JPWO2002015878A1 - 水性懸濁液剤 - Google Patents

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Abstract

難溶性薬物の水性懸濁液剤に、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を配合すると、薬物粒子が凝集したり、懸濁粒子の巨大結晶化や沈降粒子の二次粒子形成などを防止し、またポリプロピレンやポリエチレンなどのプラスチック材質からなる容器などへ付着および吸着しない水性懸濁液剤を調製できる。本水性懸濁液剤は再分散性が良好であるため、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤、内服剤、リニメント剤、ローション剤として有用である。

Description

技術分野
本発明は、難溶性薬物の容器への付着や凝集塊の生成を抑制するため、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を配合することを特徴とする再分散性の良好な水性懸濁液剤に関する。
背景技術
水性懸濁液剤は、長期間の保存や一時的な加温および温湿度変化により、薬物粒子が凝集したり、懸濁粒子の巨大結晶化や沈降粒子の二次粒子形成など再分散が困難であるなどの問題が生じ易い。さらに懸濁粒子によっては、プラスチック容器の壁面などに付着または吸着し、水性懸濁液剤中での薬物濃度に変化をきたすという問題が生じ得る。
そのため、懸濁粒子のサイズを小さくすると共に、水溶性高分子等で分散媒の粘度を大きくし、沈降を防ぐことで二次粒子の形成を防止する方法、或いは懸濁粒子のサイズを大きくし、沈降粒子の空隙を広げることにより懸濁粒子の凝集を抑制する手段などが講じられてきた。しかし、懸濁粒子のサイズを小さくし、分散媒の粘度を大きくしても懸濁粒子の沈降を完全に抑制することは不可能であり、かつ沈降した懸濁粒子の再分散は困難となる問題がある。また、懸濁粒子のサイズを大きくすると、投与時の異物感や、容器ノズルや注射針への目詰まり等の問題があった。
このため特開平８−２９５６２２には、カルボキシビニルポリマーやカルボキシメチルセルロース等のイオン性高分子と、ナトリウムイオンやカリウムイオン等の金属陽イオンを配合し、粘度を１００ｃＰにすることで再分散性に優れた水性懸濁液剤が得られることが開示されている。しかし、この方法では、粘度を１００ｃＰと低粘度にすることにより再分散性を確保しているため、薬剤の滞留性を向上するなどのため、粘度を大きくしたい時には利用することができない。
また、ＥＰ０９９５４３５Ａ１（ＷＯ９８／５１２８１）には液剤の表面張力が低下しはじめる濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲の水溶性高分子を配合することにより、再分散性の良い水性懸濁液剤が得られることが開示されている。この方法も用いられる水溶性高分子の濃度は低濃度であるため、薬剤の滞留性の向上など他の理由で、より高濃度の高分子を配合する必要がある場合には利用できない。
従って、水性懸濁液剤の粘度や添加される水溶性高分子などの懸濁化剤または粘稠剤などの量に関係なく、再分散性に優れた水性懸濁液剤が求められているのが現状である。
発明の開示
本発明の目的は、再分散性に優れた水性懸濁液剤を提供するものである。
本発明者らは上記の欠点を克服すべく種々検討した結果、意外にもポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を配合することにより、水性懸濁液中での難溶性薬物の再分散性が向上することを見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、本発明は、
（１）難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を含有してなる水性懸濁液剤、
（２）ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、水可溶アニオン性高分子の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％含有することを特徴とする上記（１）記載の水性懸濁液剤、
（３）ポリビニルピロリドンの濃度が０．１〜５．０ｗ／ｖ％であり、水可溶アニオン性高分子がポリビニルピロリドンに対し０．１〜２．０重量比含有することを特徴とする上記（１）記載の水性懸濁液剤、
（４）難溶性薬物がステロイド性抗炎症薬、消炎鎮痛薬、化学療法薬、合成抗菌薬、抗ウイルス薬、ホルモン薬、抗白内障薬、血管新生抑制薬、免疫抑制薬、プロテアーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗アレルギー薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗生物質、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、鎮咳・去痰薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗結核薬、麻薬拮抗薬、皮膚疾患用薬、診断用薬から選択される少なくとも１種である上記（２）または（３）記載の水性懸濁液剤、
（５）難溶性薬物がステロイド性抗炎症薬である上記（４）記載の水性懸濁液剤、
（６）ステロイド性抗炎症薬が酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸フルチカゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ロテプレドノール、フルオロメトロン、ジフルプレドナート、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾンから選択される少なくとも１種である上記（５）記載の水性懸濁液剤、
