JPS6396118A - ［ベンゾ−１，２，４−チアジアジン］−１，１−ジオキシド誘導体溶解組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は［ベンゾ−１，２，４−チアジアジン］−１．
１−ジオキシド誘導体溶解組成物及びこれを有効成分と
して配合する発毛、養毛促進剤に関するものである。更
に詳しくは、［ベンゾ−１，２，４−チアジアジンコー
１，１−ジオキシド誘導体（以下、ジオキシドと称す）
の一種又は二種以上と、保湿剤の一種又は二種以上、イ
ソプロピルアルコール（以下、ＩＰＡと称す）及び水と
を含有し、かつ系のｐＨが８．５〜１１．０であること
を特徴とする溶解組成物に関するものである。そして更
に、該溶解組成物を有効成分として配合する発毛、養毛
促進剤に関するものであり、医薬品、或は化粧品分野に
おいて利用が可能である。

［従来の技術］ ジオキシドは従来、注射剤では高血圧治療剤として、内
服剤ではインシュリン過剰分泌による低血糖治療剤とし
て用いられているが、副作用として、多毛症の発生が報
告されていた（ザ・ジャーナル・オブ・ベディアトリク
ス［Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｅｄｉａｔｉｃｓ
ｌ、第７１巻、第４巻、第４９４−５０５頁、１９６７
年）。

この知見に基づいてジオキシドを外用により発毛養毛促
進剤として使用する発明が、特開昭５６−６５８１１号
公報に開示されている。

［発明が解決しようとする問題点］ ジオキシドはしかしながら、融点が高く、適切な溶解剤
がなく、従って錠剤や顆粒剤、サスペンションの剤形で
用いられているものが多い。ｐＨな１１．４以上にすれ
ば、水に対しである程度溶解性を示すようになるが、十
分とはいえない。

特開昭５６−６５８１１号公報記載の発明においてはジ
オキシドの溶剤として、ジメチルスルホキシド（以下、
ＤＭＳＯと称す）が使用されており、更に刺激性を緩和
させるために、ＤＭＳＯとＩＰＡ。

エチルアルコール等の混合溶剤が用いられている。

そして溶剤として最も安全である水は、ＤＭＳＯと併用
した時にのみ使用することができるのである。

しかしながら、Ｉ）ＭＳＯは局所使用により紅斑等の一
次刺激や接触躊麻疹が起きることが、コンタクト・ダー
マタイテイス（Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ
）第４巻第８０頁〜、１９８７８年及びアーカイブス・
ダーマトジー（Ａｒｅｈ、Ｄｅｒｍ、）第９０巻第５１
２頁〜、１９６４年に記載されている。

従って、ＤＭＳＯを使用するこれらの組成物は、皮膚安
全性上も、また使用上の点からも好ましくない。

ジオキシドの溶解には、ｎ−デシルメチルスルホキシド
等も溶解剤として使用されているが、この物質も皮膚安
全性に好ましくなく、従って、ジオキシドを使用するた
めの皮膚安全性の優れた製剤の開発が望まれていた。

［問題点を解決する為の手段］ 本発明者等は上記事情に鑑み、皮膚安全性、使用性的に
も優れたジオキシド溶解組成物を得るべく鋭意研究を重
ねた結果、ジオキシドと保湿剤を一種又は二種以上、Ｉ
ＰＡ及び水を用い、系のｐｌ（を８．５〜１１．０に調
整することによって、ジオキシド溶解性が高く、しかも
皮膚刺激性を示さない、かつ、使用性、安定性の優れた
溶解組成物を完成するに至った。

次に、この溶解組成物を有効成分として配合することに
よって、皮膚安全性が極めて高く、しかも使用性、安定
性に優れ、発毛、養毛促進剤を開発することに成功した
のである。

本発明に使用するジオキシドは高血圧治療剤およびイン
シュリン過剰分泌に基づく低血糖治療剤として公知の物
質であり、下記の一般式で示される化合物である。

（式中Ｒ＝ＣＩ、ＣＦ３、ｓｏ２、ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈ１
Ｃ１％ＳＯ２、ＮＨ２、Ｒ２：＝）Ｉ％ＣｎＨｚｎ＋ｔ
ｉ　ｎ＝１〜１０までの整数、ＣＨ２０Ｈ，ＣｏｏＨ％
ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ３＝Ｈ，ＣｎＨ２ｎ＋ｔ；　ｎ＝１
〜１０までの整数、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３） ジオキシドの配合量は、本発明の溶解組成物中０．００
５〜１０重量％（以下、％は重量％を表す）程度である
。発毛、養毛促進剤として使用する場合、配合量は多い
程、発毛、養毛促進効果は大であるが、多量に用いられ
た時の副作用の発現等を考えて１０％以下であればよい
。好ましくは０．０１〜７％である。

保湿剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プ
ロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセ
リン、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、ソルビトール、マルチトー
ル、ヒアルロン酸、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、旧−ピ
ロリドンカルボン酸塩等が挙げられ、好ましくは、ポリ
エチレングリコール類、ジプロピレングリコール、乳酸
ナトリウム、旧−とロリドン酸塩類等であるが、これに
限定されるものではない。

