JPS61501561A - 脊椎動物における低血糖症を治療する方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 を椎動物における低血糖症を治療する方法発明の背景 １、　発明の分野 本発明はを椎動物における血糖水車を高めることに関する。それは低血糖症にお けるランゲルハンス島のベータ細胞によるインシュリンの過剰解放を避けるため 、即ち、グルコース水運が正常パラメーターの濃度以下に落ちる場合に使うこと ができる化合物に関する。

本発明はインシュリンの過剰解放を防ぐであろう調製品を与える方向に向けられ る。

低血糖症は生涯を通してますます一般的な状態になる。それは総ての年令に存在 するが、１０代から２０代へとより一般化する傾向がありそして６０代および４ ０代においては共通の問題として存在する。

２、先行技術 １モノアミン酸化酵素は、神経活性アミンを不活性アルデヒドに変化させる主要 な代謝的重要性がある、と称される黄色蛋白質酸化酵素であり、フラビンが結合 したモノアミン酸化酵素は、動物細胞の外部糸状体膜中に集中する〔ウオルシュ （Ｗａｌｓｈ　）　４０２．４０３頁〕。

１作用：モノアミン酸化酵素は身体を通して広く分布する複合酵素系である。実 験室内でモノアミン酸化酵素を抑制する医薬品は多くの臨床効果と結びつげて考 えられる。従って、観察される臨床的効果に対してＭＡＯ抑制剤自身か、その他 の薬学的作用か、または双方の相互作用の何れが信頼できるかは不明である。従 って医者はこの種の医薬品によって生じる効果の総てに精通してぐるであろう。

ＰＤＲＣフイジシアンズ　デスク　リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄ ｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　）１９８３）、１５１６頁。

アミン酸化酵素の２つの分類が１９５９年に与えられた。ブラシュコ（Ｂｌａｓ ｈｋｏ　）等の分類は種々の酸化酵素の活性の間を識別するためにカーボニル抑 制剤に対する反応を使った。ツエラー（Ｚｅｌｌｅｒ　）等の分類はセミカーパ ジｒ抑！１］剤を使った。アミン酸化酵素を分類するための抑制剤の使用はこれ らの酵素の精製およびそれらの活性部位の構造の研究において出会う困難を招い た。

′Ａ、存在モノアミン酸化酵ｚ　（ＭＡＯ）はこれまで検査したところでは（１ ９７０）総ての種類のを椎動物＝ｌｌｌｉｉｉ乳動物類鳥類、爬虫類、両生類お よび硬骨魚類（１６１）中に見出された。酵素は多くの異なる組織、特に腺、平 滑筋および神経系（１６２）中に存在する。

人間においては耳下腺および顎下腺がＭＡＯの最豊富源であると思われる（１６ ３）。それはまた軟体動物および植物中にも生じる（４）。′カペラー　アＶラ −（Ｋａｐｅｌｌｅｒ　Ａｄｌｅｒ　）、　３１　。

１９５７年にイブｏニアシト（１ｐｒｏｎｉａＺｉｄ　）がうつ病の治療のため に導入された。ニューヨーク　タイムズ　アーテイクル（Ｍｅｖｔ　Ｙｏｒｋ　 Ｔｉｍｅｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　）６月４日、１９８１．３９頁。それは広く研究 されそしてそれはモノアミン酸化酵素抑制剤である。しかし、それはうつ病に対 する効果のほかに種々の効果を有する。それらはしばしば問題を引き起こした。

これら医薬品の使用は実験的に続けられた。イブロニアジＶは激しい肝臓毒性の ために市場から除かれた。これの医薬品はうつ病患者にどこでも治療開始後１な いし数週間はその有益な効果を発揮することを書き留めることは興味がある。′ 成る場合には改良は多幸症（ｅｕｐｈｏｒｉａ　）、多少の興奮（ｈｙｐｏｍａ ｎｉａ　）、または興奮（ｍａｎｉａ　）の状態にさえ進むであろう。これらの 医薬品による主要な刺激効果は正常な個人においてばかりでなくうつ病患者にお いても見られる“。ビバン（Ｂｅｖａｎ　）。その他の作用は直重性血圧降下症 、肝臓を冒す過敏反応、めまいおよび多数のコリン抑制性タイプの症状である。

グルコース水車の妨害は種々の疾患と結びついた。

糖を正しい範囲内に維持することは過血塘症の木遣低下、および色々な種類の低 血糖症の水準引上げの問題である。成る低血糖症は一時的であり、その他は長年 のものである。１度悪化すると真性糖尿病の多糖症は普通は永久的でありまたは そのようになる。低血糖症が多糖症にそして真性糖尿病に変化する場合がある。

Ｉ後者の疾患は普辺的に分布しておりそして罹病率および死の主要原因である。

２、先行技術 真性糖尿病は広い多様な治療的接近法があり、そのうち食餌療法が多分主要なも のでありそして最も永く持続する。それは確かに古代にまでそしてローマ帝国前 までさかのぼる。それはそのころは多食症、多飲多渇症、および多尿症の表現で 記述された。それはおよそ西暦紀元７０年にｒ　ＩＪラシャ医者アルテラス（Ａ ｒｔａｅｕｓ　）によって多尿症と命名された。

パンティングおよびベスト（Ｂａｎｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ｂｓ５ｔ　）は１９２２ 年にインシュリンを発見した。それはその導入以来疾患治療の標準になった。し かし、食養生の調節は多くの軽症に対しては著しく長期間満足させる。

経口的低血糖剤の使用はルーバティーレス　イン　フランデ（Ｌｏｕｂａｔｉｅ ｒｓｓ　ｉｎ　Ｆｒａｎｄｅ　）によって始められた。１９５５年に７ランク（ Ｅ″ｒａｎｋｅ　）および７ツクス（Ｆｕｃｈｓ　）はカルブタミド（ｃａｒｂ ｕｔａｍｉｄｅ　）の血゛塘降下作用を発見した。多分３分の２の遅い開始また は成人−開始、または壮年−開始の糖尿病はそれらの使用によって調節される。

この星と同一視されるであろう多数の名がある。遺伝の（遺伝性の、特発症の、 深発性の、特発性疾患の）糖尿病は場合によって使用され、それらのあるものは 成人−開始の糖尿病と明らかに重複する。遺伝性の中でも年少者糖尿病の場合が あり、そこではある種のウィルス１因の疾患に対する相当な抵抗を生じる失敗が ランデル・・ンス島のベータ細胞の破壊を来す。重複する呼称およびある種の少 年−または若年−開始の場合でさえ高年者に見られるのと同様の遅い疾患の開始 がある。