（７）難溶性薬物が抗白内障薬である上記（４）記載の水性懸濁液剤、
（８）抗白内障薬がピレノキシンまたはＮ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロシナールである上記（７）記載の水性懸濁液剤、
（９）難溶性薬物が消炎鎮痛薬である上記（４）記載の水性懸濁液剤、
（１０）消炎鎮痛薬がアルクロフェナク、アルミノプロフェン、インドメタシン、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ナプロキセン、ピロキシカム、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、フロクタフェニン、ペンタゾシン、メチアジン酸、メフェナム酸、モフェゾラク、サリチル酸、スルピリン、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、オキシモルフォンまたはその塩から選択される少なくとも１種である上記（９）記載の水性懸濁液剤、
（１１）水可溶アニオン性高分子がアニオン性多糖、アニオン性ポリビニル系ポリマー、アニオン性高分子ポリペプチドから選ばれる少なくとも１種である上記（１）〜（１０）記載の水性懸濁液剤、
（１２）アニオン性多糖が、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アルギン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸またはその塩、ペクチン、キサンタンガムより選ばれる少なくとも１種である上記（１１）記載の水性懸濁液剤、
（１３）ステロイド性抗炎症薬、ポリビニルピロリドンおよびアルギン酸またはその塩を含有する水性懸濁液剤、
（１４）ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、アルギン酸またはその塩の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％である上記（１１）記載の水性懸濁液剤、
（１５）抗白内障薬、ポリビニルピロリドンおよびアルギン酸またはその塩を含有する水性懸濁液剤、
（１６）ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、アルギン酸またはその塩の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％である上記（１５）記載の水性懸濁液剤、
（１７）抗白内障薬がピレノキシンである上記（１６）記載の水性懸濁液剤、
（１８）消炎鎮痛薬、ポリビニルピロリドンおよびアルギン酸またはその塩を含有する水性懸濁液剤、
（１９）ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、アルギン酸またはその塩の下限濃度が約０．２ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％である上記（１８）記載の水性懸濁液剤、
（２０）点眼剤である上記（１）〜（１９）記載の水性懸濁液剤、
（２１）点鼻剤である上記（１）〜（１９）記載の水性懸濁液剤、
（２２）点耳剤である上記（１）〜（１９）記載の水性懸濁液剤、
（２３）注射剤である上記（１）〜（１９）記載の水性懸濁液剤、
（２４）内服剤である上記（１）〜（１９）記載の水性懸濁液剤、
（２５）リニメント剤である上記（１）〜（１９）記載の水性懸濁液剤、
（２６）ローション剤である上記（１）〜（１９）記載の水性懸濁液剤、
（２７）難溶性薬物の水性懸濁液剤に、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を配合することにより、水性懸濁液剤の再分散性を向上させる方法、
（２８）ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、水可溶アニオン性高分子の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％含有することを特徴とする上記（２７）記載の方法、および
（２９）ポリビニルピロリドンの濃度が０．１〜５．０ｗ／ｖ％であり、水可溶アニオン性高分子がポリビニルピロリドンに対し０．１〜２．０重量比含有することを特徴とする上記（２７）記載の方法に関する。
本発明で用いられるポリビニルピロリドン（ＩＮＮ：ポビドン）としては、例えばポリビニルピロリドンＫ（Ｋ：固有粘度で、フィケンチャーのＫ値を示す）１５、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ６０およびポリビニルピロリドンＫ９０などが挙げられるが、ポリビニルピロリドンＫ２５およびポリビニルピロリドンＫ３０が好ましい。
本発明で用いられる水可溶アニオン性高分子のうちアニオン性多糖としては、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アルギン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸またはその塩、ペクチンおよびキサンタンガムが挙げられる。なお、カルボキシメチルセルロースの塩としては、ナトリウム塩およびカルシウム塩などが挙げられ、アルギン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ナトリウムカルシウム塩などが挙げられ、コンドロイチン硫酸の塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などが挙げられる。好ましくはカルボキシメチルセルロースまたはその塩、およびアルギン酸またはその塩であり、とりわけアルギン酸ナトリウムが好ましい。
本発明で用いられる水可溶アニオン性高分子のうちアニオン性ポリビニル系ポリマーとしては、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。
