せしめられ得て、タンパク質の変性が防止されるものと推測される。

このように、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤にあっては、有機アニオンを生ずる酸性化合物と共に、有機カチオンを生ずるＴｒｉｓが、含有されるようになっているところから、殺菌剤の殺菌効力が有効に発現されて、低濃度でも充分な殺菌効果が確保され得ると共に、ソフトコンタクトレンズの中で特にサイズ変化しやすい類のレンズに適用しても、レンズのサイズ変化がより効果的に防止され、以てレンズ適合性がより優れたものとなっているのである。また、従来技術である２−アミノ―２―メチル―１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）を用いたコンタクトレンズ用液剤よりも細胞毒性が低くなり、眼に対する安全性がより一層向上せしめられると共に、体内からの分泌物に含まれるタンパク質の変性が有利に防止され得ることによって、変性タンパク質に起因するアレルギー性の眼障害も予防され得る。このように、上述せる如き、殺菌剤、酸性化合物及びＴｒｉｓを含有するコンタクトレンズ用液剤を用いて、コンタクトレンズを長期間に亘って浸漬処理したり、浸漬処理を繰り返すことによって、レンズ表面に付着したタンパク質が有利に除去され得ると共に、例え、タンパク質が除去されずにレンズ内部に残留しても、そのタンパク質が、空気との接触や、乾燥、紫外線、体温の影響等の外部要因によって変性せしめられるようなことが効果的に防止乃至は抑制され得ているのであり、その結果として、変性タンパク質に起因するアレルギーの発症や、変性によって白濁したタンパク質によるレンズの視野性の低下等が、有利に防止され得るのである。

なお、上記したＴｒｉｓの含有量としては、タンパク質の変性が有利に抑制され得るように、適宜、決定されることとなるが、上記した酸性化合物の使用量に応じて設定することより、殺菌剤の殺菌効力が有利に発現され、優れた殺菌効果が得られると共に、サイズ変化が惹起されやすい類のコンタクトレンズに適用しても、そのサイズ変化が一層効果的に抑制され、且つ、細胞毒性も低減されて、眼に対する安全性を一層向上せしめることができる等、より一層優れた効果が得られることとなる。具体的には、酸性化合物とＴｒｉｓのモル比（酸性化合物：Ｔｒｉｓ）が、１：２０〜１．３：１となるように用いられることが、好ましい。なぜなら、Ｔｒｉｓの含有量が、酸性化合物の１モルに対して、２０モルを超えるようになると、殺菌剤のコンタクトレンズへの吸着を、効果的に防止することができなくなるおそれがあるからであり、また、Ｔｒｉｓの含有量が、酸性化合物の１．３モルに対して１モル未満となる場合には、殺菌効果が低減すると共に、タンパク質の変性を防止する効果が不十分になる可能性があるからである。また、上記範囲の中でも、本発明の目的をより効果的に達成するためには、好ましくは、１：１５〜１．２：１程度、更に好ましくは、１：１０〜１：１．１程度であることが望ましい。

また、上述せる如き殺菌剤、酸性化合物及びＴｒｉｓを含有する本発明に従うコンタクトレンズ用液剤にあっては、従来より、等張化剤として浸透圧を調整するために一般的に用いられてきている塩化ナトリウムを、可及的に含有せしめないようにすることが望ましく、また、例え、塩化ナトリウム等を含有せしめたとしても、その濃度は、０．２ｗ／ｗ％以下、好ましくは、０．１ｗ／ｗ％以下に抑えることが望ましい。要するに、塩化ナトリウムの含有量は、０〜０．２ｗ／ｗ％、好ましくは、０〜０．１ｗ／ｗ％とされることが望ましい。なぜなら、かかる塩化ナトリウムの含有量が０．２ｗ／ｗ％を超えると、殺菌剤の殺菌効力が極端に低下して、所望とする殺菌効力が得られなくなるおそれがあるからである。

なお、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤は、それを使用した際に、眼や皮膚等に刺激を与えないように、生理的な浸透圧を考慮して、その浸透圧が、通常、２５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ程度の、実質的に生理的浸透圧に等しい範囲内となるように、液剤の含有成分の濃度が適宜に設定されることとなる。