経口剤は一様ではない。スルホニル尿素はインシュリン解放を促進すると説明さ れた。それらは存在するベータ細胞が機能している場合にのみ有効である。ビク アニ’ｔ”　（Ｂｉｑｕａｎｉｄｏ　）はインシュリン解放を増加しない。チト クローム１）、　（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　ｂ　）におけるエネルイー移動を妨 害するというような考えは、血漿中でのインシュリンの結合を減じ、そして膜中 で受容体部位に作用することが示唆された。

増加する心臓血管の疾患はスルホニル尿素に起因すると考えられた。インシュリ ンは小血管疾患または網膜損傷は防がないと思われる。乳酸アシｒ−シスのよう な種々の形のアシジーシスは経口的血糖降下剤の使用に対して禁忌である。不安 定な年少者糖尿病におけるインシュリンの投薬量の調節には困難がある。異常な アシド−シスは糖尿病における特別な死の原因である。

糖尿病を制御するためのほとんどの努力はインシュリン供給の維持および他のホ ルモン、特にグルカゴンおよびアドレナリンに対するインシュリンの効果を均衡 させることを中心とした。インシュリン導入以来の６０年間の積項的努力にもか かわらず、総ての結果は疾患の原因の決定的説明を提供するのに失敗した。大型 の純粋インシュリンの型造は遺伝工学によって細菌中に開発した。特殊の移植組 織片を用いる持続する解放方法の研究が研究のために続いて（・る。疾患の概観 は１９７０年のものとして）・リス７（Ｈａｒｒｉｓｏｎ　）のプリンシプルス 　オブ　インターナル　メデイシン（Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ工ｎｔｅｒｎ ａｌ　Ｍｅｄｉａｉｎｓ　）第６版の９４章中に述べられている。同封物を参照 されたい。また疾患の原因の以前の定義のそれ以上の検討に対してはアツデンダ ム　ツウ　フオーミュレーション（Ａｄｄｅｎｄｕｍ　ｔｏ　Ｆｏｒｍｕｌａｔ ｉｏｎ　）、第ＮＴ［節を参照のこと。

モノアミン酸化酵素の化学的効果 特殊性 ゞ多数の源泉から単離された酵素は低い特殊性を表わす諷一般に、第一、第二お よび第三アミン類、トリプタミン誘導体およびカテコールアミン類は酸化される （１．５）。しかし人の胎盤から単離した酵素は第一アミン類だけを攻槃しそし て単純アルキル　アミン“ＭＡＯの抑制は交換神経系中のフルエピネフリンおよ び中枢神経系統のモノアミン−含有神経単位中のモノアミン　セロトニン、ノル エピネフリン、およヒ）−”パミンの水準のりめて顕著な増加に導く一一犬量の アミンがいま細胞質中に集まる。貯蔵部位は急速に伝達者によって容量一杯にな る。神経単位内の神経アミンのこの高い集中はＭＡＯ抑制剤の抗抑制剤作用の基 であると思われる一一一尿中の大量の代謝されないセロトニンおよび３−０−メ チル化カテコラミンの存在はＭＡＯインヒビター抗うつ剤に対する患者の特徴で ある“。

ベバ：ｙ　（Ｅｅｖａｎ　）　１８３．１８４頁。

これらの尿に関する化合物は上記アミン類の血液からの排除を示しそして各アミ ンの増加した量の転換速度と一致する。

カテコラミン（モノアミン酸化酵素）の酸化的脱アミンの原因である黄色蛋白質 は広い種々の組織内に見出だされそして主として糸状体の外膜中に位置する。

フライスル（Ｆｒ１ｓｒｌｌ　）　６２８頁。

モノアミン酸化酵素への化学的効果 ハロゲン化化合物は頻繁に環境から体内に入る。麻酔薬ハロセーン（ｈａｌｏｔ ｈａｎｅ　）およびメトキシフルレ−ｙ　（ｍｅｔｈｏｘｙ−ｆｌｕｒａｎθ） は適切な例である。

１揮発性の一般的麻酔薬・・ロセーンまたはメトキシフルレーン（１６ｃ１で標 札をつげた）ｔ−肝臓ミクロソーム、ＮＡＤＰＨ，および酸素による培養は長い 脱塩素化によって達成された。

１同様にチロキシンおよびトリイオＶチロニンは肝臓ミクロソーム酵素（８）に よって脱沃素化を受ける塩バック（Ｂａｃｑ　）　５７７頁。

１ゾミノ（Ｄｉｍｉｎｏ　）およびホツホ（Ｈｏｃｈ　）（１９７２）はＴ４　 ｔ−注射された鼠の肝臓糸状体中に著しく豊富な沃素を見出した。これらの糸状 体は未処理動物よりもさらに濃厚でありそしてそれらの内膜に対し強く結びつい た沃素を含むように見えた（９）−−−単離された糸状体へのＴ４の直接効果は ある場合には知られているが、それらは高い非生理学的濃度においてのみ生じそ してそれらの意義は疑かわしい。（９）′。

う７シ：ｘ、　（Ｌａ５ｈ　！＋　３２頁）。

１中性組織上への甲状腺ホルモン作用の実際の生化学的仕組みは理解不充分であ る／Ｆ。

１甲状腺ホルモンの多重効果を説明するための単一の調整した反応は未だ見出だ されていないことは明らかである。

″１００以上の酵素の活性はチロキシン投与によって影響されるべきことが示さ れたけれども総てのものが同程度に影響されないように思われる。（１０）“フ ライスル、６０８頁。

マンガン代謝 ゝ放射性マンガンによるグリーンバーブ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）（６５）の初期 の研究は僅かに３−４チの経口投与服用量が鼠に吸収されたことを示した。吸収 されたマンガンは急速に胆汁に現われそして糞便中に排出されたＱその時以降の 人を含めた若干の糧による実験はマンガンがほとんど全部いくつかの経路を経て 腸壁に排出されることが示された。これらの経路は独立的でそして合体して体に 組織内のマンガン水Ｓｔ−調節して効果的な体内の安定を保つ傾向を与える（１ ６．９０．１２９）。

初期に言及された組織内のマンガン濃度の相対的安定性は制御された吸収よりも むしろそのような調節された排出のためである。（２７）“。アンダーウラＶ（ Ｕｎ４ｅｒｗｏｏｄ　）　１８４頁。

腸管中のこれらの各組織を実際に使用して同一系を取り入れそしてマンガンを処 理することを実現することは重要である。上に記載されたことは糸状体中へのマ ンガンの流れおよび再びその流出である。それは糸状体プールの反射作用であり 、それは甚だ不安定なプールである。マンガンは蛋白質に結合される血漿中に運 ばれる。それの極く僅かは腎臓によって除去される。

注入された放射性マンガンは血流から急速に消える（２３．９０）。ｄｅルグ（ Ｂｏｒｇ　）およびコツジアス（ｃｏｔｚｉａｓ　）　（２８）はこの除去を６ 局面に分けた。

