JPWO2006035897A1 - 性ホルモン結合グロブリン阻害組成物 - Google Patents

Abstract

天然物由来で食品に添加しても安全性の高いイソフラボン類の新規な用途を見出し、これにより種々の症状の改善に役立つ組成物を提供する。大豆やクローバー等の豆科植物に多く含まれているイソフラボン類が意外にもＳＨＢＧを阻害すること、そしてこの作用により内因性ホルモンの１つであるエストラジオールの分泌を促進することを見出した。

Description

本発明は性ホルモン結合グロブリン阻害組成物に関し、性ホルモン結合グロブリン阻害効果に基づく種々の症状を軽減・改善しうる組成物に関する。

高齢化社会へ急速に進む中、医療費などが増加し、健康保険制度の破綻、財政を圧迫するなど問題が起きており、薬に頼らない、食生活などの生活習慣改善による健康維持が高齢者に限らず各世代でも求められている。

日本を始めとする東アジアの国々では、大豆は、数１０００年も前から摂取されており、健康維持する上で有用なたん白源であった。

近年大豆中に含まれるイソフラボン類と更年期症状、骨粗しょう症の予防、乳がん、前立腺がんとの関連についての報告がされつつあり、中高年以上の人々にとって有益な食品成分として注目されている（非特許文献１）。

現在のところ、イソフラボン類は、内因性エストロゲンとの競合阻害や、性ホルモン結合グロブリン（以下、「ＳＨＢＧ」と称する）の生成を刺激し、ＳＨＢＧの血中濃度を上昇させる作用を有するものとして考えられている。そしてゲニステインがＳＨＢＧの生成を刺激することが細胞試験において確認されている（非特許文献２）。すなわち、イソフラボン類がＳＨＢＧの生成を促進することによって、増加したＳＨＢＧは内因性エストロゲンと結合して制御し、上記症状を改善すると考えられていた。しかし、実際に臨床試験においてその作用が実証された例はなく、上記作用機序についても確証が得られていなかった。

New Food Ind., Vol.40, No.8, 9-14, 1998. Steroids, vol.58, July, 301-304, 1993.

本発明の課題は天然物由来で食品に添加しても安全性の高いイソフラボン類の新規な用途を見出し、これを利用して種々の症状を改善する組成物を提供することにある。

上記課題に鑑み、本発明者らは大豆やクローバー等の豆科植物に多く含まれているイソフラボン類のヒトへの摂取が血中ホルモン等に及ぼす影響について鋭意研究を行った結果、従来イソフラボン摂取により血中濃度が上昇すると考えられていたＳＨＢＧを阻害すること、そしてこの作用により内因性ホルモンの１つであるエストラジオールの分泌を促進することを見出した。そしてさらなる研究の結果、イソフラボン類の中でも特に顕著に効果を発揮する有効成分が大豆の胚軸等に多く含まれるダイゼイングループであることを見出した。

すなわち本発明は、
１．イソフラボン類を有効成分とする性ホルモン結合グロブリン阻害組成物。
２．イソフラボン類がダイゼイングループのイソフラボンから選択される１種又は２種以上を少なくとも含む前記１記載の阻害組成物。
３．有効成分の供給源が植物由来イソフラボン含有物である前記１記載の組成物。
４．植物由来イソフラボン含有物中のダイゼイングループ／ゲニステイングループの存在重量比が２以上である前記３記載の組成物。
５．植物由来イソフラボン含有物が大豆胚軸由来である前記４記載の組成物。
６．植物由来イソフラボン含有物が大豆胚軸由来の抽出物又はその精製物である前記５記載の組成物。
７．組成物が食品または剤である前記１記載の組成物。
８．性ホルモン結合グロブリン阻害作用に基づく健康表示を付した食品または医薬品である前記１記載の組成物。
９．性ホルモン結合グロブリン阻害組成物の製造のための、イソフラボン類の使用。
を開示するものである。

本発明の組成物の使用により、血中ＳＨＢＧを阻害することが可能となり、これにより加齢に伴う血中ＳＨＢＧ濃度の上昇を抑えることができ、血中へのエストラジオール等の内因性ホルモンの分泌を促進することができる。そしてかかる効果に基づく種々の症状、例えば、更年期症状の軽減、骨粗しょう症の予防、脂質代謝改善、脳機能改善などの効果が期待できる組成物を提供でき、現代人への健康維持に大きく貢献しうる。