保湿剤は一種又は二種以上配合することができ保湿剤合
計量としての配合量は１〜５０％で、好ましくは８〜４
０％である。ＩＰＡの配合量は１０〜８５％で、好まし
くは２０〜６０％である。水の配合量は１〜７０％で、
好ましくは３〜５０％である。これらの配合量はジオキ
シドの配合量に従って、また、溶剤の組合せに従って適
宜選択される。

ｐＩＩ調整剤としては、無機塩でも有機塩でも、また、
これらを利用した緩衝剤でもよ＜ｐＨを８．５〜１１に
調整できるものであればよい。ｐＨが８．５未満の場合
はジオキシドの溶解性は十分ではなく、逆にｐＨが１１
を超えた場合には安全性の点からあまり好ましくない。

例えば、７−クロル−３−メチル−２８−［ベンゾ−１
，２，４−チアジアジン］−１，１−ジオキシドの３％
溶解組成物を作る場合、ＩＰＡを４０％とし、水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてｐＨｆ！：１０に調整した時、
保湿剤と水との混合割合は１０：１〜１：２が適当であ
る。

本発明に係わる発毛、養毛促進剤はジオキシドの他に一
般に発毛、養毛促進剤に使用されるサリチル酸やレゾル
シン及びヘキサクロロフェンのような殺菌剤や、ニコチ
ン酸、ビタミンＥ、パントテン酸、エチニールエストラ
ジオール、ヒノキチオール、クリチルレチン酸、ビオチ
ンその他のビタミン類、脂肪酸類、アミノ酸、等の薬剤
を配合することができる。又、必要に応じて本発明の効
果を損なわない範囲内で医薬品、化粧品に一般に用いら
れる各種成分、即ち水性成分、粉末成分、油分、界面活
性剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、色
剤等を配合することができる。

［発明の効果］ 本発明の溶解組成物は、皮膚安全性、使用性に優れ、製
剤的にも経時安定性の良好なジオキシド溶解組成物であ
る。又、増粘剤を添加することによって透明なゲル状の
溶解組成物にもすることができる。更に、乳液、クリー
ム、エアゾールその他の剤形にも応用することができる
。

次に７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−［ベンゾ−１，２
，４−チアジアジン］−１，１−ジオキシドの室温（２
５°Ｃ）における各種溶剤に対する溶解性を表−１に示
す。

なお、表中の記号の意味は次のとおりである。

Ｏ：完全透明溶解 Ｘニ一部溶解せず、結晶有り 表−１ ＊　ジオキシドは７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−［ベ
ンゾ−１，２，４−チアジアジン］−１゜１−ジオキシ
ド ＊＊　ＤＰＧはジプロピレングリコールの略称表−１よ
り明らかなように、ＩＰＡと保湿剤と水を使用し、ｐＨ
を１０に調整することにより、ＤＭＳＯを全く使用せず
に、透明な溶解組成物を得ることができる。

次に、本発明に使用する溶剤系における皮膚安全性を、
従来の溶剤系のそれと対比して示すと次の通りである。

〔試験方法］ 白兎６匹を用いて、Ｄｒａｉｚｅ法により皮膚−次刺徴
性試験を行った。即ち、各試料０．５ｍｉを背部の毛刈
した部位に適用し、２４時間、７２時間後に紅斑と浮腫
につき判定を行った。各評点の平均値を表−２に示す。

判定基準 ０〜２　弱い刺激 ３〜５　中程度の刺激 ６〜８　強い刺激 表−２ 表−２より明らかな通り、本願発明に係る溶剤系は、従
来の溶剤系に比し、極めて安全性が高いものであること
が判る。

本発明に基づ〈実施例及び効果を以下に示すが本発明は
これにより限定されるものではない。

実施例１　透明液状組成物 （１）７−クロロ−３−メチル−２ＨＯ，０１％−［ベ
ンゾ−１，２，４−チアン アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　ジプロピレングリコール　　　　２０．０（
３）１．３−ブチレングリコール　　５．０（４）　　
　Ｉ　Ｐ　Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
’、、０（５）　　水酸化カリウム　　　　　　　　０
．０１５（６）　　精製水　　　　　　　　　　　　残
余［製法］ （５）を（６）に添加溶解した後、（１）を添加し５０
°Ｃに加温して（１）を撹拌溶解する。次に（２）、（
３）、（４）を順次添加し撹拌混合して、透明液状組成
物を得た。この透明液状組成物のｐＨは約８．５であっ
た。

実施例２　透明液状組成物 （１）７−クロロ−３−メチル−２８１０，０％−［ベ
ンゾ−１，２，４−チアン アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　ポリエチレングリコール２００　　　５．０
（３）　　とロリドンカルボン酸ナトリウ　３０．０ム
水溶液（５０％） （４）　　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　５０．
０（５）　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　０．８
（６）　　精製水　　　　　　　　　　　　残余［製法
］ （５）を（６）に添加溶解した後、（１）を添加し５０
’Ｃに加温して（１）をよく分散する。次に（２）、（
３）、（４）を順次添加して撹拌混合し、透明液状組成
物を得た。この透明液状組成物のｐ旧よ約１０．７であ
った。