本発明で用いられる水可溶アニオン性高分子のうちアニオン性高分子ポリペプチドとしては、ゼラチン（タイプＢ）などが挙げられる。
ポリビニルピロリドンの濃度は下限が約０．１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．３ｗ／ｖ％で、上限が約１０ｗ／ｖ％、好ましく約５ｗ／ｖ％、更に好ましくは約２ｗ／ｖ％あれば適宜選択できる。水可溶アニオン性高分子の濃度は下限が約０．０５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１ｗ／ｖ％、更に好ましくは約０．２ｗ／ｖ％で、上限はゲル化の起こらない濃度以下、具体的には約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．５ｗ／ｖ％の範囲内で適宜選択できる。
水可溶アニオン性高分子はポリビニルピロリドンの濃度が約０．１〜約１０ｗ／ｖ％であり、水可溶アニオン性高分子がポリビニルピロリドンに対し約０．０１〜約２．０重量比が好ましく、さらにポリビニルピロリドンの濃度が０．１〜５．０ｗ／ｖ％であり、水可溶アニオン性高分子がポリビニルピロリドンに対し０．１〜２．０重量比が好適である。
本発明に使用される難溶性薬物は、日本薬局方にいう溶解性を示す用語の「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」の何れの溶解性を示すものでもよく、最終処方の形態としたときに水性懸濁液剤として提供されるもの全てが含まれる。
本発明に使用される難溶性薬物としては、例えばステロイド性抗炎症薬、消炎鎮痛薬、化学療法薬、合成抗菌薬、抗ウイルス薬、ホルモン薬、抗白内障薬、血管新生抑制薬、免疫抑制薬、プロテアーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗アレルギー薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗生物質、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、鎮咳・去痰薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗結核薬、麻薬拮抗薬、皮膚疾患用薬、診断用薬などが挙げられるが、ステロイド性抗炎症薬、消炎鎮痛薬、抗白内障薬が好適である。ステロイド性抗炎症薬としては、例えば酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸フルチカゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ロテプレドノール、フルオロメトロン、ジフルプレドナート、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾンなどが挙げられ、とりわけフルオロメトロンが好ましい。消炎鎮痛薬としては、例えばアルクロフェナク、アルミノプロフェン、インドメタシン、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ナプロキセン、ピロキシカム、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、フロクタフェニン、ペンタゾシン、メチアジン酸、メフェナム酸、モフェゾラク、サリチル酸、スルピリン、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、オキシモルフォンまたはその塩などが挙げられ、とりわけインドメタシンが好ましい。化学療法薬としては、例えばサラゾスルファピリジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトピラジン、スルファモノメトキシンなどのスルホンアミド系抗菌薬、エノキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、スパルフロキサシン、チアンフェニコール、ナリジクス酸、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシンなどの合成抗菌薬、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ジドブジン、ネビラピン、ビダラビン、メシル酸ネルフィナビル、リトナビルなどの抗ウイルス薬、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾール、ピマリシンなどの抗真菌薬が挙げられる。ホルモン薬としては、例えばインスリン亜鉛、プロピオン酸テストステロン、安息香酸エストラジオール、メチマゾール、エストリオールなどが挙げられる。抗白内障薬としては、例えばピレノキシン、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロシナールなどが挙げられる。血管新生抑制薬としては、例えばフマギリンおよびその誘導体などが挙げられる。免疫抑制薬としては、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムスなどが挙げられる。プロテアーゼ阻害薬としては、例えば［Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシン（３−メチルブチル）アミド（Ｅ−６４−ｄ）などが挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば５−（３−エトキシ−４−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンなどが挙げられる。抗アレルギー薬としては、例えばトラニラスト、フマル酸クレマスチン、メキタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムなどが挙げられる。