JPS649289B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
本発明は過脂血症治療剤、更に詳しく脂質代謝
異常に起因する過脂血症および過リポ蛋白血症を
予防または治療するための新規薬剤に関する。 本発明の過脂血症治療剤はカルニチンのアシル
誘導体（特にそのアセチル誘導体）またはその薬
理学的に許容される塩類、エステル類もしくはア
ミド類を活性成分とする薬剤であつて、その薬理
学的有効量を、たとえば糖尿病、アテローム性動
脈硬化症、腎性症候群の場合のような脂質代謝異
常の患者に経口的もしくは非経口的に投与するこ
とにより、その脂質代謝異常を正常に恢復するこ
とができる。 本発明の過脂血症治療剤は過類脂質血症、過リ
ポ蛋白血症およびその関連疾患である糖尿病、ア
テローム性動脈硬化症または腎性症候群など（こ
れらの場合における脂質代謝障害は高い危険要因
となることがある。）を処置するために有用な薬
剤である。 カルニチンおよびそのアシル誘導体は通常、正
常に体内に存在し、活性遊離長鎖脂肪酸がミトコ
ンドリア膜を通過するときの担体として働き、遊
離長鎖脂肪酸はこれがエステル化したときのみ、
ミトコンドリア膜を通過して入り、アシルCoA
誘導体はミトコンドリア膜を透過しない。 カルニチンの担体としての機能は次の異なる２
方向で働く： (1) カルニチンは活性長鎖脂肪酸を生合成するサ
イト（たとえばミクロソーム）から酸化するサ
イトすなわちミトコンドリアに該脂肪酸を輸送
する担体として働く。 (2) カルニチンはアセチルCoAを形成するサイ
トであるミトコンドリアか該アセチルCoAを
ミトコンドリア外側サイト、たとえば長鎖脂肪
酸を合成するミクロソームに輸送する担体とし
て働く。ミクロソーム中でアセチルCoAはコ
レステロールと脂肪酸合成のために使用され
る。 カルニチン（およびカルニチンのアセチルまた
はその他のアシル誘導体）の組織内濃度と浸透は
食物および栄養状態の影響を受け、それ故にカル
ニチンおよびアシル誘導体の濃度変化は異なる病
理学的症状、たとえば脂質沈着、筋ジストロフイ
ーと関連性を有する。 従来、カルニチンの用途として心臓不整脈およ
びうつ血性心臓疾患とシヨツクを伴う心臓機能障
害の治療に関連して知られており、この用途に関
する特許〔たとえば米国特許第3830931号および
同第3968241号（発明者：ド・フエリス（De
Felice））〕が開示されている。また、カルニチン
のアシル誘導体（たとえばアセチル誘導体）を心
筋酸素欠乏症、虚血、不整脈症候群および心臓疾
患の治療に用いることについて、米国特許（出願
番号：895044、出願日：1978年４月10日および出
願番号：955771、出願日：1978年10月30日、発明
者：カバザ（Cavazza））に開示されている。 種々の薬剤、就中、ニコチン酸とその誘導体、
クロフイブレート、デキストロチロキシンは以前
から一般に過リポ蛋白血症および過類脂質血症の
治療に使用されていた。しかしこれらの化合物は
信頼できる治療効果を安定して得ることができな
いばかりか、毒性、特に長期間使用することによ
り耐えることのできない毒性を有し、頑強な副作
用を示す。たとえばクロフイブレートは吐き気、
下痢を伴う異腸不快、眠け、頭痛、目まいのよう
な副作用を有し、また体重増加、筋痛症、痒
症、皮ふ発疹、脱毛症、白血症などの副作用も報
告されている。 本発明者のアシルカルニチン類に関する実験に
よれば、抗脂血症剤として上記のような副作用は
認められなかつた。 本発明は式： 〔式中、Ｒはアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ヒドロキシブチリル、ヘキサノイル、オクタ
ノイル、デカノイル、パルミトイル、ステアロイ
ル、アセトアセチル、スクシニル、イソバレリル
またはクロトニルを表わす。〕 で示されるカルニチンのアシル誘導体とその薬理
学的に許容される塩類、エステル類およびアミド
類の少なくとも１種を活性成分とする血漿中の高
密度リポ蛋白レベルを増加せしめることにより、
(a)低密度および超低密度リポ蛋白の(b)高密度リポ
蛋白に対する異常に高い相対比を減少せしめる、
過類脂質血症、過ポリ蛋白血症ならびにこれらの
関連疾患の予防剤および治療剤を提供するもので
ある。 上記から明らかなように本発明の治療活性化合
物はカルニチンのアシル誘導体を包含するが、特
にそのアセチル誘導体が好ましい。 また、本発明はカルニチンのアシル誘導体とそ
の薬理学的に許容される塩類、エステルおよびア
ミド類の少なくとも１種を活性成分とする上記の
ような抗過脂血症剤（過脂血症予防剤および治療
剤を含む。）を、脂質代謝異常から正常に恢復さ
せるに充分量で脂質代謝異常の患者に投与するこ
とにより、過類脂質血症、過リポ蛋白血症ならび
にこれらの関連疾患を予防または治療する方法を
提供することができる。 本発明におけるカシルカルニチン類は過類脂質
血症および過リポ蛋白血症を処置するのに極めて
有効であつて、前記のような副作用を全く現わさ
ないので、従来の抗過脂血症剤の欠点を完全に克
服し得るものである。本発明はかかる知見に基づ
いて完成されたものであつて、カルニチン類が抗
脂血症剤として有用であることは従来知られてい
なかつた。 カルニチン類の過類脂質血症および過リポ蛋白
血症に対する治療効果は以下に説明する実験室に
おける動物実験および臨床実験により証明するこ
とができる。 実験例 １ 正常なラツトにカルニチンのアセチル誘導体お
よび他のアシル誘導体50〜100mg／Kgおよび400
mg／Kgを、経口的、腹腔内、静脈内ならびに皮下
投与方法でそれぞれ１回投与した結果、血漿中の
トリグリセリド類とコレステロール濃度は減少し
た（第表参照）。 実験例 ２ 正常なラツトにカルニチンのアセチル誘導体お
よびその他のアシル誘導体を１日２回で７日間引
続き投与した結果、全脂質、トリグリセリド類お
よびコレステロール濃度が実質的に減少した（第