これらの第１のそして最も早いのは他の小イオンの除去速度と等しく、正常な毛 管を通る移動を示唆し、第２は組織の糸状体中へのマンガンの進入によって確認 でき、そして第６でそして最も遅い成分は元素の核蓄積速度を示すことができる 一一一。マンガンの血液除去および肝臓の取り込みに対する運動上の形態はほと ント同一で２つのマンがンは血液マンがンと肝臓糸状体マンガンをプールして急 速に平衡状態に入ることを示ス。体のマンガンの高割合のものは、従って動的移 動状態であるに違いない。アンダーウラ）Ｆ、１８５頁。

１非経口的に投与された５　４　Ｍｎの移動は広い範囲に亘って鼠の食餌中の安 定的マンガンの水選に直接順応した（２７）。追跡子の排出速度と食餌中のマン ガンの水漁間の直線的関連が観察されそして組織中の５４Ｍｎの濃度は食餌中の 安定的マンガンの水推と直接合致した。この事は可変吸収よりも可変排出のほう が組織内の金属濃度を調節するという主張に対する支持をさらに与える“。アン ダーウツｘ、ｉｓｓ頁。

胃腸の管からのマンガンの吸収の仕組み、または過剰の食物のカルシウムおよび 燐がマンガンの利用性ヲ減じる方法につ〜・ではほとんど知られていない一一一 鼠の中の５４Ｍｎの代謝に対する食餌中のカルシウムおよび燐の変化の影響がさ らにラツシター（Ｌａ５ｓｉｔｅｒ　’）および仲間等によって研究された（１ ００）。これらの研究者は非経口的に投与された”Ｍｎの糞便への排出は著しく 高くそして肝臓の保有は０．６４％カルシウム食餌に対するよりも１゜Ｏ％カル シウム食餌に対して低いことを見出した。従って、カルシウムは吸収されたマン ガンの保持に作用し同様にマンガンの吸収に作用することによってマンガンの代 謝に影響するものと思われる。食餌中の燐の変化は腹膜内に投与した５４ＭＨの 排出に対し匹敵するような影響はなかった、しかし経口的に投与される５４Ｍｎ は減損した。アンダーウラ♂。１８６頁。

１９７０年中頻発した著書が糸状体の膜の組織における活発な場所の移動、移送 および変化に対して注意を引いた。糸状体の酸化性附燐作用を工夫した広大な５ 関があった。１９７５年までにこれのあるものは多くの溶質が有効な移動なしに 糸状体膜を交差するという主張によって無視された。これらの移動に対しプロト ン、燐酸塩およびその他の仕組みを含んで多数の仮定が引き出された。

筋肉および神経組織中には細胞膜の内外間に６０ミリボルトまたはそれ以上の差 がある。００ｇポンプは広い種類のデータを説明する。当初は高共鳴燐酸塩化合 物が糸状体のカチオン　ポンプの活性化に良いデータであると思われた。そのよ うなボン７°Ｐｉカルンクムの＠変質化に影響されそしてまたマグネシウムによ っても調節される。Ｍｎは糸状体に容易に入りそして出てくる。活性場所移動に おいてもそしてアルカリ土類金属カチオンの仲間においても同様である。他の金 属も関与するが程度は少ない。ｋｌａ／Ｋ　ＡＴＰａ　ａ　ｅ　、ｔ？ポンプ直 列にして作動するＣａ７’Ｍｇポンプは細胞膜に適合するばかりでなく、糸状体 組織につ℃・でも役に立つであろう。

細胞が食細胞の機能を開始した場合当初に摂取される初期の細菌を糸状体が象徴 することが長い開示唆された。摂取される細胞の有効な酸化過程が共生発展の原 因として言及された。その示唆の帰結は当初の細胞と糸状体間の高共鳴化合物の 相互関連流れを発展させる必要性である。この理論は代謝的疾患は２つの異なる 細胞の代謝間の複雑な代謝調整部位において起るであろうことを示唆する。この 調整の仕組みはその理論と矛盾しない。

高共鳴結合の根源として糸状体のせいにされる高能率は中央の調節仕組みの必要 性を強調することを追加点としなげればならない。そのような仕組みは糸状体の エネルギー産出を細胞、器官、および実際に全生物のエネルギー代謝と照合しな げればならない。カルシウムは成熟核細胞と糸状体間に相互活性の系の調節剤と して論理にかなった選択と思われるであろう。この事は現在の提示と矛盾しない 。

この機構または調節の系は制御の機構と称された。

記述した一連の成分を記載するとカチオン、Ａ’ｒｐａｓｅポンプ、Ｍｎ、デイ オディナーゼ、甲状腺ホルモン、モノアミン酸化酵素およびアミンを含む。総て は糸状体中にぎっしりと接近して見出される。

真性糖尿病はその排尿の頻発（多尿症）に対してギリシャの医者アレトラスによ っておよそ西紀７０年に命名された。病気は古代の支那人によって明らかに記述 された。それは世界を通じて死の主要原因である。

それはグルコースの燃焼不能に原因すると記載された。それは砂糖ではなく脂肪 が燃焼するためであると説明された。有機酸が蓄積して病気の酸性症特質を生じ る。身体の必要を満たすのに要する総ての脂肪を燃焼させることが出来ないので ７シドーシスまたはケトシスカ現れるときにアセト酢酸、ベーターヒｒロキシ酪 酸、およびアセトンの蓄積の説明が与えられる。

もちろん、これらの説明は簡易である。何れが使方であるかを知るためには、疾 患中の正常でない特殊な化学反応を確認することが必要であろう。

細胞・戸ル中、グルコースの分解（解糖）は無性ぶどう酸塩を生じる。無性ぶど う酸塩の生成物は糸状体のトリカルボン酸サイクル中のくえん塩合成酵素系に入 る。焦ぶどう酸塩からオキサロ酢酸塩または「活性酢酸塩」の何れかが形成され る。これらのものはくえん酸塩をつくるために必要な２つの化合物である。′− −−サイクルは好気性代謝の中心において一一一　“フライスル、５３０頁。サ イクル中でも最も遅いのはくえん酸塩合成酵素系反応である。従ってそれは速度 限界段階である。そのような反応は代謝サイクル中の調節反応として適している 。

くえん酸合成酵素または酵素縮合のほかに、トリカルボン酸塩サイクルはおよそ ７つの他の酵素反応を有する。６つの異なるカルボン酸がサイクル中に存在する 。これらの第１はくえん酸で、くえん酸塩合成酵素系によってつくられる。くえ ん酸は３員互変異性的異性化の１部であり、それはアコニット酸塩およびイソく えん酸を含む。相互転化はアコニターゼによって酵素的に助けられる。インくえ ん酸塩はアルファーケトグルタレートの形成のためにイソくえん酸塩脱水素酵素 によって排出される。後者は順にアルファーケトグルタレート脱水素酵素によっ てサクシニルＣＯＡ　（補酵素Ａ）に転化される。