抗精神病薬としては、例えばクロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジンなどが挙げられる。抗生物質としては、例えばゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩などが挙げられる。抗腫瘍薬としては、例えば６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチンなどが挙げられる。抗高脂血症薬としては、例えばクロフィブラート、２−クロロ−３−［４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピオン酸エチル［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），３８，２７９２−２７９６（１９９０）］などが挙げられる。鎮咳・去痰薬としては、例えばエフェドリン、メチルエフェドリン、ノスカピン、コデイン、ジヒドロコデイン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリンまたはその塩などが挙げられる。筋弛緩薬としては、例えばプリジノール、ツボクラリン、パンクロニウムなどが挙げられる。抗てんかん薬としては、例えばフェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。抗潰瘍薬としては、例えば合成ケイ酸アルミニウム、アルジオキサ、ランソプラゾール、メトクロプラミドなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジンなどが挙げられる。強心薬としては、例えばトランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリンなどが挙げられる。不整脈治療薬としては、例えばプロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロールなどが挙げられる。血管拡張薬としては、例えばオキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタンなどが挙げられる。降圧利尿薬としては、例えばヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピンなどが挙げられる。糖尿病治療薬としては、例えばグリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミンなどが挙げられる。抗結核薬としては、例えばイソニアジド、エタンブトール、パラアミノアリチル酸などが挙げられる。麻薬拮抗薬としては、例えばレバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩などが挙げられる。皮膚疾患用薬としては、例えばカラミン、イオウなどが挙げられる。診断用薬としては、例えば硫酸バリウムなどが挙げられる。
本発明に使用される難溶性薬物の濃度は使用する薬物の種類、用途、用法などにより異なるが、例えばステロイド性抗炎症薬であるフルオロメトロンをアレルギー性結膜炎に懸濁点眼剤として用いる場合には、通常約０．０２〜約０．１ｗ／ｖ％であり、消炎鎮痛薬であるインドメタシンを術後炎症に懸濁点眼剤として用いる場合には、通常約０．１〜約１．０ｗ／ｖ％であり、抗白内障薬であるピレノキシンを初期老人性白内障に懸濁点眼剤として用いる場合には、通常約０．００１〜約０．０１ｗ／ｖ％である。点眼剤は、それぞれ１回１〜２滴、１日３〜５回点眼すればよい。ステロイド性抗炎症薬であるベタメサゾンをリウマチ熱に懸濁注射剤として静注する場合には、通常約０．４〜約２．０ｗ／ｖ％であり、１回約２〜約８ｍｇ、３〜６時間ごとに投与すればよく、慢性関節リウマチに懸濁内服剤として用いる場合には、通常約０．０１〜約０．０５ｗ／ｖ％であり、１日約０．５〜約８ｍｇを１〜４回に分服すればよく、アレルギー性の湿疹に懸濁ローション剤として用いる場合には、通常約０．０６〜約０．１２ｗ／ｖ％であり、１日１〜数回塗布すればよい。
本発明の水性懸濁液剤の難溶性薬物とポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子の濃度の関係は、難溶性薬物の種類にかかわらず、前記したポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子の濃度範囲内で適宜使用できるが、特に好ましい範囲としては、例えばステロイド性抗炎症薬では、ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％で上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、アルギン酸またはその塩の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％で上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％であり、抗白内障薬では、ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％で上限濃度が約１０ｗ／ｖ％であり、アルギン酸またはその塩の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％で上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％である。また、消炎鎮痛薬では、ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％で上限濃度が約１０ｗ／ｖ％であり、アルギン酸またはその塩の下限濃度が約０．２ｗ／ｖ％で上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％が好ましい。