表参照）。 実験例 ３ 17時間絶食させたラツトにカルニチンのアセチ
ル誘導体およびその他のアシル誘導体100mg／Kg
および400mg／Kgを腹腔内に１回投与した結果、
脂質移動に起因するFFA（遊離脂肪酸）の増加を
著しく弱めた（第表参照）。 実験例 ４ マウス、ラビツトおよびイヌに対して実験例３
と同一の条件で実験した結果、同様にFFAを縮
少させた（第表参照）。 実験例 ５ 高濃度のトリグリセリド含有飼料〔テイエンゴ
（Tiengo〕A.：インターナシヨナル・コンフエレ
ンス・オン・アセロスクレロシイス（Inter
national Conference on Atherosclerosis）イタ
リア国ミラノ（1977年11月）参照〕を与えて血漿
中のトリグリセリド濃度増加を誘発させたラツト
に、カルニチンのアセチル誘導体および他のアシ
ル誘導体それぞれ200mg／Kgの投与量を１日２回
で引続き７日間経口的に投与した結果、トリグリ
セリド濃度増加を縮少させた。 またβ―リポ蛋白の濃度増加を著しく縮少させ
た（第表参照）。 実験例 ６ オリーブ油15mg／Kgを経口的に投与して誘発さ
せた過トリグリセリド血症のラツトに、カルニチ
ンのアセチル誘導体およびその他のアシル誘導体
500mg／Kgを腹腔内投与した結果、過トリグリセ
リド血症を充分に抑制した（第表参照）。 実験例 ７ 高コレステロール飼料〔ナス（Nath N.）、ハ
ーパー（A.E.Harper）およびエルベリエム
（Elvelyem）：ジヤーナル・オブ・ニユトリシヨ
ン（J.of Nutr.）1959，67，289参照〕を与えて
血漿中のコレステロールおよびβ―リポ蛋白を増
加させたラツトに、カルニチンのアセチル誘導体
およびその他のアシル誘導体100mg／Kgおよび300
mg／Kgを１日２回に分けて引続き７日間腹腔内も
しくは経口的に投与した結果、血漿中のコレステ
ロールを強く抑制した。 過コレステロール血症を誘発する飼料を与えた
ラツトにＤ，Ｌ―アセチルカルニチン、またはＬ
―アセチルカルニチンを増加して投与したとき、
高密度リポ蛋白（HDL）分画が減少し、また同
様に非常に低密度リポ蛋白（VLDL）分画と低密
度リポ蛋白（LDL）分画および（VLDL＋
LDL）／HDLの比も減少する。この事実からア
シルカルニチン（たとえばアセチルカルニチン）
はアテローム性動脈硬化症における主要な機構に
対して良影響を与えることが明らかである。 カルニチンのアセチル誘導体およびその他のア
シル誘導体をラツトおよびイヌに投与した結果、
HDL部分が増加し、LDLおよびVLDL部分が減
少するというリポ蛋白の変化を示した（第表参
照）。 実験例 ８ ラツトにエタノール４ｇ／Kgを投与して血清の
グルタミン酸―オキサル酢酸トランスアミナーゼ
（SGOT）濃度と血清のトリグリセリド濃度を増
加させ、これにカルニチンのアセチル誘導体およ
びその他のアシル誘導体100〜200mg／Kgを腹腔
内、経口または皮下投与法で投与することによ
り、トリグリセリド濃度を恢復した。 カルニチンのアセチル誘導体およびその他のア
シル誘導体を高投与量（約400〜500〜mg／Kg）で
経口的に投与した結果、肝炎性過トリグリセリド
血症を緩和した（第表参照）。 実験例 ９ 絶食条件で脂質注射することによりアルカリ保
有およびケトン体の失調を生起させたイヌに、
Ｄ，Ｌ―アセチルカルニチンまたはＬ―アセチル
カルニチン５mg／Kg／時の割合で６時間および12
時間投与した結果、失調が正常値に恢復した（第
表参照）。 実験例 10 カルニチンを投与する48時間前にストレプトゾ
トシン60mg／Kgを投与して誘発させた糖尿病ラツ
トに、Ｄ，Ｌ―アセチルカルニチンまたはＬ―ア
セチルカルニチンを１ｇ／Kg／日で５日間腹腔内
投与した結果、血中グルコース濃度および血漿コ
レステロールとトリグリセリド類濃度は減少した
（第表参照）。 実験例 11 カルニチンのアセチル誘導体およびその他のア
シル誘導体１〜３ｇを30日間連続してヒトに投与
した結果、脂質を12〜20％、β―リポ蛋白を12〜
25％、コレステロールを18〜20％減少させ（第XI
表参照）、種々の脂肪酸（FA）たとえばパルミチ
ル酸、ステアリン酸または不飽和脂肪酸（C18、
C20、C22およびC24のものなど）濃度を減少させ
た。これら脂肪酸がミトコンドリア膜を通過して
移動するためにはカルニチンの存在を必要とす
る。 実験例 12 血漿全脂質およびコレステロールの増大した糖
尿病性過脂血症の患者にＤ，Ｌ―アセチルカルニ
チン500mg／日またはＬ―アセチルカルニチン600
mg／日を６カ月間投与した結果、それぞれ全脂質
を20％または35％およびコレステロールを25％ま
たは45％減少させた。（第XII表参照）。 実験例 13 過リポ蛋白血症および過類脂質血症の患者に
Ｄ，Ｌ―アセチルカルニン500mgを１日当り３回
でそれぞれ20日間連続して投与した結果、全脂質
が著しく低下し、コレステロール濃度が顕著に低
下した。結局、これは主としてHDL分画の増大
に起因するリポ蛋白LDL／HDL比の正常への恢
復を示すものである（第表参照）。 一般にカルニチンは不整炭素原子１個を有する
ので、２個の立体異性体が存在することが知られ
ている。そのラセミ化合物またはこれから単離し
たそれぞれの異性体はいずれも本発明の治療剤に
好都合に用いることができる。Ｌ―異性体は抗脂
血症活性が大であつて、Ｄ―異性体は僅かに高い
毒性を示す。カルニチンのアセチル誘導体および
その他のアシル誘導体はそのラセミ化合物または
活性異性体型のいずれであつても、すぐれた耐量
を有する。たとえば本発明における種々のアシル
カルニチンを、リツチフイールド―ウイルコクソ
ン法〔リツチフイールド（Litchfield，J.T.）お
よびウイルコクソン（Wilcoxon，F.）：ジヤーナ
ル・オブ・フアーマシユーテカル・アンド・イツ
クスペリメンタル・セラピー（J.Pharm.Exptl.