サクシニルＣｏＡはサクシニルＣＯＡ合成酵素系によって作用される。グアノシ ン３燐酸塩（ＧＴＰ　）の分子が生成する間に、サクシニルＣｏＡ合成酵素はサ クシニルＣｏＡからくえん酸を解放する。ＣＯＡ硫黄結合の共鳴はこのようにし てＧＤＰに移行してＧＴＰを形成する。

こはく酸からこはく酸塩脱水素酵素によって２個の水素原子が除去されて二重結 合を生じる。形成される化合物は水素原子が二重結合にお（・て相互に他の側に 移るフマール酸塩である。水の分子が二重結合を横切って加えられる。これはフ マール酸塩加水分解酵素（フマラーゼ）の活性によって達成されそしてマレイン 酸塩をつくる。最後に、マレイン酸塩脱水素酵素によってマレイン酸塩から２個 の水素が除去されたどきに我々は再びオキサル酢酸塩を得、そしてフレジス（Ｋ ｒｅｂ日）　（ＴＣＡ　）輪行の周りの全サイクルを完結する。我々は加水分解 酵素および２つの脱水素酵素による互変異性的異性化、引き続き合成酵素、脱水 素酵素、いま１つの加水分解酵素および最後の脱水素酵素を去来した。

この好気性酸化系のどこかに有機体の活力機能を維持するために必要な多くの代 謝進路の化学平衡を保持する手段が存在する。糖尿病は、従って、ＴＣＡサイク ルの生成物の正しい割合が維持されない病気として定義することができる。疑問 は不均衡に対する無数の可能性のどこに真性糖尿病をまねく化学反応における障 害があるのか？ グルコースの分解からの無性ぶどう酸塩はクレブス輪行のくえん酸塩合成酵素段 階に対してオキサル酢酸およびアセチルＣｏＡ　ｆ、与える。これらの支持体の それぞれのプールが存在する。その上、もちろん、くえん酸塩分子、アルファー ケトグルタレート分子およびサクシニルＣＯＡ　、　こはく酸塩、フマル酸塩お よびマレイン酸塩の分子類のプールもある。

これらのプールのそれぞれの大きさは部分的にはサイクル中の前記の酵素支持体 によって測定できるが、１部分だけである。

例えば、オキプロ酢酸塩プールはアスパラギンおよびアスパラギン酸の分解によ って直接増加する。フマール酸塩は芳香族アミノ酸、フェニルアラニンおよびト リシンの減成によって増加する。アラニン、スレオニン、グリシン、セリン、お よびシスティンの分解からの無性ぶどう酸塩はオキプロ酢酸塩プールおよびアセ チルＣＯＡプールの双方の形成のために利用できる。

しかし、アセチルＣＯＡプールの大きな部分は脂肪公簿サイクル中のベータ酸化 による脂肪酸銀の分解から誘導される。

０その炭素鎖が多少とも直接アセチルＣＯＡに酸化できるアミノ酸はまたアセト 酢酸塩、ケトン体を生じることができる。そのようなアミノ酸からのアセト酢酸 の形成は動物の断食において特に明白であり、従ってそれらはケトン体産生と呼 ぶ′。これらのアミノ酸類はロイシン、リジン、イソロイシン、トリプトファン 、フェニルアラニンおよびチロシンである。もしも我々がケトン体産生酸を、そ の炭素酸がアセト酢酸塩のみを生じるもの、と定義するならそこには２つだけの ケトン合成アミノ酸−ロイシンおよびリジンが存在する。

その他の４つ−イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニン、およびチロ シン−はまたグルコース先駆体を生じることができ、従ってケトン体産生および グルコ体産生の両方である。

１ホスホツル焦性ぶどう酸塩（従ってグルコース）の先駆体として役立つことが できるアミノ酸はグリコール体産生またはグルコ体産土（グリコダニツクまたは グルコブニック）と称される。これらのアミノ酸は次のものである： アラニン　システィン（ｉｎｓ）　ヒスチジン　セリンアルギニン　グルタメー ト　メチオニン　スレオニンアスパルテート　グルタミン　プローリン　トリプ ト７アンアスパライン　グリシン　ヒドロキシプローリン　バリン′フライスル 、２４５頁（１９８２）。

この事から我々はＣｏＡゾールはＴＣＡサイクルに対しては十字路支持体である ことおよびそれはサイクル中の速度限界くえん酸塩合成酵素段階において入って くることを理解することができる。

これによる導入の手段として、我々はＴＣＡサイクルのさらに２つの支持体を考 えなければならない。それらの１つはアルファーケトグルタレート支持体であり そしていま１つはアルファーケトグルタレート脱水素酵素の作用によるそれの生 成物である◇その生成物はクレプス輪行中の次の支持体であるサクシニルＣｏＡ である。

グルタメート脱水素酵素が抑制される場合は、アミン基転移の発生は少なくなる 。これはアミノ基転移酵素を有するアミノ酸の分解減少をまねく。ポリマー状形 態のグルタメート脱水素酵素の抑制作用は真実であるけれども、モノマー形態の ものは３分枝したアミノ酸の酸化的脱アミノを進行させる。メチオニン鎖の脱ア ミン化は多分Ｌ−ホモセリン氷解酵素（脱アミン化）において起って２−オキソ −ブチレートに転化する。この酵素はＨＯＨが加えられてまたホモセリン脱水素 酵素と名付けられそしてＮＨ３とＨＯＨが反応の生成物である。しかし、メチオ ニンおよび２−アミノブチレートもまたグルタメート脱水素酵素の支持体として 表中に記したが、多分モノマー状形態においてであろう。この事はその最終生成 物のサクシニルＣｏＡにおけるメチオニンの減成の経路に対して若干の疑問を生 じさせる。細胞ゾルは濃厚な懸濁物である。糸状体の母体は甚だ高蛋白質含量を 有するさらに濃厚な懸濁であろう。そのような環境において生じるグルタメート 脱水素酵素のモノマーの観点において、この状況ではＢ−６補助段階を含まない メチオニン分解を考えることは矛盾しないであろう０ リジンおよびスレオニンはアミン基転移がない２つの本質的アミノ酸である。事 実、それらは容易に分解されない。リジンは有ｉ電触質、ポリアミンをつくるた めおよび分枝鎖脂肪酸を糸状体に転移させるために必要なカルニチン　アシル転 移酵素活性に要するカルニチンの合成のために使われる。