本発明の水溶性懸濁液剤は難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子のほかに、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など）、保存剤（クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ホウ酸、ホウ砂など）、増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなど）、界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルなど）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ホウ酸、ホウ砂など）、局所収斂薬（酸化亜鉛、次没食子酸ビスマスなど）、局所消炎鎮痒薬（ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄｌ−メントールなど）、分散安定剤（ベントナイト、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）、矯味剤（単シロップ、乳糖、ブドウ糖、ハチミツ、苦味チンキなど）、甘味剤（果糖、キシリトール、ソルビトール、単シロップ、乳糖など）、芳香剤（オレンジ油、スペアミント油、レモン油、ローズ油、メントール、ハッカ油など）などを適宜添加してもよい。
これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、例えば、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓ／Ｋｇ・Ｈ２Ｏとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％に添加する。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、増粘剤は約０．０１〜約１．０ｗ／ｖ％程度、界面活性剤は約０．０１〜約１０．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度添加する。ｐＨ調整剤は、適宜添加し、通常約３〜約９、好ましくは約４〜約８に調整される。
本発明の水性懸濁液剤は、再分散性が優れているため、医薬（例えば、各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、サル、イヌ、ウシ、ブタなど）に用いられる。
本発明の水性懸濁液剤は、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤、内服液剤、リニメント剤およびローション剤などとして好適に利用できるが、特に点眼剤が好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本発明を以下の試験例および実施例によりさらに詳細に説明する。
試験例１．再分散性試験
（試験方法）
ポリビニルピロリドンＫ２５およびアルギン酸ナトリウムを種々の濃度で配合した０．１ｗ／ｖ％フルオロメトロン懸濁液をポリプロピレン容器およびポリエチレン容器に充填し、約６０℃で約１８時間保存し、その外観および再分散性を測定した。
（試験結果）
その結果を表１に示す。
Figure 2002015878
表中、×はフルオロメトロン粒子が容器に付着し、バリアブルミックスローターＶＭＲ−５（井内盛栄堂社製）を用いて４０ｒｐｍで１００回以上回転させても再分散しなかった。
表中、○はフルオロメトロン粒子は沈降したが、バリアブルミックスローターＶＭＲ−５（井内盛栄堂社製）を用いて４０ｒｐｍで２５〜４０回の回転で再分散した。
表中、◎は沈降したフルオロメトロン粒子は容器を反転させるだけで再分散した。
ポリビニルピロリドンのみを配合したフルオロメトロン懸濁液は、凝集し、容器に付着したまま再分散されなかった。ポリビニルピロリドンおよびアルギン酸ナトリウムを配合したフルオロメトロン懸濁液は、容器に付着することなく再分散した。
試験例２．再分散性試験
（試験方法）
ポリビニルピロリドンＫ２５およびアルギン酸ナトリウムを種々の濃度で配合した０．１ｗ／ｖ％フルオロメトロン懸濁液をポリプロピレン容器に充填した。約６０℃で約１８時間保存後、上下の反転を繰り返し、懸濁粒子が再分散し、容器に付着しなくなるまでの回数を測定した。
（試験結果）
その結果を表２に示した。フルオロメトロンは、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５）が０．１ｗ／ｖ％以上でかつアルギン酸ナトリウムが０．０５ｗ／ｖ％以上の濃度で再分散が良好であった。一方、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５）を含有せずアルギン酸ナトリウムが０．２ｗ／ｖ％では、調製時においてフルオロメトロンが水溶液上に浮遊し、均一な懸濁液剤が調製できず、時間の経過に伴い浮遊したフルオロメトロンが凝集した。
試験例１および２から、本願発明にはある一定濃度以上のポリビニルピロリドンおよびアルギン酸ナトリウムが必須であることが分かった。
Figure 2002015878
表中、×はフルオロメトロン粒子が容器に付着し、再分散しなかった。
表中、○はフルオロメトロン粒子は括弧内に示す回数の反転で再分散した。
試験例３．再分散性試験
（試験方法）
１．０ｗ／ｖ％ポリビニルピロリドンＫ３０を含有する０．００５ｗ／ｖ％ピレノキシン懸濁液にアルギン酸ナトリウムを種々の濃度で配合し、ポリプロピレン容器およびポリエチレン容器に充填した。約６０℃で約１８時間保存後、上下の反転を繰り返し、懸濁粒子が再分散し、容器に付着しなくなるまでの回数を測定した。
ピレノキシン懸濁液の処方を表３に示す。
Figure 2002015878
（試験結果）
その結果を表４に示す。