本発明の性ホルモン結合グロブリン阻害組成物は、イソフラボン類を有効成分とすることが特徴である。

本発明のイソフラボン類は大豆、レッドクローバー、アカツメクサ等の植物に多く含まれ、その構造によって分類されている。例えばダイゼインをアグリコン骨格とするダイゼイングループ（アグリコン体であるダイゼイン、アグリコン骨格にグルコースがβ結合したダイジン、ダイジンのグルコース部分に官能基が結合したマロニルダイジン・アセチルダイジン・サクシニルダイジン等）、ゲニステインをアグリコン骨格とするゲニステイングループ（ゲニステイン、ゲニスチン、マロニルゲニスチン、アセチルゲニスチン、サクシニルゲニスチン等）、グリシテインをアグリコン骨格とするグリシテイングループ（グリシテイン、グリシチン、マロニルグリシチン、アセチルグリシチン、サクシニルグリシチン等）、ビオカニンＡ、ホルモノネチン等が挙げられる。またダイジングループの代謝産物であるエクオールも含まれ、これらの１種以上を選択できる。

上記有効成分は、精製された純品を用いても良いし、その供給源として大豆、黒大豆、アカツメクサ、クローバー等の植物原料から調製された植物由来イソフラボン含有物を用いることもできる。植物由来イソフラボン含有物としては、有効成分の効果をより発揮させるため、ダイゼイングループ／ゲニステイングループの存在重量比が２以上である含有物がより好ましい。具体的には大豆の中の大豆胚軸由来の含有物が挙げられる。イソフラボン含有物を使用する場合、上記豆科植物からの調製方法は特に限定されないが、例えば上記豆科植物を粉砕する方法や水もしくはエタノール、アセトン等の有機溶媒又はその混合物を用いて抽出する方法や、さらにその抽出液を吸着樹脂、イオン交換樹脂等により精製する方法や、有機溶媒による液液分配により精製する方法を用いることができる。有効成分の効果をより発揮させるためには、大豆胚軸由来の抽出物又はその精製物を用いることがより好ましい。

なお、本発明の有効成分に対して種々の特性を付与するための加工処理を行うことは自由である。例えば溶解性を高めるためにサイクロデキストリンにより有効成分を包接しても良いし、有効成分にグルコースなどの可溶性糖類をα結合させても良い。また有効成分をすべてアグリコン化するためにβ−グルコシダーゼを作用させても良いし、かかる酵素反応のため、麹、酵母、乳酸菌、納豆菌等による発酵を行っても良い。

本発明の組成物中における有効成分の含有量は、組成物の形態・量によっても異なり、適宜設定することができる。通常は１日あたりの有効成分の摂取量を摂取できるように、１日あたりの組成物の摂取量を考慮し、組成物中の含有量を当業者が設定すればよい。例えば、１日あたりの有効成分の摂取量を１０ｍｇと設定した場合、１日あたりの組成物の摂取量が１００ｇである場合は、組成物中の有効成分の含有量を０．０１重量％とすれば良い。

本発明の組成物には、目的に応じて、たん白、脂質、糖質、食物繊維、オリゴ糖、アミノ酸、ペプチド、ミネラル、ビタミンや、カテキン、イチョウ葉、アントシアニン、ギャバ、L-カルニチン、α−リポ酸、大豆サポニンなどのサポニン類などの動植物由来の有用成分や、酵母エキス、ポリグルタミン酸、納豆菌末、乳酸菌末などの微生物由来の有用成分や、あるいはコエンザイムQ10などの補酵素、酵素などを多く含む原料も併用することができる。

本発明の組成物は食品又は剤をいうが、剤の場合は、種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、経口的投与の場合に、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、粒剤もしくは丸剤等の固形製剤や、溶液、エマルジョンもしくはサスペンジョンなどの液剤の形態等で投与することができる。また、非経口的投与の場合に、注射溶液や坐剤などの形態で投与される。これらの剤の調製にあたっては製剤化のために許容される添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味料、着色料、香料、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤等を併用して製剤化することができる。

本発明の組成物が食品の場合は、一般的な食品の形態である清涼飲料、乳製品、豆乳、発酵豆乳、大豆蛋白飲料、豆腐、納豆、油揚げ、厚揚げ、がんもどき、ハンバーグ、ミートボール、唐揚げ、ナゲット、各種総菜、焼き菓子、シリアル、飴、ガム等の菓子類、タブレット、パン類、米飯類など、様々な食品に配合することができる。さらに、食品中における有効成分（イソフラボン類）の含量は、容易に測定できるため、これを有効成分（関与する成分）として食品の包装やパンフレット等に性ホルモン結合グロブリン阻害に起因する各種効能・効果を有する旨を記載した、健康用途の食品（特定保健用食品等）にもすることができる。

得られた性ホルモン結合グロブリン阻害剤・食品の有効摂取量は使用目的・使用対象・形態により異なるが、ヒトの場合、通常は１日あたり有効成分が１０〜５００ｍｇ程度を摂取できるように１回あるいは数回に分けて調整すればよい。医薬品の多くが適正量以上の摂取は安全性に問題を生じる可能性があるのに対し、本発明の有効成分は天然の植物由来の含有物を使用できることから、安全性の観点からは摂取量の上限はほとんど問題にはされない。