上記の酵素の段階の全般的効果は分枝鎖アミノ酸に対する要求が増すであろう。

従って、２つの芳香族アミノ酸、即ちフェニルアラニンおよびトリシトファンは グルタメート脱水素酵素の抑制によって節約される。

他方、当初節約されるバリン、イソロイシン、ロイシンおよびメチオニンはそれ に絖いて酵素の七ツマ−によって変えられて酸化的にそれら（？メチオニン）に 脱アミンされる。これらの環境下において節約効果はこれらのアミノ酸に対する 増大する分解そして増大する要求を与える。さし当り少なくとも、スレオニンは ある程度サクシニルＣＯＡまで劣化するけれども、そのアミノ酸は２リマー形態 の節約効果にもまたは抑制されるグルタメート脱水素酵素のモノマー形態の増加 する劣化の効果にも含まれな−・と思われる。リジンは純粋にケトン体産生であ る。アセチルＣＯＡプールに対するそれの寄与はこれらの環境下では不変である と思われる。

アルファーケトグルタレートは゛ＴＣＡサイクル中のイソくえん酸塩脱水素酵素 によって形成される。これのプールはグルタメート脱水素酵素の作用によって拡 大される。アルファーケトグルタレート脱水素酵素は即座にそれをサクシニルＣ ＯＡに転化する。サクシニルＣｏＡは順にサクシニル合成酵素によってこはく酸 に転　化されそして同時にＧＤＰおよびＰｌからＧＴＰの分子が形成される。

ＴＣＡサイクルにおける速度−限界くえん酸塩合成酵素段階の検討において、フ ライスルが言ったことは：１合成酵素反応は、従って、非平衡反応として受容さ れそしてサイクルに対する主要調節反応になる。合成酵素反応の速度はアセチル ＣＯＡの入手性に敏感であろということは合理的である。しかし、それに加えて 、サイクルそれ自身の中間体は活性酢酸塩との競合によってくえん酸塩合成を抑 制することがある。′このことはアセチルＣＯＡとサクシニルＣＯＡとのプール の大きさはＴＣＡサイクルの全般的速度の決定に最高の重要性を仮定することが できる。多数の物質がサクシニルＣｏＡに減成される。これらは次のものを含む ＝１、　イソロイシンおよびバリンはメチルマロニルＣＯＡを経て； ２、分枝脂肪酸はプロピニルＣｏＡ　′ｆｃ経てこれは頭にメチルマロニルＣＯ Ａ　Ｋ変化する； ３、　メチオニンおよびトリプトファンはアルファーケトグルタレートを経てプ ロピニルＣＯＡに。

メチルマロニルＣｏＡはムターゼの作用を通して再配列してサクシニルＣｏＡを 形成する。この転化は酵素が活性になるためにＢ−１２が必要である。プロピオ ニルＣｏＡそれ自身に対する反応はビオチンが必要である。

４、キリミジン分解生成物はチミンからのものを含んでまたサクシニルＣＯＡプ ールに寄与する。前にポリマー状グルタメート脱水素酵素はアルファーケトグル タレート（２−オキソ−グルタレート）を経て間接的にこのプール中に供給され ることを詳細にその要点を記した。ポリマー状形態が抑制される場合、モノマー 形態は上記のアミノ酸の分解を増加させてサクシニルＣｏＡを生じあたかもポリ マー状形態が抑制されたときにそれがなくなって置き代えられるようになる。

しかし、論証したように、アルファーケトグルタレートはイソくえん酸塩脱水素 酵素によってＴＣＡサイクルの１部として容易に形成される。事実、グルタメー ト脱水素酵素からのアル７アーケトグルタレートは上記の状況においてＴＣＡサ イクルへの当初生成物の返還として化学理論量的であると考えられる。

糸状体の輝かしい分析者であり解説者であるレーニンデル（Ｌθｈｎｉｎｇｅｒ 　）はグルタメート脱水素酵素について４３９頁（１９７０年）に次のように語 っている＝１グルタメート脱水素酵素は、多分アミン基の転移におけるその中心 的役目のために他の立体的（ａ１１ｏθｔｅｒｉｃ　）酵素である。牛肉の肝臓 酵素は２８０．０００の分子量を有しそして多数の明らかに同一のサブユツトを 含む。酵素は棒−形状である粒子重量２．２百万のより大きい集団中に結合する 。モノマー状および多価形態間の平衡は１方向にまたはその他は種々のエフェク ターによって変えられる。酵素はエフェクター、ＡＴＰ　ＸＧＴＰ　ＸＮＡＤＨ によって抑制される。

モしてＡＤＰおよび成る種のアミノ酸によって活性化（ＴＨＹＲＯＸ工Ｎ）およ びある種のステロイド　ホルモンの存在によって影響される。′ これに関して、フライスルは２４０頁（１９８２）に述べている＝１甲状腺ホル モン、タイロキシン、はまたグルタメート脱水素酵素の活性にも影響を与えるが この作用の意味は未確立である。′ その直前に、彼は言った、ゝその高分子構造に関して、グルタメート脱水素酵素 は６つの同一サブユニツトから成る、′と。推測されるであろうように、酵素の このサブユニット特性は他の立体的制御をうける。

事実、脱水素酵素はＮＡＤＨＸＡＴＰ　、およびＧＴＰによって抑制され、そし てＡＤＰ　、　ＧＤＰおよび成る種のアミノ酸によって刺激される。

バーマン（Ｂａｒｍａｎ　）、１巻（１９７０）、１７０−１７１頁１．４−１ ３はいくらかより明確である：１牛肉の肝臓から単離された酵素によってＧＰＴ およびジエチルスチルベステロールは次のモノカルボン酸アミノ酸の酸化を刺激 する： アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、ノルロイシン、ノル バリンおよび２−アミノ酪酸。

ＡＤＰはこれらの酸化を抑制する。しかし、グルタメートの酸化はＧＴＰおよび ジェテルスチルベステロールによって抑制されるがＡＤＰによって刺激される。

これらのデータは異なる相対的支持体特殊性を有する異なる形態の酵素間の平衡 の表現で説明することができそしてこの平衡の位置は変性剤によって影響される 。′ モノカーホキシリツク　アミノ酸の酸化はゾカーボキシリツク　アミノ酸グルタ メートが酸化反応促進を受けていな（・場合に起ることが判るであろう。モノカ ーホキシリツク　アミノ酸が酸化されないときにグルタメートは酸化される。

バーマンのデータは表の形で次のように示される二酸化 刺激＋　抑制Ｏ Ｌ−グルタメート　０　＋ 註：逆反応に対して無性ぶど５酸塩は蛙の肝臓および牛肉の肝臓酵素によって利 用された。