Therap.）第96巻99頁（1949年）参照〕に従つて
マウスに静脈内投与して評価したLD50値を下記
Ａ表に示す。
異常に起因する過脂血症および過リポ蛋白血症を
予防または治療するための新規薬剤に関する。 本発明の過脂血症治療剤はカルニチンのアシル
誘導体（特にそのアセチル誘導体）またはその薬
理学的に許容される塩類、エステル類もしくはア
ミド類を活性成分とする薬剤であつて、その薬理
学的有効量を、たとえば糖尿病、アテローム性動
脈硬化症、腎性症候群の場合のような脂質代謝異
常の患者に経口的もしくは非経口的に投与するこ
とにより、その脂質代謝異常を正常に恢復するこ
とができる。 本発明の過脂血症治療剤は過類脂質血症、過リ
ポ蛋白血症およびその関連疾患である糖尿病、ア
テローム性動脈硬化症または腎性症候群など（こ
れらの場合における脂質代謝障害は高い危険要因
となることがある。）を処置するために有用な薬
剤である。 カルニチンおよびそのアシル誘導体は通常、正
常に体内に存在し、活性遊離長鎖脂肪酸がミトコ
ンドリア膜を通過するときの担体として働き、遊
離長鎖脂肪酸はこれがエステル化したときのみ、
ミトコンドリア膜を通過して入り、アシルCoA
誘導体はミトコンドリア膜を透過しない。 カルニチンの担体としての機能は次の異なる２
方向で働く： (1) カルニチンは活性長鎖脂肪酸を生合成するサ
イト（たとえばミクロソーム）から酸化するサ
イトすなわちミトコンドリアに該脂肪酸を輸送
する担体として働く。 (2) カルニチンはアセチルCoAを形成するサイ
トであるミトコンドリアか該アセチルCoAを
ミトコンドリア外側サイト、たとえば長鎖脂肪
酸を合成するミクロソームに輸送する担体とし
て働く。ミクロソーム中でアセチルCoAはコ
レステロールと脂肪酸合成のために使用され
る。 カルニチン（およびカルニチンのアセチルまた
はその他のアシル誘導体）の組織内濃度と浸透は
食物および栄養状態の影響を受け、それ故にカル
ニチンおよびアシル誘導体の濃度変化は異なる病
理学的症状、たとえば脂質沈着、筋ジストロフイ
ーと関連性を有する。 従来、カルニチンの用途として心臓不整脈およ
びうつ血性心臓疾患とシヨツクを伴う心臓機能障
害の治療に関連して知られており、この用途に関
する特許〔たとえば米国特許第3830931号および
同第3968241号（発明者：ド・フエリス（De
Felice））〕が開示されている。また、カルニチン
のアシル誘導体（たとえばアセチル誘導体）を心
筋酸素欠乏症、虚血、不整脈症候群および心臓疾
患の治療に用いることについて、米国特許（出願
番号：895044、出願日：1978年４月10日および出
願番号：955771、出願日：1978年10月30日、発明
者：カバザ（Cavazza））に開示されている。 種々の薬剤、就中、ニコチン酸とその誘導体、
クロフイブレート、デキストロチロキシンは以前
から一般に過リポ蛋白血症および過類脂質血症の
治療に使用されていた。しかしこれらの化合物は
信頼できる治療効果を安定して得ることができな
いばかりか、毒性、特に長期間使用することによ
り耐えることのできない毒性を有し、頑強な副作
用を示す。たとえばクロフイブレートは吐き気、
下痢を伴う異腸不快、眠け、頭痛、目まいのよう
な副作用を有し、また体重増加、筋痛症、痒
症、皮ふ発疹、脱毛症、白血症などの副作用も報
告されている。 本発明者のアシルカルニチン類に関する実験に
よれば、抗脂血症剤として上記のような副作用は
認められなかつた。 本発明は式： 〔式中、Ｒはアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ヒドロキシブチリル、ヘキサノイル、オクタ
ノイル、デカノイル、パルミトイル、ステアロイ
ル、アセトアセチル、スクシニル、イソバレリル
またはクロトニルを表わす。〕 で示されるカルニチンのアシル誘導体とその薬理
学的に許容される塩類、エステル類およびアミド
類の少なくとも１種を活性成分とする血漿中の高
密度リポ蛋白レベルを増加せしめることにより、
(a)低密度および超低密度リポ蛋白の(b)高密度リポ
蛋白に対する異常に高い相対比を減少せしめる、
過類脂質血症、過ポリ蛋白血症ならびにこれらの
関連疾患の予防剤および治療剤を提供するもので
ある。 上記から明らかなように本発明の治療活性化合
物はカルニチンのアシル誘導体を包含するが、特
にそのアセチル誘導体が好ましい。 また、本発明はカルニチンのアシル誘導体とそ
の薬理学的に許容される塩類、エステルおよびア
ミド類の少なくとも１種を活性成分とする上記の
ような抗過脂血症剤（過脂血症予防剤および治療