そして、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤には、必要に応じて、塩化ナトリウム以外の等張化剤、具体的には、中性アミノ酸類や非イオン性等張化剤等を、添加、含有せしめることも可能であり、このような等張化剤を更に添加することによって、コンタクトレンズに付着したタンパク質の変性が効果的に防止されたり、殺菌剤の殺菌効力がより一層有効に発現されるようになる。なお、これら中性アミノ酸類や非イオン性等張化剤等の等張化剤が添加される場合にあっても、その添加量は、液剤の浸透圧が所期の値を超えない量的範囲において用いられることは、勿論、言うまでもないところである。

より具体的には、上記した中性アミノ酸類としては、例えば、グリシン、アラニン、タウリン、ε−アミノカプロン酸等を挙げることができ、これらの中性アミノ酸類のうちの１種を単独で、或いは２種以上を組み合わせて用いることができる。そして、このような中性アミノ酸類を、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤に更に添加、含有せしめることによって、本発明による上述せる如き各種の作用効果が、より一層有利に発揮せしめられることとなる。また、それらの中でも、特に、グリシンやタウリンにあっては、それを用いた場合に、コンタクトレンズに付着したタンパク質の変性が更に効果的に抑制されると共に、殺菌剤による殺菌作用が補助されたり、また、レンズ適合性が向上せしめられるところから、より好適に採用される。

また、かかる中性アミノ酸類が添加される場合、その添加量は、好ましくは、０．１〜４ｗ／ｗ％、より好ましくは、０．３〜２ｗ／ｗ％となる濃度範囲とされることが望ましい。なぜなら、かかる添加量が０．１ｗ／ｗ％未満の場合、その添加効果（等張化効果）が得られ難いからであり、また、中性アミノ酸類が４ｗ／ｗ％を超えて添加される場合には、コンタクトレンズ用液剤の浸透圧が高くなりずぎたり、コンタクトレンズに結晶が析出するおそれがあるからである。

一方、前述した非イオン性等張化剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、糖類等を挙げることができ、これら非イオン性等張化剤のうちの１種を単独で、或いは２種以上を組み合わせて用いることができる。そして、このような非イオン性等張化剤を、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤に更に添加、含有せしめることによって、液剤の親油性が上がり、眼刺激の発生が更に有利に抑制されることとなって、より一層優れた使用感が得られると共に、液剤の低コスト化をも図ることができるようになる。また、それらの中でも、特に、プロピレングリコールにあっては、液剤の粘性を上げて、眼刺激の発生を有利に低減し得るところから、より好適に採用される。

そして、このような非イオン性等張化剤が添加される場合、その添加量は、好ましくは、０．１〜１ｗ／ｗ％、より好ましくは、０．３〜１ｗ／ｗ％となる濃度範囲において、用いられることが望ましい。なぜなら、かかる使用量が、０．１ｗ／ｗ％未満では、非イオン性等張化剤による等張化効果や眼刺激の低減効果等が得られ難いからであり、また、1ｗ／ｗ％を超えて添加されると、レンズ適合性にも悪影響が及ぼされるおそれがあるからである。

加えて、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤にあっては、その用途等に応じて、更に、界面活性剤、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤や、緩衝剤、増粘剤等、従来からコンタクトレンズ用液剤に添加、含有せしめられている公知の各種の添加剤が、適宜に選択されて、含有せしめられても、何等差し支えないのである。なお、そのような添加剤としては、生体への安全性が高く、またコンタクトレンズの形状又は物性に対する影響のないものであれば、従来から公知のものが、何れも採用可能であり、本発明の作用・効果を損なわない量的範囲内において、有利に添加、含有せしめられる。

例えば、上記添加剤のうち、界面活性剤は、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤に対して、眼脂等の汚れの除去効果（洗浄効果）を有利に付与するために、洗浄剤として添加せしめられる。

そして、そのような界面活性剤の具体例としては、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンエチレンジアミン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルホルムアルデヒド縮合物、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン水素添加ステロール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルアミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリソルベート等を挙げることができ、単独で或いは複数を組み合わせて用いることができる。

なお、かかる界面活性剤の含有量は、一般に、０．００１〜５ｗ／ｗ％程度とされ、好ましくは、０．００５〜２ｗ／ｗ％程度とされるのであり、更に好ましくは、０．０１〜１ｗ／ｗ％程度とされる。なぜなら、その添加量が過小である場合には、得られる洗浄効果が不充分となるからであり、また過大である場合には、その添加量に応じた洗浄効果の向上が得られず、つまり、洗浄効果が変わらず、むしろ眼刺激の原因となりかねないからである。