Figure 2002015878
表中、×はピレノキシン粒子が容器に付着し、再分散しなかった。
表中、○はピレノキシン粒子は括弧内に示す回数の反転で再分散した。
いずれの容器でもポリビニルピロリドン（Ｋ３０）のみを配合したピレノキシン懸濁液は凝集し、容器に付着したまま再分散しなかった。ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）およびアルギン酸ナトリウムを配合したピレノキシン懸濁液は容器に付着せず、数回の反転で再分散した。
試験例４．再分散性試験
（試験方法）
１．０ｗ／ｖ％ポリビニルピロリドンＫ３０を含有する０．５ｗ／ｖ％インドメタシン懸濁液にアルギン酸ナトリウムを種々の濃度で配合し、ポリプロピレン容器およびポリエチレン容器に充填した。約６０℃で約１８時間保存後、上下の反転を繰り返し、懸濁粒子が再分散し、容器に付着しなくなるまでの回数を測定した。
インドメタシン懸濁液の処方を表５に示す。
Figure 2002015878
（試験結果）
その結果を表６に示す。
Figure 2002015878
表中、×はインドメタシン粒子が容器に付着し、再分散しなかった。
表中、○はインドメタシン粒子は括弧内に示す回数の反転で再分散した。
表中、△は３例の実験中２例でインドメタシン粒子が容器に付着し、再分散しなかったが、１例は１２回の反転で再分散した。
インドメタシン懸濁液については、容器により異なり、ポリプロピレン容器では、アルギン酸ナトリウムが０．２ｗ／ｖ％以上の濃度で再分散性が向上した。ポリエチレン容器では、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）のみを配合した場合でも再分散したが、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）およびアルギン酸ナトリウムを配合することにより再分散性はさらに向上した。
以上の結果から、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を配合することにより、難溶性薬物の再分散の良好な懸濁液剤を調製できることが分かった。
実施例１
点眼剤
フルオロメトロン ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物 ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ ０．５ｇ
アルギン酸ナトリウム ０．２ｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
ｐＨ ７．０
精製水約８０ｍＬにリン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドンＫ２５、アルギン酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶かし、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７に調整した。フルオロメトロンを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え全量を１００ｍＬとし、フルオロメトロン含有懸濁点眼剤を調製した。 実施例２
点眼剤
インドメタシン ０．５ｇ
酢酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０ １．０ｇ
アルギン酸ナトリウム ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
ｐＨ ５．０
精製水約８０ｍＬに酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ３０、アルギン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加えて溶かした。インドメタシンを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５に調整した。精製水を加え全量を１００ｍＬとし、インドメタシン含有懸濁点眼剤を調製した。
実施例３
点眼剤
ピレノキシン ０．００５ｇ
酢酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０ １．０ｇ
アルギン酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
ｐＨ ４．０
精製水約８０ｍＬに酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ３０、アルギン酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶かした。ピレノキシンを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを４に調整した。精製水を加え全量を１００ｍＬとし、ピレノキシン含有懸濁点眼剤を調製した。
実施例４
点鼻剤
デキサメタゾン ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ １．０ｇ
アルギン酸ナトリウム ０．２ｇ
ホウ酸 ０．７ｇ
ホウ砂 適量
エデト酸ナトリウム ０．０００５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０００５ｇ
水酸化ナトリウム／塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
ｐＨ ７．０
精製水約８０ｍＬに塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ２５、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶かす。デキサメタゾンを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、水酸化ナトリウム／塩酸を加えてｐＨを７に調整する。精製水を加え全量を１００ｍＬとし、デキサメタゾン含有懸濁点鼻剤とする。