剤を含む。）を、脂質代謝異常から正常に恢復さ
せるに充分量で脂質代謝異常の患者に投与するこ
とにより、過類脂質血症、過リポ蛋白血症ならび
にこれらの関連疾患を予防または治療する方法を
提供することができる。 本発明におけるカシルカルニチン類は過類脂質
血症および過リポ蛋白血症を処置するのに極めて
有効であつて、前記のような副作用を全く現わさ
ないので、従来の抗過脂血症剤の欠点を完全に克
服し得るものである。本発明はかかる知見に基づ
いて完成されたものであつて、カルニチン類が抗
脂血症剤として有用であることは従来知られてい
なかつた。 カルニチン類の過類脂質血症および過リポ蛋白
血症に対する治療効果は以下に説明する実験室に
おける動物実験および臨床実験により証明するこ
とができる。 実験例 １ 正常なラツトにカルニチンのアセチル誘導体お
よび他のアシル誘導体50〜100mg／Kgおよび400
mg／Kgを、経口的、腹腔内、静脈内ならびに皮下
投与方法でそれぞれ１回投与した結果、血漿中の
トリグリセリド類とコレステロール濃度は減少し
た（第表参照）。 実験例 ２ 正常なラツトにカルニチンのアセチル誘導体お
よびその他のアシル誘導体を１日２回で７日間引
続き投与した結果、全脂質、トリグリセリド類お
よびコレステロール濃度が実質的に減少した（第
表参照）。 実験例 ３ 17時間絶食させたラツトにカルニチンのアセチ
ル誘導体およびその他のアシル誘導体100mg／Kg
および400mg／Kgを腹腔内に１回投与した結果、
脂質移動に起因するFFA（遊離脂肪酸）の増加を
著しく弱めた（第表参照）。 実験例 ４ マウス、ラビツトおよびイヌに対して実験例３
と同一の条件で実験した結果、同様にFFAを縮
少させた（第表参照）。 実験例 ５ 高濃度のトリグリセリド含有飼料〔テイエンゴ
（Tiengo〕A.：インターナシヨナル・コンフエレ
ンス・オン・アセロスクレロシイス（Inter
national Conference on Atherosclerosis）イタ
リア国ミラノ（1977年11月）参照〕を与えて血漿
中のトリグリセリド濃度増加を誘発させたラツト
に、カルニチンのアセチル誘導体および他のアシ
ル誘導体それぞれ200mg／Kgの投与量を１日２回
で引続き７日間経口的に投与した結果、トリグリ
セリド濃度増加を縮少させた。 またβ―リポ蛋白の濃度増加を著しく縮少させ
た（第表参照）。 実験例 ６ オリーブ油15mg／Kgを経口的に投与して誘発さ
せた過トリグリセリド血症のラツトに、カルニチ
ンのアセチル誘導体およびその他のアシル誘導体
500mg／Kgを腹腔内投与した結果、過トリグリセ
リド血症を充分に抑制した（第表参照）。 実験例 ７ 高コレステロール飼料〔ナス（Nath N.）、ハ
ーパー（A.E.Harper）およびエルベリエム
（Elvelyem）：ジヤーナル・オブ・ニユトリシヨ
ン（J.of Nutr.）1959，67，289参照〕を与えて
血漿中のコレステロールおよびβ―リポ蛋白を増
加させたラツトに、カルニチンのアセチル誘導体
およびその他のアシル誘導体100mg／Kgおよび300
mg／Kgを１日２回に分けて引続き７日間腹腔内も
しくは経口的に投与した結果、血漿中のコレステ
ロールを強く抑制した。 過コレステロール血症を誘発する飼料を与えた
ラツトにＤ，Ｌ―アセチルカルニチン、またはＬ
―アセチルカルニチンを増加して投与したとき、
高密度リポ蛋白（HDL）分画が減少し、また同
様に非常に低密度リポ蛋白（VLDL）分画と低密
度リポ蛋白（LDL）分画および（VLDL＋
LDL）／HDLの比も減少する。この事実からア
シルカルニチン（たとえばアセチルカルニチン）
はアテローム性動脈硬化症における主要な機構に
対して良影響を与えることが明らかである。 カルニチンのアセチル誘導体およびその他のア
シル誘導体をラツトおよびイヌに投与した結果、
HDL部分が増加し、LDLおよびVLDL部分が減
少するというリポ蛋白の変化を示した（第表参
照）。 実験例 ８ ラツトにエタノール４ｇ／Kgを投与して血清の
グルタミン酸―オキサル酢酸トランスアミナーゼ
（SGOT）濃度と血清のトリグリセリド濃度を増
加させ、これにカルニチンのアセチル誘導体およ
びその他のアシル誘導体100〜200mg／Kgを腹腔
内、経口または皮下投与法で投与することによ
り、トリグリセリド濃度を恢復した。 カルニチンのアセチル誘導体およびその他のア
シル誘導体を高投与量（約400〜500〜mg／Kg）で
経口的に投与した結果、肝炎性過トリグリセリド
血症を緩和した（第表参照）。 実験例 ９ 絶食条件で脂質注射することによりアルカリ保