また、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤には、涙液中のカルシウム等の金属イオンがコンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズに吸着するのを防ぐために、金属キレート化剤が、含有せしめられることが好ましく、そのような金属キレート化剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩、例えばエチレンジアミン四酢酸・２ナトリウム（ＥＤＴＡ・２Ｎａ）、エチレンジアミン四酢酸・３ナトリウム（ＥＤＴＡ・３Ｎａ）等を挙げることができる。なお、そのような金属キレート化剤は、一般に、０．０１〜１．０ｗ／ｗ％程度の割合において添加せしめられる。

さらに、コンタクトレンズ用液剤にあっては、眼に対して刺激を与えたり、障害を惹起することがないように、そのｐＨ値が４．０〜９．０、好ましくは、６．０〜８．０、中でも７．０付近に調整されていることが好ましく、このようなｐＨ範囲を有利に実現するために、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、塩酸等のｐＨ調整剤が、適宜に添加され得る。但し、そのようなｐＨ調整剤も、塩化ナトリウムと同様に、水系媒体中において、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオンを生じるところから、その使用量を可及的に低く抑える必要があるのであり、また、それら強アルカリや強酸の添加に起因して、液中に塩化ナトリウム等の強電解質無機塩を構成するイオンが含有せしめられる場合には、そのようにして形成される塩化ナトリウムも含めて、前述せるように、液剤中の塩化ナトリウム濃度が、０．２ｗ／ｗ％以下、好ましくは、０．１ｗ／ｗ％以下とされることが好ましい。

さらに、本発明におけるコンタクトレンズ用液剤には、上記ｐＨ調整剤の他に、緩衝剤が添加されることも何等差支えなく、その緩衝剤としては、従来から公知の各種のものの中から、適宜に選択されて、用いられることとなる。具体的には、リン酸塩緩衝剤や、ホウ酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン（ＡＭＰ）緩衝剤や、更にはビス（２−ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン（Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ）等のＧｏｏｄ−Ｂｕｆｆｅｒ等を、特に、眼や皮膚に対して安全であり且つコンタクトレンズへの影響を少なくすることができるという理由から、例示することができる。なお、かかる緩衝剤の添加量は、一般に、０．０１〜２ｗ／ｗ％程度とされるのであるが、水に溶解せしめられることによって比較的大きなイオン強度を示す緩衝剤、例えば、リン酸塩等を用いる場合にあっては、それらの緩衝剤によって、殺菌剤の殺菌能力が阻害されるおそれがあるところから、その添加量を零とするか、可及的に低くすることが望ましい。

具体的には、リン酸塩緩衝剤を用いてｐＨを調整する場合には、その濃度が、０〜０．５ｗ／ｗ％となるように添加することが望ましいのであり、かかる緩衝剤の濃度が上記の範囲を超える場合には、塩化ナトリウム等の強電解質の添加量を低く抑えても、緩衝剤によって殺菌剤の作用が阻害せしめられるために、目的とする殺菌能力が充分に発現され得なくなってしまうおそれがある。

さらに、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤には、必要に応じて、増粘剤も更に添加され得、例えば、ヘテロ多糖類等の種々のガム類、合成有機高分子化合物、例えばポリビニルアルコール、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアクリルアミド等や、更にはセルロース誘導体、スターチ誘導体等の増粘剤を、適宜に用いることができる。

ところで、上述の如き殺菌剤、酸性化合物及びＴｒｉｓを含有せしめてなる、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤を調製するにあたっては、何等特殊な方法を必要とせず、通常の水溶液を調製する場合と同様に、精製水、蒸留水等の水系媒体中に各成分を溶解させることにより、容易に得ることができる。

そして、以上のようにして得られた本発明に従うコンタクトレンズ用液剤は、例えば、コンタクトレンズ用殺菌液（消毒液）やコンタクトレンズ用殺菌洗浄液、コンタクトレンズ用殺菌保存液、コンタクトレンズ用殺菌洗浄保存液等として、好適に用いられることとなる。また、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤は、細胞毒性が低く、眼に対して、優れた安全性が確保され得ているところから、コンタクトレンズ用点眼剤等として使用することも可能である。