実施例５
点耳剤
フラジオマイシン １．０ｇ
ホウ酸 ０．７ｇ
ホウ砂 適量
塩化ナトリウム ０．５ｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１ｇ
精製水 全１００ｍＬ
ｐＨ ６．５
精製水約８０ｍＬにホウ酸、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ３０およびカルボキシメチルセルロースを加えて溶かす。ホウ砂を溶解し、ｐＨを６．５とした後、フラジオマイシンを加え、ホモジナイザーにより均一にする。精製水を加え全量を１００ｍＬとし、フラジオマイシン含有懸濁点耳剤とする。
実施例６
注射剤
ベタメサゾン ０．８ｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ ０．５ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５ｇ
ポリソルベート８０ ０．０１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０２ｇ
水酸化ナトリウム／塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
ｐＨ ７．０
精製水約８０ｍＬにポリビニルピロリドンＫ２５、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かす。ベタメサゾンを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、水酸化ナトリウム／塩酸を加えてｐＨを７に調整する。精製水を加え全量を１００ｍＬとし、ベタメサゾン含有懸濁注射剤とする。
実施例７
注射剤
安息香酸エストラジオール ０．１ｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ
アルギン酸ナトリウム ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸エチル ０．０５ｇ
水酸化ナトリウム／塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
ｐＨ ６．５
精製水約８０ｍＬにポリビニルピロリドンＫ３０、アルギン酸ナトリウムおよびパラオキシ安息香酸エチルを加えて溶かす。安息香酸エストラジオールを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、水酸化ナトリウム／塩酸を加えてｐＨを６．５に調整する。精製水を加え全量を１００ｍＬとし、安息香酸エストラジオール含有懸濁注射剤とする。
実施例８
内用懸濁液剤
合成ケイ酸アルミニウム ５．０ｇ
酸化アルミニウム １．２ｇ
苦味チンキ ２．０ｍＬ
ポリビニルピロリドンＫ３０ １．０ｇ
アルギン酸ナトリウム ０．２ｇ
単シロップ ８．０ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
精製水約８０ｍＬにグリセリン、ポリビニルピロリドンＫ３０、アルギン酸ナトリウムおよび単シロップを加えて溶かす。合成ケイ酸アルミニウム、酸化アルミニウムおよび苦味チンキを加え、ホモジナイザーにより均一にし、精製水を加え全量を１００ｍＬとし、合成ケイ酸アルミニウム含有内用懸濁液剤とする。
実施例９
カラミンローション
カラミン ８．０ｇ
酸化亜鉛 ８．０ｇ
グリセリン ２．０ｍＬ
ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ
カルボキシメチルセルロース ０．２ｇ
ベントナイト ２．０ｇ
精製水 ４０．０ｍＬ
石灰水 全１００ｍＬ
精製水４０ｍＬにグリセリン、ポリビニルピロリドンＫ３０およびカルボキシメチルセルロースを加えて溶かす。カラミン、酸化亜鉛およびベントナイトを加え、ホモジナイザーにより均一にし、石灰水を加え全量を１００ｍＬ、再度ホモジナイザーにより均一にし、カラミンローションを調製する。
産業上の利用可能性
本発明の水性懸濁液剤は、薬物粒子が凝集したり、懸濁粒子の巨大結晶化や沈降粒子の二次粒子形成などを防止することができ、またポリプロピレンやポリエチレンなどのプラスチック材質からなる容器などへの付着および吸着もなく、再分散性が良好であるので、点眼剤、点鼻剤、点鼻剤、注射剤、内服剤、リニメント剤およびローション剤などの優れた水性懸濁液剤として利用できる。
以上、本発明のわずかな数の態様を詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、そのような修正および変更も、全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２０００−２５５０００号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (29)

  1. 難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を含有してなる水性懸濁液剤。
  2. ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、水可溶アニオン性高分子の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％含有することを特徴とする請求の範囲１記載の水性懸濁液剤。
  3. ポリビニルピロリドンの濃度が０．１〜５．０ｗ／ｖ％であり、水可溶アニオン性高分子がポリビニルピロリドンに対し０．１〜２．０重量比含有することを特徴とする請求の範囲１記載の水性懸濁液剤