有およびケトン体の失調を生起させたイヌに、
Ｄ，Ｌ―アセチルカルニチンまたはＬ―アセチル
カルニチン５mg／Kg／時の割合で６時間および12
時間投与した結果、失調が正常値に恢復した（第
表参照）。 実験例 10 カルニチンを投与する48時間前にストレプトゾ
トシン60mg／Kgを投与して誘発させた糖尿病ラツ
トに、Ｄ，Ｌ―アセチルカルニチンまたはＬ―ア
セチルカルニチンを１ｇ／Kg／日で５日間腹腔内
投与した結果、血中グルコース濃度および血漿コ
レステロールとトリグリセリド類濃度は減少した
（第表参照）。 実験例 11 カルニチンのアセチル誘導体およびその他のア
シル誘導体１〜３ｇを30日間連続してヒトに投与
した結果、脂質を12〜20％、β―リポ蛋白を12〜
25％、コレステロールを18〜20％減少させ（第XI
表参照）、種々の脂肪酸（FA）たとえばパルミチ
ル酸、ステアリン酸または不飽和脂肪酸（C18、
C20、C22およびC24のものなど）濃度を減少させ
た。これら脂肪酸がミトコンドリア膜を通過して
移動するためにはカルニチンの存在を必要とす
る。 実験例 12 血漿全脂質およびコレステロールの増大した糖
尿病性過脂血症の患者にＤ，Ｌ―アセチルカルニ
チン500mg／日またはＬ―アセチルカルニチン600
mg／日を６カ月間投与した結果、それぞれ全脂質
を20％または35％およびコレステロールを25％ま
たは45％減少させた。（第XII表参照）。 実験例 13 過リポ蛋白血症および過類脂質血症の患者に
Ｄ，Ｌ―アセチルカルニン500mgを１日当り３回
でそれぞれ20日間連続して投与した結果、全脂質
が著しく低下し、コレステロール濃度が顕著に低
下した。結局、これは主としてHDL分画の増大
に起因するリポ蛋白LDL／HDL比の正常への恢
復を示すものである（第表参照）。 一般にカルニチンは不整炭素原子１個を有する
ので、２個の立体異性体が存在することが知られ
ている。そのラセミ化合物またはこれから単離し
たそれぞれの異性体はいずれも本発明の治療剤に
好都合に用いることができる。Ｌ―異性体は抗脂
血症活性が大であつて、Ｄ―異性体は僅かに高い
毒性を示す。カルニチンのアセチル誘導体および
その他のアシル誘導体はそのラセミ化合物または
活性異性体型のいずれであつても、すぐれた耐量
を有する。たとえば本発明における種々のアシル
カルニチンを、リツチフイールド―ウイルコクソ
ン法〔リツチフイールド（Litchfield，J.T.）お
よびウイルコクソン（Wilcoxon，F.）：ジヤーナ
ル・オブ・フアーマシユーテカル・アンド・イツ
クスペリメンタル・セラピー（J.Pharm.Exptl.
Therap.）第96巻99頁（1949年）参照〕に従つて
マウスに静脈内投与して評価したLD50値を下記
Ａ表に示す。
【表】
アシルカルニチン類はラセミ化合物または立体
異性体のいずれの型の化合物であつても実際上、
当該技術分野における通常の方法により製せられ
た有用な薬学的形態に製剤し、これを経口的もし
くは非経口的に投与することができる。これらの
薬剤型の例として錠剤、カプセル剤、溶液、シロ
ツプ剤などのような固体または液体単位経口剤な
らびにアンプルおよびバイアルに入れた滅菌溶液
のような注射剤を挙げることができる。 次に実施例を挙げ、本発明の経口的および非経
口的治療剤の製造法を詳述する。本発明の治療剤
の製造法が実施例に記載の方法のみに限定される
べきものではなく、種々の変法により種々の薬剤
型に製剤することができる。 実施例 １ アセチルカルニチン（ラセミ化合物または立体
異性体）もしくは他のアシル誘導体を50〜500
mg／mlの濃度で含有する滅菌水溶液の製造：― ａ 下記組成を有する賦形剤に活性化合物を配合
して注射液アンプル／バイアルを製造した。 ナトリウムカルボキシメチルセルロース……
10mg／ml；ポリソルベート80……４mg／ml；プ
ロピルパラベン……0.4mg／ml；１ml、２ml、
５mlおよび10mlアンプル／バイアルとなるのに
充分量の注射用滅菌水。 ｂ 下記組成を有する賦形剤に活性化合物を配合
してそれぞれ50ml、100ml、250ml、500mlおよ
び1000mlの静脈注射用ビン入り注射液を製造し
た。 塩化ナトリウム……8.6ｇ／；塩化カリウ
ム……0.3ｇ／；塩化カルシウム……0.33
ｇ／；全量１となるのに充分量の注射用滅
菌水。 ｃ 下記組成を有する賦形剤に活性化合物を配合
して１ビン当て溶液５〜100mlのビン入り経口
剤を製造した。 マンニトール……11mg／ml；ソルビトール…
…600mg／ml；安息香酸ナトリウム……３mg／
ml；オレンジエキス……200mg／ml；ビタミン