例えば、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤を用いて、コンタクトレンズの手入れを行う際しては、例えば、先ず、眼から外したコンタクトレンズを、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤で満たした適当な容器中に、所定時間の間、浸漬せしめることにより、消毒を行うのである。そして、コンタクトレンズを再び装用する際には、一般に、該コンタクトレンズを液剤中より取り出し、洗浄した後、装用することとなるのであるが、かかる装用に際して、前記消毒したコンタクトレンズを生理食塩水等で濯ぐだけでもよく、更には、本液剤は、眼に対して安全であるところから、本液剤に浸漬されたコンタクトレンズを取り出して、そのまま、直接に、眼に装用することも可能である。また更に、本液剤を用いたコンタクトレンズの消毒は、コンタクトレンズを洗浄した後に実施されるようにしても何等差支えない。

なお、かかるコンタクトレンズ用液剤の対象としているコンタクトレンズとしては、その種類が何等限定されるものではなく、例えば、非含水、低含水、高含水等の全てに分類されるソフトコンタクトレンズ、及びハードコンタクトレンズがその対象となり得るのであって、コンタクトレンズの材質等が、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤の適用に際して問われることはない。中でも、本発明に従うコンタクトレンズ用液剤は、殺菌剤がコンタクトレンズに付着し難く、且つ優れたレンズ適合性を有していると共に、コンタクトレンズに付着した、アレルギーの原因となるタンパク質の変性を有利に抑制し得るところから、殺菌剤やタンパク質等の汚れ等が取り込まれやすく、しかもサイズ変化が惹起されやすいソフトコンタクトレンズ、特に、従来から特にサイズ変化が惹起されやすいとされているグループIV（米国ＦＤＡ分類）に属するイオン性高含水ソフトコンタクトレンズに対して、特に有利に適用することが可能となっているのである。

以下に、本発明の実施例を示し、本発明を更に具体的に明らかにすることとするが、本発明が、そのような実施例の記載によって、何等の制約をも受けるものでないことは、言うまでもないところである。また、本発明には、以下の実施例の他にも、更には上記の具体的記述以外にも、本発明の趣旨を逸脱しない限りにおいて、当業者の知識に基づいて種々なる変更、修正、改良等を加え得るものであることが、理解されるべきである。

先ず、滅菌精製水に対して、所定の添加成分を、下記表１に示される各種割合においてそれぞれ添加せしめ、更に、下記表１には示されていないものの、必要に応じて、ｐＨ調整剤（１０％ＨＣｌ）を適量において添加することにより、浸透圧が２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ程度、及びｐＨが７．３程度とされた、実験例１〜１６に係る液剤を、それぞれ、調製した。

なお、実験例のコンタクトレンズ用液剤の調製に際して、殺菌剤（表１中、Ａ）としては、ビグアニド系殺菌剤たるＰＨＭＢ、又は４級アンモニウム塩系殺菌剤たるポリクオタニウム−４、ポリクオタニウム−２２を用いた。また、有機アニオンを生ずる酸性化合物（表１中、Ｂ）としては、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はグリコール酸を用いた。更に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）を用いた。また更に、中性アミノ酸類として、グリシン又はタウリンを用いると共に、非イオン性等張化剤として、プロピレングリコールを用いた。また、非イオン性界面活性剤としては、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１１０７（登録商標、ＢＡＳＦ社製：エチレンジアミンテトラポリオキシエチレンポリオキシプロピレン）を用い、金属キレート化剤としては、ＥＤＴＡ・２Ｎａを用いた。また、実験例１３〜１６においては、比較のために、Ｔｒｉｓの代わりに２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）を用いた。

そして、得られた各液剤について、それぞれ、下記のタンパク質変性防止効力評価試験を行い、得られた結果を、下記表１に示した。

[タンパク質変性防止効力評価試験]
卵白由来リゾチームを、濃度が０．２４ｗ／ｗ％となるように各試験溶液（液剤）に加え、熱を加えたときの変性防止効力を、以下の評価基準で、評価した。なお、透過率は、紫外・可視分光光度計を用いて、加熱後の各試験溶液に７００ｎｍの可視光を照射して、その波長における光線透過率を測定した。
○：７５℃で６０分加熱したときの液の透過率が５０％超である。
△：７５℃で６０分加熱したときの液の透過率が５０％以下である。
×：７５℃で３０分加熱したときの液の透過率が５０％以下である。