  4. 難溶性薬物がステロイド性抗炎症薬、消炎鎮痛薬、化学療法薬、合成抗菌薬、抗ウイルス薬、ホルモン薬、抗白内障薬、血管新生抑制薬、免疫抑制薬、プロテアーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗アレルギー薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗生物質、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、鎮咳・去痰薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗結核薬、麻薬拮抗薬、皮膚疾患用薬、診断用薬から選択される少なくとも１種である請求の範囲２または３記載の水性懸濁液剤。
  5. 難溶性薬物がステロイド性抗炎症薬である請求の範囲４記載の水性懸濁液剤。
  6. ステロイド性抗炎症剤が酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸フルチカゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ロテプレドノール、フルオロメトロン、ジフルプレドナート、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾンから選択される少なくとも１種である請求の範囲５記載の水性懸濁液剤。
  7. 難溶性薬物が抗白内障薬である請求の範囲４記載の水性懸濁液剤。
  8. 抗白内障薬がピレノキシンまたはＮ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロシナールである請求の範囲７記載の水性懸濁液剤。
  9. 難溶性薬物が消炎鎮痛薬である請求の範囲４記載の水性懸濁液剤。
  10. 消炎鎮痛薬がアルクロフェナク、アルミノプロフェン、インドメタシン、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ナプロキセン、ピロキシカム、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、フロクタフェニン、ペンタゾシン、メチアジン酸、メフェナム酸、モフェゾラク、サリチル酸、スルピリン、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、オキシモルフォンまたはその塩から選択される少なくとも１種である請求の範囲９記載の水性懸濁液剤。
  11. 水可溶アニオン性高分子がアニオン性多糖、アニオン性ポリビニル系ポリマー、アニオン性高分子ポリペプチドから選ばれる少なくとも１種である請求の範囲１〜１０記載の水性懸濁液剤。
  12. アニオン性多糖が、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アルギン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸またはその塩、ペクチン、キサンタンガムより選ばれる少なくとも１種である請求の範囲１１記載の水性懸濁液剤。
  13. ステロイド性抗炎症薬、ポリビニルピロリドンおよびアルギン酸またはその塩を含有する水性懸濁液剤。
  14. ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、アルギン酸またはその塩の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％である請求の範囲１３記載の水性懸濁液剤。
  15. 抗白内障薬、ポリビニルピロリドンおよびアルギン酸またはその塩を含有する水性懸濁液剤。
  16. ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、アルギン酸またはその塩の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％である請求の範囲１５記載の水性懸濁液剤。
  17. 抗白内障薬がピレノキシンである請求の範囲１６記載の水性懸濁液剤。
  18. 消炎鎮痛薬、ポリビニルピロリドンおよびアルギン酸またはその塩を含有する水性懸濁液剤。
  19. ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、アルギン酸またはその塩の下限濃度が約０．２ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％である請求の範囲１８記載の水性懸濁液剤。
  20. 点眼剤である請求の範囲１〜１９記載の水性懸濁液剤。
  21. 点鼻剤である請求の範囲１〜１９記載の水性懸濁液剤。
  22. 点耳剤である請求の範囲１〜１９記載の水性懸濁液剤。
  23. 注射剤である請求の範囲１〜１９記載の水性懸濁液剤。
  24. 内服剤である請求の範囲１〜１９記載の水性懸濁液剤。
  25. リニメント剤である請求の範囲１〜１９記載の水性懸濁液剤。
  26. ローション剤である請求の範囲１〜１９記載の水性懸濁液剤。
  27. 難溶性薬物の水性懸濁液剤に、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を配合することにより、水性懸濁液剤の再分散性を向上させる方法。
  28. ポリビニルピロリドンの下限濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１０ｗ／ｖ％、水可溶アニオン性高分子の下限濃度が約０．０５ｗ／ｖ％であり上限濃度が約１．０ｗ／ｖ％含有することを特徴とする請求の範囲２７記載の方法。
  29. ポリビニルピロリドンの濃度が０．１〜５．０ｗ／ｖ％であり、水可溶アニオン性高分子がポリビニルピロリドンに対し０．１〜２．０重量比含有することを特徴とする請求の範囲２７記載の方法。
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