B12……3mcｇ／ml；充分量の純水。 実施例 ２ 錠剤の製造：― 下記組成を有する賦形剤にアセチルカルニチン
（ラセミ化合物または立体異性体）もしくは他の
アシル誘導体のいずれか１種を25〜500mg含有す
る錠剤を製造した。 殿粉……45％；アビセル……45％；タルク……
10％。 実施例 ３ カプセル剤の製造：― 賦形剤を使用することなく、アセチルカルニチ
ン（ラセミ化合物または立体異性体）もしくはア
シル誘導体のいずれか１種を25〜500mg含有する
カプセル剤を製造した。 付添の医師が患者の年令、体重、症状に注意し
て本発明の薬剤の投与量を決定し、正常な専問的
判断を下した。その結果、５〜８mg／Kg（体
重）／日の投与量で有効であつたが、約10〜50
mg／Kg／日の投与量が好ましいことを認めた。カ
ルニチンおよび他のアシル誘導体〔〕の毒性は
非常に低いので、もし必要であるならば投与量を
より大にして完全に投与することができる。 前記実験における実験方法について補足すれば
次のとおりである。 Ａ 正常な実験動物における過脂血症誘発効果の
実験ならびに活性物質を１回投与後および種々
の投与量で反復投与後の実験動物における血清
中の生化学的パラメータの評価―アツサス
（Assus E.）ら：セラピー（Therapie）第27巻
395頁（1972年）参照。 Ｂ 絶食で誘発させた脂質移動に対する抗脂質効
果の実験ならびに活性物質を１回投与後の種々
の時間間隔における血清中の遊離脂肪酸および
トリグリセリドの評価―カールソン（Carlsson
L.A.）、ニー（Nye E.R.）：アクタ・メデイ
カ・スカンジナビカ（Acta Med.Scand.）第
179巻453頁（1966年）およびダルトン
（Dalton C.）、フアン・トラバート（Van
Trabert C.）ら：バイオケミカル・フアマコ
ロジー（Bioch.Pharmacol.）第19巻2609頁
（1970年）参照。 Ｃ エタノールで誘発させた過トリグリセリド血
症に対する供試物質の効果に関する実験―ブロ
デー（B.B.Brodie）およびバトラー（W.M.
Butler）ら：アメリカン・ジヤーナル・オブ・
クリニカル・ニユートリエイシヨン（Am.J.
Clin.Nutr.）第９巻432頁（1961年）参照。 Ｄ 実験パラメータの生化学的実験は次の方法に
より行なつた。 全脂質―ツエルナー（Zoellner）、キルシユ
（N.K.Kirsch）：Z.ges.exp.Med.135，545（1962
年）ビオヘミア・テスト（Bio chemia test）。 トリグリセリド類―フアン・ハンデル（Ven
Handel，E.）、ツイルバースミツト（D.B.
Zilversmit）：ジヤーナル・オブ・ラボラトリ
ー・アンド・クリニカル・メデイシン（J.Lab.
Clin.Med.）第50巻152頁（1957）参照。 コレステロール―ツラツトキス（Zlatkis，
A.）、ツアク（Zack，A.K）ら：ジヤーナル・
オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メ
デイシン第41巻485頁（1953年）参照。 遊離脂肪酸―ドール（Dole，V.P.）：ジヤー
ナル・オブ・クリニカル・インベステイゲイシ
ヨン（J.Clin.Investigation）第35巻150頁
（1956年）およびトロート（Trout，D.L.）
ら：ジヤーナル・オブ・リピツド・リサーチ
（J.Lipid Research）第１巻199頁（1960年）参
照。 血清グルタミン酸―オキサル酢酸トランスア
ミナーゼ（SGOT）―ウロブルウスキー
（Wroblewski F.）、ラ・デユウ（J.S.La
Due）：プロシーデイングス・オブ・ザ・ソサ
エテイ・フオア・イクスペリメンタル・バイオ
ロージ・アンドメデシン（Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.）第９巻569頁（1956年）参照。 リポ蛋白―ブルステイン（Burstein，M.）、
サメール（J.Samaille）：ラ・プレス・メデイ
カル（La Presse Medicale）第43巻974頁
（1958年）―エレクトロフオレテイク・メソツ
ド（Electrophoretic Method）参照。 グルコース―エンザイマテイク・メソツド―
バイオヘミア・テスト（Enzymatic method
Biochemia test）、ウエルナー（Werner，W.）
レイ（H.G.Rey）ら；ツアイトシユリフト・フ
ユル・アナリテイシエ・ヘミー（Z.Anal.