かかる表１の結果からも明らかなように、本発明に従って殺菌剤、酸性化合物及びＴｒｉｓが含有せしめられた実験例１〜１２に係る液剤にあっては、タンパク質変性防止効力評価が○となっており、タンパク質の変性が有利に防止されていることが分かる。

これに対して、実験例１３〜１６に係る液剤は、Ｔｒｉｓの代わりにＡＭＰＤが含有せしめられているところから、タンパク質変性防止効力評価が△又は×となっており、タンパク質が変性している。

また、上記タンパク質変性防止効力評価において、○の評価が得られた実験例１〜１２の液剤と、△又は×の評価が得られ、Ｔｒｉｓの代わりにＡＭＰＤを酸性化合物（Ｂ）に対して同モル量含有せしめた実験例１３〜１６に係る液剤について、それぞれ、下記の細胞毒性試験を行うことにより、安全性に対する評価を行い、得られた結果を、下記表２に示した。

[細胞毒性試験]
細胞の培養液（５ｖｏｌ％牛胎仔血清添加ＭＥＭ培地）に、約１００個のＶ７９細胞（チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞）を播種して、２４時間培養した後、実験例１〜１６の各液剤を、それぞれ、各液剤量が５，１０，２０，３０％の濃度となるように、培養液に加えて、更に１週間培養した後、各濃度におけるコロニー形成率を測定した。なお、コロニー形成率は下記の計算式に従って算出した。
各濃度におけるコロニー形成率（％）＝ 各濃度で形成したコロニー数の平均÷陰性対照（培養液のみ）で形成したコロニー数の平均

そして、得られた細胞毒性（コロニー形成率が５０％程度になるときの各溶液の濃度＝ＩＣ５０値）の値から、細胞毒性の評価を、以下の評価基準で行った。
○：２０％以上
△：１０％超、２０％未満
×：１０％以下

かかる表２の結果からも明らかなように、実験例１〜１２に係るコンタクトレンズ用液剤は、評価が○となっており、細胞毒性が低いことが分かる。一方、実験例１３〜１６に係るコンタクトレンズ用液剤にあっては、評価が△又は×となっており、使用には問題ないレベルではあるが、実験例１〜１２と比較すると、細胞毒性が高いことが分かる。

また更に、上記で調製された実験例１〜１６に係る液剤について、それぞれ、下記のレンズ適合性試験を行い、得られた結果を、下記表３に示した。

[レンズ適合性試験]
市販の新品のソフトコンタクトレンズ（アキュビュー２（登録商標）；ジョンソン エンド ジョンソン社製）を、それぞれ、パッケージ内の溶液（流通保存液）から取り出し、２５℃に保たれたＩＳＯ生理食塩液に浸漬して、状態調節を行った。その後、ＩＳＯ生理食塩液中に浸漬した状態で、初期のコンタクトレンズのサイズ（直径：Ｄ₀ ）を、２０倍の倍率にセットした投影機（製造元：ニコン（株）、型番：Ｖ１２Ａ）を用いて、測定した。次いで、ＩＳＯ生理食塩水から取り出したコンタクトレンズを、それぞれ、２５℃に保たれた実験例１〜１６に係るコンタクトレンズ用液剤中に浸漬し、その浸漬した状態下において、上記と同様にしてコンタクトレンズのサイズ（直径：Ｄ₁ ）を測定した。そして、得られた値（Ｄ₁ ）を、予め測定したレンズサイズ（Ｄ₀ ）から減算することで、レンズサイズの変化量を算出した。

そして、得られたレンズサイズの変化量の値から、レンズ適合性の評価を、以下の評価基準で行った。
○：−０．１ｍｍ以上、＋０．１ｍｍ以下
△：−０．２ｍｍ 超、−０．１ｍｍ未満、又は ＋０．１ｍｍ超、 ＋０．２ｍｍ未満
×：−０．２ｍｍ以下、又は＋０．２ｍｍ以上