′異なる形態′を理解するために、我々は標単呼称としてレーニンｒル（Ｌｅｈ ｎｉｎｇｅｒ　）　（１９７０）　５８−５９頁によって記載されたものを使用 する。それは次のようである： ゝ特殊な術語が蛋白構造の異なる特徴または水準を称するために一般に使われる 。術語の第１構造はポリペプチド鎖の共有結合主鎖を称しそして特にそのアミ密 で堅く折り重なった球形蛋白質（図、３−２）であは蛋白質中の第２および第６ 構造のペプチド鎖の組合わせを呼ぶために使用する。術語の第４構造は、１つの 蛋白質の個々のポリペプチド鎖が空間に配置されまたは房になっている１つ以上 の鎖を有する様子を示す。

はとんどの大きい蛋白質は、繊維状または球状であっても、２つまたは２つ以上 の鎖を有し、それらの間には何等共有結合はなくてよい（図、２−２）。一般に １蛋白質のポリペプチド鎖は１００から３００までの間のアミノ酸単位（分子量 １２．０００−３６．０００　）を有する。血清蛋白素（約５５０残基）および ミオシン（約１，８００残基）のように僅かの蛋白質は長い鎖を有する。しかし 、５０，０００を超える分子量を有する蛋白質は何れも２つまたは２つ以上の鎖 を有すると思ばれる。オリゴマー状蛋白質の周知の実例はヘモグロビンであって 、これは４つのポリペプチド鎖、即ち２つの同じアルファ鎖そして２つの同じベ ータ鎖から構成される。各鎖は約１４０のアミノ酸を有する。そこには共有結合 がないという事実にもかかわらず４つの鎖は堅く一体に適合して著しく安定な球 状集成体全形成する。オリゴマー状蛋白質は通常偶数のペプチド類を含む。どこ にでも小さいオリゴマー状蛋白質中には２つから１２サブユニツト鎖から大きい オリゴマー状蛋白質中の数ダースまたは数百ダースまでのものまである。タバコ モディクビールス粒子は２，０００以上のペプチド鎖を有する。

１オリゴマー状蛋白質は２つまたは２つ以上のポリペプチド鎖を有し、それらは 通常相互に共有結合によって結合していないので、オリゴマー状蛋白質を１分子 量と称しそしてそれらの１分子量′を語るのは妥当と思えずまたは少なくともあ いまいである。しかし、はとんどのオリゴマー状蛋白質では、別個の鎖は緊密に 結合しているので完全な粒子は普通は溶層中で単一分子のように行動する。それ 以上に、オリゴマー状蛋白質の総ての成分鎖またはサブユニットは通常それらの 機能のために必要である。′ このことをさらに生理学上の術語における見方に持ち来って活性機能における観 察された変化と構造的詳細を一致させることを可能にするために１サブユニツト “についてさらに最良の詳述を我々は有した。このことはレーニンｒルの１８４ −１８５頁に次のように検討されている： 気ヘモグロビンの酸素処理に対するこの仕組みは規則正しい酵素に直接適用でき る。同類接近（ｈｏｍｏｔｒｏｐｉｃ　）酵素の１つのサブユニットへの第１支 持体分子の結合は第２サブユニツトへの第２支持体の結合を強める、なぜなれば 第１サブユニツトに組織的変化がありそれが機械的にまたは立体的に第２サブユ ニツトに伝えるからである。今日まで研究された総ての場合に、規則正しい酵素 はサブユニットを含むむしろ大きい分子であることが判明した；おそらく、相互 に作用する単位の存在はそれらの機能に対して必要なのであろう。′ ５術語のゝす、−″ユニット“は多義でありそしてオリゴマー状■白質に適用さ れる場合は２つの異なる意味がある。ヘモグロビンは４つの構造のサブユニット または促進剤を含む、即ち、２つのアルファおよび２つのベータ鎖、しかし２つ の官能性サブユニット、即ぺ２つのアルファベータ半分子である。

イソキシム（工ＥＩＯＸＹＭＫＳ　） ′Ｖ最近の研究はいま１つの様式を明らかにしたがそこでは成る酵素の活性は「 それらの分子構造の特徴によって」制御することができる。多数の異なる酵素が 多分子形態で単一種内に、または単一細胞内にさえ」存在することが判明ｌ−た 。そのような多重形態は細胞抽出物のデル電気泳動によって検出しそして分離す ることができる；それらは従って正味の電気的負荷において異なる明瞭な分子種 である。単一種または細胞内１広範囲に研究されたこの種類における最初の酵素 ０１つである乳酸塩脱水素酵素は５つの異なる主要な形態で、またはイソチーム が鼠の組織内に存在する（図９−１２）。これらは純粋の形で得られる。乳酸塩 脱水素酵素の５つのイソチームの総ては総体的に同反応を触媒するけれども、そ れらはそれらの支持体に対して明瞭に異なるに１値を有する；これらの差異の生 物学的意味は第１５および１８章中に記載されるであろう。５つのイソチームは 総て同一粒子重量、約１３４．０００を有し、そして総て４つのポリペブチ♂鎖 、それぞれの分子量３３，５００、を含む。

１１９６９年２月１８８１’ｌ−ル　ランゲルハンス（Ｐａｕｌ　Ｌａｎｇｅｒ ｈａｎｓ　）はすい１臓中の細胞集団に関する彼の論文の正しさを立証したがそ れは後になって彼の名を持つことなった。この注目に値する観察後丁度１００年 に小島研究の主要中心からの代表者がユミア（Ｕｍｅａ　）　、スエーデン、で ゝすい臓小島の構造および代謝′についての第２回国際シンポジウムのために会 合した。

その討論会で検討されたロイシンおよびアルギニンの低血糖症の効果がウエンナ ーーグレン　センター（Ｗｅｎｎｅｒ−Ｇｒｅｎ　Ｃｅｎｔｅｒ　）国際シンポ ジウムシリーズ（１９７０）、ペルガモン　プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅ ｓｓ）、版、７アルクナー（Ｆａｌｋｎｅｒ　）、メルマン（Ｍｅｌｌｍａｎ） 、およびタルジエダール（Ｔａ１ｊｅａａ１）の１６巻中に報告された。これは 約１５年前であった。