Chem.）第252巻224頁（1970年）参照。
異性体のいずれの型の化合物であつても実際上、
当該技術分野における通常の方法により製せられ
た有用な薬学的形態に製剤し、これを経口的もし
くは非経口的に投与することができる。これらの
薬剤型の例として錠剤、カプセル剤、溶液、シロ
ツプ剤などのような固体または液体単位経口剤な
らびにアンプルおよびバイアルに入れた滅菌溶液
のような注射剤を挙げることができる。 次に実施例を挙げ、本発明の経口的および非経
口的治療剤の製造法を詳述する。本発明の治療剤
の製造法が実施例に記載の方法のみに限定される
べきものではなく、種々の変法により種々の薬剤
型に製剤することができる。 実施例 １ アセチルカルニチン（ラセミ化合物または立体
異性体）もしくは他のアシル誘導体を50〜500
mg／mlの濃度で含有する滅菌水溶液の製造：― ａ 下記組成を有する賦形剤に活性化合物を配合
して注射液アンプル／バイアルを製造した。 ナトリウムカルボキシメチルセルロース……
10mg／ml；ポリソルベート80……４mg／ml；プ
ロピルパラベン……0.4mg／ml；１ml、２ml、
５mlおよび10mlアンプル／バイアルとなるのに
充分量の注射用滅菌水。 ｂ 下記組成を有する賦形剤に活性化合物を配合
してそれぞれ50ml、100ml、250ml、500mlおよ
び1000mlの静脈注射用ビン入り注射液を製造し
た。 塩化ナトリウム……8.6ｇ／；塩化カリウ
ム……0.3ｇ／；塩化カルシウム……0.33
ｇ／；全量１となるのに充分量の注射用滅
菌水。 ｃ 下記組成を有する賦形剤に活性化合物を配合
して１ビン当て溶液５〜100mlのビン入り経口
剤を製造した。 マンニトール……11mg／ml；ソルビトール…
…600mg／ml；安息香酸ナトリウム……３mg／
ml；オレンジエキス……200mg／ml；ビタミン
B12……3mcｇ／ml；充分量の純水。 実施例 ２ 錠剤の製造：― 下記組成を有する賦形剤にアセチルカルニチン
（ラセミ化合物または立体異性体）もしくは他の
アシル誘導体のいずれか１種を25〜500mg含有す
る錠剤を製造した。 殿粉……45％；アビセル……45％；タルク……
10％。 実施例 ３ カプセル剤の製造：― 賦形剤を使用することなく、アセチルカルニチ
ン（ラセミ化合物または立体異性体）もしくはア
シル誘導体のいずれか１種を25〜500mg含有する
カプセル剤を製造した。 付添の医師が患者の年令、体重、症状に注意し
て本発明の薬剤の投与量を決定し、正常な専問的
判断を下した。その結果、５〜８mg／Kg（体
重）／日の投与量で有効であつたが、約10〜50
mg／Kg／日の投与量が好ましいことを認めた。カ
ルニチンおよび他のアシル誘導体〔〕の毒性は
非常に低いので、もし必要であるならば投与量を
より大にして完全に投与することができる。 前記実験における実験方法について補足すれば
次のとおりである。 Ａ 正常な実験動物における過脂血症誘発効果の
実験ならびに活性物質を１回投与後および種々
の投与量で反復投与後の実験動物における血清
中の生化学的パラメータの評価―アツサス
（Assus E.）ら：セラピー（Therapie）第27巻
395頁（1972年）参照。 Ｂ 絶食で誘発させた脂質移動に対する抗脂質効
果の実験ならびに活性物質を１回投与後の種々
の時間間隔における血清中の遊離脂肪酸および
トリグリセリドの評価―カールソン（Carlsson
L.A.）、ニー（Nye E.R.）：アクタ・メデイ
カ・スカンジナビカ（Acta Med.Scand.）第
179巻453頁（1966年）およびダルトン
（Dalton C.）、フアン・トラバート（Van
Trabert C.）ら：バイオケミカル・フアマコ
ロジー（Bioch.Pharmacol.）第19巻2609頁
（1970年）参照。 Ｃ エタノールで誘発させた過トリグリセリド血
症に対する供試物質の効果に関する実験―ブロ
デー（B.B.Brodie）およびバトラー（W.M.
Butler）ら：アメリカン・ジヤーナル・オブ・
クリニカル・ニユートリエイシヨン（Am.J.
Clin.Nutr.）第９巻432頁（1961年）参照。 Ｄ 実験パラメータの生化学的実験は次の方法に
より行なつた。 全脂質―ツエルナー（Zoellner）、キルシユ
（N.K.Kirsch）：Z.ges.exp.Med.135，545（1962
年）ビオヘミア・テスト（Bio chemia test）。 トリグリセリド類―フアン・ハンデル（Ven
Handel，E.）、ツイルバースミツト（D.B.
Zilversmit）：ジヤーナル・オブ・ラボラトリ
ー・アンド・クリニカル・メデイシン（J.Lab.
Clin.Med.）第50巻152頁（1957）参照。 コレステロール―ツラツトキス（Zlatkis，
A.）、ツアク（Zack，A.K）ら：ジヤーナル・
オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メ
デイシン第41巻485頁（1953年）参照。 遊離脂肪酸―ドール（Dole，V.P.）：ジヤー
ナル・オブ・クリニカル・インベステイゲイシ
ヨン（J.Clin.Investigation）第35巻150頁
（1956年）およびトロート（Trout，D.L.）
ら：ジヤーナル・オブ・リピツド・リサーチ
（J.Lipid Research）第１巻199頁（1960年）参
照。 血清グルタミン酸―オキサル酢酸トランスア
ミナーゼ（SGOT）―ウロブルウスキー
（Wroblewski F.）、ラ・デユウ（J.S.La
Due）：プロシーデイングス・オブ・ザ・ソサ
エテイ・フオア・イクスペリメンタル・バイオ
ロージ・アンドメデシン（Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.）第９巻569頁（1956年）参照。 リポ蛋白―ブルステイン（Burstein，M.）、
サメール（J.Samaille）：ラ・プレス・メデイ
カル（La Presse Medicale）第43巻974頁
（1958年）―エレクトロフオレテイク・メソツ
ド（Electrophoretic Method）参照。 グルコース―エンザイマテイク・メソツド―
バイオヘミア・テスト（Enzymatic method
Biochemia test）、ウエルナー（Werner，W.）
レイ（H.G.Rey）ら；ツアイトシユリフト・フ
ユル・アナリテイシエ・ヘミー（Z.Anal.