以下、この発明の実施例を示すが、本発明がこれらによってその技術範囲が限定されるものではない。

〔実施例１〕（性ホルモン結合グロブリン阻害錠の調製）
（イソフラボン含有物の調製）
特許第３１９１７９９号の方法に準じて、大豆胚軸から以下のようにしてイソフラボン含有物を調製した。すなわち、大豆胚軸を乾熱加熱したのち、水浸積にて不要な多糖類を除去したのち、熱水抽出にて大豆胚軸抽出液を得た。これをスプレードライヤーにて粉末化しイソフラボン含有物を得た。得られたイソフラボン含有物のダイゼイングループ／ゲニステイングループ比は３．８であった。またダイゼイングループ及びゲニステイングループの合計含量は含有物の乾燥重量あたり５．３％であった。グリシテイングループを合わせた総イソフラボン含量は８．３％であった。
（試験サンプルの調製）
上記イソフラボン含有物を用いて試験用タブレットを調製した。総原料１ｇあたりイソフラボン含有物を総イソフラボンアグリコン量として７ｍｇとなるように乳糖と混合した後、１粒０．２８５ｇとなるように打錠し、試験用タブレットを作製した。なおこのタブレットは２０粒／日の摂取を想定し、１日あたりイソフラボンアグリコン量として４０ｍｇ、総イソフラボン量として６８ｍｇを含むものであった。

〔比較例１〕（プラセボ錠の調製）
対照として用いるプラセボ錠には、実施例１のイソフラボン含有物を乳糖で置き換えたものを作製した。

（試験方法）
４５名の閉経期の女性並びに、１３名の未閉経の女性を対象者とし、実施例１で得た本発明のタブレット（ＩＦ錠）（１日あたりイソフラボンアグリコン量として４０ｍｇ、ダイゼイングループのイソフラボンアグリコン量として２７ｍｇ）と比較例１で得たプラセボ錠を用いた介入試験を実施した。試験はＩＦ錠およびプラセボ錠を４週間ずつ摂取するダブルブラインドクロスオーバー試験にて行った。介入前（ベースライン）、４週間後、８週間後に、更年期症状の測定、尿検査および採血を行った。および錠剤の摂取状況などを記録してもらった。ベースライン、ＩＦ錠、およびプラセボ錠の摂取期間中に採血した血液はホルモン濃度の測定に用いた。ホルモンは、エストラジオール、プロゲステロン、黄体ホルモン、卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、ＳＨＢＧについてはDELIFIAを用いてFlouoroimmunometric Assayにて測定した。更年期症状の指標にはsimplified menopausal index(SMI)を用いた。

（試験結果）
表１に示す通りＩＦ錠摂取により、閉経期の女性のみＳＨＢＧについては介入前に対して増加が抑制され、一方で血清エストラジオール濃度が有意に上昇した。未閉経期の女性については、エストラジオールの増加は認められず、ＳＨＢＧについても介入前に対して増加することはなかった。他の内因性ホルモンには影響がなかった。また、ＩＦ錠摂取による閉経期の女性の更年期症状への影響については、図１に示す通り、ＩＦ錠摂取により介入前に比べ、閉経期女性の更年期症状は有意に改善し（ｐ＜０．０５）、更年期症状の中でも特にホットフラッシュに効果が認められた。かかる効果はイソフラボン類のＳＨＢＧ阻害作用によるエストラジオール分泌の促進が関与しているものと考えられる。

（表１）ＩＦ錠摂取が血中ＳＨＢＧ及びエストラジオール濃度に及ぼす影響

以上の結果より、イソフラボンが血中ＳＨＢＧ阻害およびエストラジオール分泌促進についての有効成分であることが判明した。またこのことは、イソフラボンの中でも、ダイゼイングループのイソフラボンが有効成分であることを示している。

ＩＦ錠摂取による更年期症状の改善効果を示すグラフである。

Claims (9)

1. イソフラボン類を有効成分とする性ホルモン結合グロブリン阻害組成物。
2. イソフラボン類がダイゼイングループのイソフラボンから選択される１種又は２種以上を少なくとも含む請求項１記載の阻害組成物。
3. 有効成分の供給源が植物由来イソフラボン含有物である請求項１記載の組成物。
4. 植物由来イソフラボン含有物中のダイゼイングループ／ゲニステイングループの存在重量比が２以上である請求項３記載の組成物。
5. 植物由来イソフラボン含有物が大豆胚軸由来である請求項４記載の組成物。
6. 植物由来イソフラボン含有物が大豆胚軸由来の抽出物又はその精製物である請求項５記載の組成物。
7. 組成物が食品または剤である請求項１記載の組成物。
8. 性ホルモン結合グロブリン阻害作用に基づく健康表示を付した食品または医薬品である請求項１記載の組成物。
9. 性ホルモン結合グロブリン阻害組成物の製造のための、イソフラボン類の使用。