アンガー（Ｕｎｇｅｒ　）等は生体内におけるグルカゴン解放の抑制を検討した 。１４７頁に彼等は述べている、１人ではアルギニン浸出液はインシュリンおよ びグルカゴンの平行的増加を誘発しその間グルコース濃度は１６ｒｎ９％の平均 最高値に上る。１次いで彼等は述べる、１しかし、一般的糖尿病においては、グ ルカゴン応答は完全であるがベータ細胞応答は減じる；その結果は平均ピーク増 加４Ｅ１％を有する多糖症である。もしもアルファ細胞機能がベータ細胞機能の 釣り合った減損なしに減じるならば、アルギニンの投与は低血糖症の結果を来た すと誰でも仮定するであろう、そして事実、鉤状突起を除いて総ての膵臓を切除 してあった犬における実験はこの推定を支持した・・・。′　−ヘラ−ストロー ム（Ｈｅｌｌｅｒｓｔｒｏｍ　）等はインシュリン解放に関連してベータ細胞の 酸素消費に及ぼすアミノ酸の効果を検討する。バリンおよびアルギニンは効果が なかったゝゝ・・・にもかかわらすアラニンまたはロイシンでは顕著な呼吸増加 が観察された。′ストーク（５ｔＯｒｌｃ　）等はスルホニル尿素の存在におけ るベータ細胞呼級全研究した。後者けゝ・・・ベータ細胞中のロイシンの劣化を 強く低下させた′。

マレイス（Ｍａｌａｉθｅｅ　）等は消化管抽出物も１・・・またインシュリン 分泌に対するロイシンの刺激効果を著しく増加させる“ことを立証した。

アンガー等によるいま１つの論文は彼等全欠の結論に導いた二〇このことはアル ギニンに対する多糖症応答における大きさは、グルカゴン濃度だけよりも付随す るインシュリン水運と関連したグルカゴン濃度によって決定される。′ シン２ジウムの最後の論文はセンタ（Ｃｅｒａｓｉ　）およびルフ）　（Ｌｕｆ ｔ　）による１人の真性糖尿病の発生における膵臓のベータ細胞′であった。そ れらの概要は次のように読みとられる： １真性糖尿病を有する健康な一卵性双生児兄第の患者におけるグルコース抽出液 に対する遅れたそして減少したインシュリン応答の発見は、インシュリン解放に おけるこの欠陥が真性糖尿病の発生に伴なう主として遺伝学的に決定される発病 因子であると思われる。

正常なグルコース許容量を有する主開の非選択的人口中でグルコースに対するそ のような欠陥のあるインシュリン応答の頻度は約２０％であり、糖尿病前記状態 は一般市民ではむしろ普通であることを示す。

ゝ糖尿病前期における欠陥的インシュリン解放に対して信頼できる生化学的異常 は知られていない。ベータ細胞のアデニル　サイクラーゼ（ｃｙｃｌａｓｅ　） 系は゛この異常に伴なうであろうと（・うことを示す現在の研究において証拠が 与えられる、それはインシュリン応答は糖尿病前期においては素質者をテオフィ リンまたは人の成長ホルモンの大服用量の何れかＫよる前処置によって正常化す ることができる、両薬剤は細胞内の周期の水準を３．５　ＡＭＰ　Ｋ上昇させる ことが知られている！会議はＢ、　Ａ、ハウセイ（Ｈｏｕｓｓａｙ　）によって 要約された。これは真性糖尿病の研究およびその時点における血液グルコースの 低下の最も進歩した状態を与える。

この知識および引き続くその研究にもかかわらず、これらの自然に生じる物質に よるＮよりＤＭ　（ＩＩ型）真性糖尿病におけるインシュリン解放の信頼できる 、持続する調整は達成されなかった。

真性糖尿病発生におけるインシュリンの低分泌の効果のこれらの観察から、比較 的過剰のインシュリン分泌から血液グルコースの過剰低下、即ち低血糖症をまね く低下した血糖が存在する反対の立場を考えることは容易である。

発明の要約 本発明は低血糖症を有するを椎動物における血液グルコースを増加させる方法を 与える。過血糖作用を有するアミノ酸類をそれぞれをその他のものと種々の割合 でおよびそれぞれをマンガンと有効な割合で使用すると化学的低ｍ糖症中でイン シュリン解放を減じる。

本発明はそれらの量が常に変化するという点で与えられる有効量に対するその関 係が異なり、それによって頻度、量および個々の要求のような変化する要求の型 が存在する。

好ましい実施態様の記述 本発明に従えば、低血糖症の患者は運動によりおよび低砂糖および高蛋白質のよ うな食餌療法によって通常治療された。その上、血糖水臨の増加を生じることを 要求する種々のホルモン剤およびその他の薬剤が使用された。上記のプログラム および薬物治療は大部分はこの方法が開始されると続けることができる。しかし 、治療を開始する前に基礎値を決めるために前の治療に使用した何れのホルモン も停止することが望ましいであろう。

観察の予備期間に続いて、本発明で名付けた多血糖剤を段階的に使うことができ る。予備期間は空腹時血糖の評両を可能にする。

過血糖剤を導入すべき場合には空腹時血糖をとる。

次いで所望の薬剤を食物と共に与える。１日後または適当な時間の後に引き続く 空腹時血糖測定を行って血液グルコースの何等かの変化を検する。

例えば、１２５■の量のイソロイシンが最初に与えられる、もしも変化がなげれ ばこれを段階的に２５０オヨヒ５００〜またはより高い値へと血液中のグルコー スの降下が与えられた量と相互関連できるまで増加させるべきである。

治療計画が保証された後にバリン、メチオニン、フェニルアラニンおよびチロシ ンのより少ない直接作用が最もよく探査される。

１または２′Ｉｎ９のマンガン（グルコン酸マンガン中のマンガン含量として計 算して）の少服用量を別個に与えることができる。患者のグルコース水屡および 自覚的応答の双方を観察する。もしもこれらの当初量がよく許容されるならば、 その量を１度に２から５ｍｔｉまでの増加量で５および１ｏ〜またはそれ以上ま で増加できる。許容される上方量を一度決定すれば、これらの水運は多分急速に 減少させる。より大量の付与によってマンガンを使用する特殊方法を促進する必 要はない。

グル；−ス水屡の低下との明白な相関関係に対して到達したマンガンの量は数週 間または数日に亘って多分次第例低減する。要求される量は時々急速に減少しそ して長い期間に亘って間隔があく。要求される量が減少する最も早い徴候のとき に敏速に低い量に低下させるために准偏すべきことが最良である。

マンガンとインロイシンとの組み合わせは相乗的効果を有するように思われる。

これはそれぞれの作用の異なる態様を反映する。マンガンはイソロイシンの作用 に調整効果を有するものと思われる。

数量が下方に調節されると、治療間の間隔が増すだけでなく与えられる量が減じ る。この事は治療剤の°累積′効果であり、これは“孔の充填゛に類似するよう に記述することができる。この言葉累積（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　）の使用は正 当な術語から区別されねばならない。正画な定義では累積の語は積み上げまたは 山積みの定義に従う。