かかる表３の結果からも明らかなように、評価が○であった実験例１〜１０のコンタクトレンズ用液剤は、アキュビュー２（登録商標）のようなグループIV（米国ＦＤＡ分類）の中でも特にサイズ変化が招来されやすいソフトコンタクトレンズに対しても、サイズ変化を惹起させ難く、優れたレンズ適合性を有していることが分かるのであり、かかるソフトコンタクトレンズを含め、どのようなタイプのレンズに対しても優れたレンズ適合性を有していることが認められる。一方、実験例１１、１２、１４、１６に係るコンタクトレンズ用液剤にあっては、評価が△であり、実験例１〜１０に比べると若干サイズ変化を起こしやすい傾向にある。また、実験例１３、１５に係るコンタクトレンズ用液剤にあっては、評価が×であり、アキュビュー２（登録商標）のようなグループIVの中でも特にサイズ変化が招来されやすいソフトコンタクトレンズに対しては、適合性が高くないことが分かる。

上記３つの試験（タンパク質変性防止効力評価試験、細胞毒性試験及びレンズ適合性試験）を実施し、すべての評価で○が得られた実験例１〜１０について、以下の殺菌効果の評価試験を行い、得られた結果を、下記表４に示した。

[殺菌効果評価]
実験例１〜１０の各９．９ｍＬを試験管に入れ、これに、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans IFO 1594）を１０⁸〜１０⁹ｃｆｕ／ｍＬ含む菌液の０．１ｍＬを加えて攪拌し、最終的に１０⁶〜１０⁷ｃｆｕ／ｍＬの菌数を含む菌懸濁液を、それぞれ調製した。その後、それらを２３℃で、４時間放置した後に、かかる菌懸濁液の１ｍＬを取り出し、ブドウ糖ペプトン寒天培地の２０ｍＬを用いて、平板希釈法によりサンプル１ｍＬ中の生菌数を測定した。そして、この生菌数から、処理液１ｍＬ中の生菌数を算出した後、下記の計算式に従って、対数に換算した菌減少数（log reduction）を求めた。
菌減少数＝ｌｏｇ（調製直後の菌懸濁液１ｍＬ中の生菌数）−ｌｏｇ（処理後の菌懸濁液１ｍＬ中の生菌数）

また、上記菌減少数（log reduction）の値から、殺菌効力の評価を行った。なお、かかる評価基準は、ＩＳＯ１４７２９におけるFirst Criteria（殺菌に関する）を満たす場合に○、満たさない場合に×、とした。

かかる表４の結果からも明らかなように、実験例１〜１０に係るコンタクトレンズ用液剤は、殺菌効果の評価がすべて○となっており、殺菌剤の殺菌作用が有効に発現されていることが分かる。

Claims (11)

1. ビグアニド系殺菌剤及びアンモニウム塩系殺菌剤からなる群より選ばれた少なくとも１種の殺菌剤と、有機アニオンを生ずる酸性化合物と、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとが含有せしめられていることを特徴とするコンタクトレンズ用液剤。
2. 前記酸性化合物と、前記トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとが１：２０〜１．３：１のモル比となるように含有せしめられていることを特徴とする請求項１に記載のコンタクトレンズ用液剤。
3. 前記殺菌剤が、０．１〜５００ｐｐｍの濃度となるように含有せしめられている請求項１又は請求項２に記載のコンタクトレンズ用液剤。
4. 前記酸性化合物が、０．０１〜５ｗ／ｗ％の濃度となるように含有せしめられている請求項１乃至請求項３の何れか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
5. 前記酸性化合物が、グリコール酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸及びクエン酸からなる群より選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする請求項４に記載のコンタクトレンズ用液剤。
6. 中性アミノ酸類が、更に含有せしめられている請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
7. 前記中性アミノ酸類が０．１〜４ｗ／ｗ％の濃度となるように含有せしめられている請求項６に記載のコンタクトレンズ用液剤。
8. 前記中性アミノ酸類が、グリシン又はタウリンである請求項６又は請求項７に記載のコンタクトレンズ用液剤。
9. 非イオン性等張化剤が、更に含有せしめられている請求項１乃至請求項８の何れか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
10. 前記非イオン性等張化剤が、０．１〜１ｗ／ｗ％の濃度となるように含有せしめられている請求項９に記載のコンタクトレンズ用液剤。
11. 前記非イオン性等張化剤が、プロピレングリコールである請求項９又は請求項１０に記載のコンタクトレンズ用液剤。