Chem.）第252巻224頁（1970年）参照。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
投与方法：腹腔内
【表】
投与方法：腹腔内
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明の過脂血症治療剤の用途を明確化するた
め、その好ましい使用法を付記すれば次のとおり
である。 (1) 式： 〔式中、Ｒはアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、ヒドロキシブチリル、ヘキサノイル、オ
クタノイル、デカノイル、パルミトイル、ステ
アロイル、アセトアセチル、スクシニル、イソ
バレリルまたはクロトニルを表わす。〕 で示されるカルニチンのアシル誘導体、その薬
理学的に許容される塩類、エステル類またはア
ミド類を、脂質代謝異常から正常に恢復するの
に充分量で脂質代謝異常の患者に投与すること
から成る過リポ蛋白血症、過脂血症およびその
関連疾患を予防ないし治療するための方法。 (2) カルニチンのアシル誘導体〔〕、その薬理
学的に許容される塩類、エステル類およびアミ
ド類を経口的に投与することから成る上記第(1)
項記載の方法。 (3) カルニチンのアシル誘導体〔〕、その薬理
学的に許容される塩類、エステル類およびアミ
ド類を非経口的に投与することから成る上記第
(1)項記載の方法。 (4) カルニチンのアシル誘導体〔〕、その薬理
学的に許容される塩類、エステル類およびアミ
ド類を約10〜50mg／Kg／日の投与量で投与する
ことから成る上記第(1)〜(3)項のいずれかに記載
の方法。
め、その好ましい使用法を付記すれば次のとおり
である。 (1) 式： 〔式中、Ｒはアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、ヒドロキシブチリル、ヘキサノイル、オ
クタノイル、デカノイル、パルミトイル、ステ
アロイル、アセトアセチル、スクシニル、イソ
バレリルまたはクロトニルを表わす。〕 で示されるカルニチンのアシル誘導体、その薬
理学的に許容される塩類、エステル類またはア
ミド類を、脂質代謝異常から正常に恢復するの
に充分量で脂質代謝異常の患者に投与すること
から成る過リポ蛋白血症、過脂血症およびその
関連疾患を予防ないし治療するための方法。 (2) カルニチンのアシル誘導体〔〕、その薬理
学的に許容される塩類、エステル類およびアミ
ド類を経口的に投与することから成る上記第(1)
項記載の方法。 (3) カルニチンのアシル誘導体〔〕、その薬理
学的に許容される塩類、エステル類およびアミ
ド類を非経口的に投与することから成る上記第
(1)項記載の方法。 (4) カルニチンのアシル誘導体〔〕、その薬理
学的に許容される塩類、エステル類およびアミ
ド類を約10〜50mg／Kg／日の投与量で投与する
ことから成る上記第(1)〜(3)項のいずれかに記載
の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｒはアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ヒドロキシブチリル、ヘキサノイル、オクタ
ノイル、デカノイル、パルミトイル、ステアロイ
ル、アセトアセチル、スクシニル、、イソバレリ
ルまたはクロトニルを表す。］ で示されるカルニチンのアシル誘導体、その薬理
学的に許容される塩類、エステル類およびアミド
類から選ばれる少なくとも１種のカルニチンを活
性成分とする血漿中の高密度リポ蛋白レベルを増
加せしめることにより、(a)低密度および超低密度
リポ蛋白の(b)高密度リポ蛋白に対する、異常に高
い相対比を減少せしめる、過リポ蛋白血症・過脂
血症治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4790078A IT1104165B (it) | 1978-02-03 | 1978-02-03 | Nuova applicazione terapeutica della carnitina della acetil-carnitina e di altri derivati acilati della carnitina |
| IT4935478A IT1156740B (it) | 1978-05-15 | 1978-05-15 | Applicazione terapeutica della acetil-carnitina e di altri derivati acilati della carnitina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54113442A JPS54113442A (en) | 1979-09-05 |
| JPS649289B2 true JPS649289B2 (ja) | 1989-02-16 |
Family
ID=26329245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1171779A Granted JPS54113442A (en) | 1978-02-03 | 1979-02-03 | Treating agent of hyperlipoid disease |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4268524A (ja) |
| JP (1) | JPS54113442A (ja) |
| CH (1) | CH640413A5 (ja) |
| DE (1) | DE2903579A1 (ja) |
| GB (1) | GB2013496B (ja) |
| NL (1) | NL7900872A (ja) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1156741B (it) * | 1978-05-15 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
| IT1206954B (it) * | 1979-02-12 | 1989-05-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Agenti terapeutici a base di un acil derivato della carnitina per la cura di vasculopatie periferiche |
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1145362B (it) * | 1980-03-06 | 1986-11-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1143214B (it) * | 1981-07-09 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acil derivato della carnitina quale immunomodulatore |
| IT1150751B (it) * | 1982-04-01 | 1986-12-17 | Montedison Spa | Composizioni acaricide |
| IT1157238B (it) * | 1982-10-29 | 1987-02-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di 1-carnitina per migliorare i paramenti biochimici e comportamentali dell'eta' senile |
| FR2619007B1 (fr) * | 1987-08-07 | 1990-09-28 | Dermatologiques Et | Preparations cosmetiques a action lipolytique |
| FR2633929B2 (fr) * | 1987-09-25 | 1995-05-24 | Picardie Universite | Derives non toxiques de l'acide n-butyrique, presentant des actions therapeutiques retardees |
| IT1224842B (it) * | 1988-12-27 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
| IT1231944B (it) * | 1989-05-05 | 1992-01-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica per il trattamento di protozoosi, particolarmente della tripasonomiasi comprendente d-carnitina o un alcanoilderivato della d-carnitina |
| FR2654619B1 (fr) * | 1989-11-23 | 1992-01-31 | Sederma Sa | Utilisation en cosmetique de composes destines a optimiser la penetration des principes actifs. |
| IT1248321B (it) * | 1991-05-15 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di esteri di acil l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di epatopatie |
| US6129930A (en) * | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) * | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| IT1276253B1 (it) | 1995-12-15 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o alcanoil l-carnitine per la prevenzione ed il trattamento di stati morbosi |
| IT1293067B1 (it) * | 1997-07-01 | 1999-02-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica per il trattamento di patologie causate da alterato metabolismo lipidico |
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