臨床入床は上記の言外の意味に気付かねばならなし・。

物質は治療の最初の期間内に個人的に投与されるのが最良である。調節の期間は 患者から患者へと変わる。

効果は断定できるであろうという仮定に基づいて標邂の毎日の服用量を最初に患 者に与えるのは賢明ではないＱ 血糖が上ると、使用している何れの薬剤も停止することができる。グルコース水 運を正常範囲に強いてすべきではない、その範囲は人においては１１０から１４ ０’Ｖ／１０　ＱｒＩＬｔ血液まで、即ち１１０から１４０■チまでの間と推定 することができる。

ストレス反応を起こす薬剤、例えば、蛋白質の分解を引き起こすコルチφルの使 用によってそのような患者に生じる過血糖効果は避けるべきである。これら物質 の総体的効果は全く反対であることが経験される従って避けるべきである。これ に従って、傷害および感染のような如何なる形のストレスも要求されるイソロイ シンおよび／またはマンガンの量に変化を生じる傾向がある。発熱中はマンガン は与えるべきではない。

実施例＃１ 患者Ｍ、Ｖ。

臨床的状態：患者は低い、単調なグルコース許容度試験の長（・病歴を有する。

値は過去何年も特に低かった。しかしそれらは５０ｒｎ９範囲に残っておりそし て低水臨を血液ゲルコール値の正常範囲の方に変える試みがされた。

治療期間間隔初は弱めて２日の治療を始めた。それから次の６週間に種々の回数 で。

治療期間間隔：１週から２日までに及ぶ。

対象の所見： Ｉ　ｔｎ液グル：Ｉ−ス：約５０ｍ９／１０口ｍｌ（■％）から１００ｍ９％へ と上方に変動した。

■　血圧： Ａ　心、臓収縮圧力ニ１５０から１２４■Ｈｇまで（Ｈ水銀圧力）変化した Ｂ　拡張期圧力ニ８６から１１０から７５工陶までの程度 Ｃ圧脈搏＝９０から３４ｍＨｇまで変化した■　脈搏ニア０から７６まで変化し た。

投薬の範囲： 割合：マンガン（グルコン酸マンガン中）Ｉｎ９）２ｍ９＋ １から１０日までの間隔で。インロイシンｌ／い半分および全錠剤で。５００ｍ ９／錠を食間の正しい時間に１０日まで。（１，６−６，７ｍ９／に９体重） （０，００７から０，２７まで） 治療の対象ニゲルコース木遣を正常範囲の（１００−１１０）から（１４０−１ ５０）ｍ９％まで主観的所見：患者は不安であったそして期間の部分中に異常に なりウィルス性上部呼吸器伝染病を伴なった。この期間中不安は目立った。

臨床上の反応：包含される時間中に不安定な血圧の挿話が生じそして次に２週間 の期間に亘り１２４／７５離れた。血液グルコース水単の変化はたやすく生じた 。最も注目すべき観察は９０ｍｐ％の水単が６ケ月後でもまだ存在したことであ る。患者は彼の普通の傾向であったものよりも日ごとに引き続いて著しく良好に 感じた。

実施例＃２ 患者Ｔ、　Ｓ、中年。頭痛の病歴。時々タガメット（Ｔａｇａｍｅｔ　）によっ て活性治療される頻発する消化器官潰瘍。

治療期間：１ないし２週間から連続する２日まで変化する。

治療：ｆｂＢ（空腹時血糖）および血糖後、食時前、グルコン酸マンガン（ミリ グラムで計算したマンガン、〜）５．１５．１６．１８．３９および５４日、１ ｍ９＋から２Ｉｎ９＋与えた。

インロイシンを別個にまたはグルコン酸マンガンと共に１／４から１錠までの量 で、即ち１２５から５００Ｉｎ９まで。

治療期間間隔二当初ば２から１０日まで；次いでその後に２から１５日まで。

対象の所見： Ｉ　ｍｇグルコースニア週間（て亘って約６０ｍ９／１００ｍ１、即ち６０、か ら１００Ｉｖ％まで増加した ■　血圧： Ａ　心臓収量（上方）１５４から１１６ＨＨｇ（１ｇ水銀） Ｂ　拡張期９２から７９ｔで Ｃ圧脈傳−心臓収縮と拡張期間の差＝６２から４０まで 投薬の範囲： 割合：インロイシン対マンガン−６５／１ｒｎｔｐで対２５０／ｌ約２　ｍｙ／ ｋｇ対８ｍ９／に９イアｏイシン 約０．０３ｒＮｊ／Ｉｖ対０．０９７＃／に体重治療の対象：空腹時血糖（ｆｂ ｓ　）を正常範囲の値（１１１０−１１０）から（１４０−１５０）Ｉｎ９％に 頭痛の発生なしで戻す 主観的所見：治療の進行に引続いて患者はより良い感じに見られた。臨床過程は 約４ケ月に亘って２５から５０ｍ９％までの遅い低下と相互関連した。効果良好 。

臨床上の反応：満足すべきもの 治療の経過は無事平穏。

実施例６ 患者Ｍ、Ａ、３３代中間 １０年の休止期間の後戻る。反応性低血糖症に対し食養性治療下。

混雑する場所を避けた。

地方の運転のみ。

治療期間：それぞれ１または２日連続して。

治療：絶食をした血糖および食事の間そして多血糖剤を食物と共に２−３回／日 与えた。

グルコン酸マンガン１−２■／治療期間。

治療期間間隔＝２−６週から６−５ケ月まで増加させた。

血糖：６５−７０■チから８５−９０■チまで増加した。

治療の対象：血糖を正常範囲の絶食値、即ち９０から１１０■チまで回復させる 。

臨床上の反応：正常範囲の血糖−患者 症状−なくなる 完全運転スケジュール 補正書の翻訳文提出書市許法第】８４条の７第１項）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．脊椎動物およびその他の生物における低血糖症を治療する方法において、そ の方法が抗低血糖症的有効量の少なくとも１つの（ａ）Ｌ−バリン、Ｄ−バリン 、Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニン、Ｌ−イソロイシン、Ｄ−イソロイシン、そ れらのアルフアーケトおよびアルフアーヒドロキシ類似体、およびそのアミノ酸 のジーおよびトリペプチドまたは薬学的に受容できるそれらの酸付加物塩を含む 化合物、およびそれに対する有効量の少なくとも１つの（ｂ）Ｌ−フエニルアラ ニン、Ｌ−チロシン、Ｄ−フエニルアラニン、Ｄ−チロシン、それらのアルフア ーケトおよびアルフアーヒドロキシ類似体、およびそのアミノ酸のジーおよびト リペプチドまたは薬学的に受容できるそれらの酸付加物塩を含む化合物を、抗低 血糖症的有効割合でそれに対する有効な非致死量の（ｃ）本質的にマンガン化合 物から成る配合物と共に被験者に投与することを含む方法。