実施例３　透明液状組成物 （１）７−クロロ−３−メチル−２Ｈ６，０％−［ベン
ゾ−１，２，４−チアン アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　ポリエチレングリコール３００　　　１５．
０（３）　　乳酸ナトリウム水溶液（５０％）　　　１
５．０（４）　　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　
４０．０（５）　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　
１．０５（６）　　クエン酸三ナトリウム　　　　　　
０．０５（７）　　精製水　　　　　　　　　　　　残
余［製法］ （５）、（６）を（７）に添加溶解し、その後は実施例
２に準じて製造した。この透明液状組成物のｐＨは約１
０．３であった。

実施例４　透明液状組成物 （１）７−クロロ−３−メチル−２８１，０％−［ベン
ゾ−１，２，４−チアン アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　ジプロピレングリコール　　　　２５．０（
３）　　ピロリドンカルボン酸ナトリウ　１０．０ム水
溶液（５０％） （４）　　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　　３０
．０（５）　　水酸化カリウム　　　　　　　　　０．
２３（６）　　精製水　　　　　　　　　　　　　残余
［製法］ 実施例２に準じて製造した。この透明液状組成物のｐＨ
は約９．０であった。

［効果］ 前頭及び頭頂部のかなり広い範囲にわたって禿げている
患者（男性３３才）に対し、本剤を１日２回、１回２〜
４ｍｌを、禿げた部分の頭皮に塗布したところ、約４ケ
月後、適用部に生毛が密生し、その後一部は次第に硬毛
化し、終毛となることが確認された。

実施例５　透明液状組成物 （１）７−クロロ−３−メチル−２８３，０％−［ベン
ゾ−１，２，４−チアゾ アジン］−１，１−ジオキシド （２）１．３−ブチレングリコール　　１０．０（３）
　　乳酸ナトリウム水溶液（５０％）　　　ｉｏ、。

（４）　　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　５０．
０（５）　　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ　　２．０
油（Ｐ、０．Ｅ、；　６０モル） （６）　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　０・５（
７）　　精製水　　　　　　　　　　　　残余［製法コ （５）、（６）を（７）に添加し５０〜５５°Ｃに加温
しく５）、（６）を溶解する。その後は実施例２に準じ
て製造した。この透明液状組成物のｐＨは約１０．２で
あった。

［効果コ 前頭部の禿げている思考（男性３５才）に対し、本則を
１日２回、１回２〜４ｍｌを、禿げた部分の頭皮に塗布
したところ、約２ケ月後より、適用部に生毛が生え始め
、その後次第に硬毛化し、−年後項より路上化し始めた
。

実施例６　透明液状組成物 （１）７−クロロ−８−メチル−２８５，０％−［ベン
ゾ−１，２，４−チアゾ アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　ジプロピレングリコール　　　　　１５．０
（３）　　乳酸ナトリウム水溶液（５０％）　　　１０
．０（４）　　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　４
０．０（５）　　ベンジルアルコール　　　　　　　１
０．０（６）　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　０
．９（７）　　精製水　　　　　　　　　　　　　残余
［製法］ 実施例２に準する。この透明液状組成物のｐＨは約１０
．６であった。

実施例７　ヘアトニック （１）７−クロロ−３−メチル−２ＨＯ，０３％−［ベ
ンゾ−１，２，４−チアゾ アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　ヒノキチオール　　　　　　　　　０．０１
（３）　　レチニルパルミテート０．１（４）　　ビタ
ミンＥアセテート　　　　　０．０５（５）　　　ビタ
ミンＢ６０．１ （６）　　プロピレングリコール　　　　　５．０（７
）　　ポリエチレングリコール４００　　１０．０（８
）　　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　２５．０（
９）　　エチルアルコール　　　　　　　４５．０（１
０）　　香料　　　　　　　　　　　　　適量（１１）
　　ポリオキシエチレン（１５モル）４．０オレイルア
ルコール （１２）水酸化ナトリウム　　　　　　　０．０５（１
３）精製水　　　　　　　　　　　　残余［製法］ （１２）を（１３）に添加溶解した後、これに（１）を
添加し５０°Ｃに加温する。これに（６）、（７）、（
８）を順次加え撹拌混合して、（１）を溶解し透明液状
組成物を得る。これを組成物（Ａ）とする。

別に、（９）に（２）、（３）、（４）、（５）、（１
０）、（１１）を順次添加し撹拌溶解する。これを組成
物（Ｂ）とする。組成物（Ａ）を撹拌しながら、徐々に
組成物（Ｂ）を添加し、更に攪拌混合し、ろ過すると透
明液剤のヘアトニックが得られる。

実施例８　ゲル試養毛組成物 （１）７−クロロ−３−メチル−２Ｈ２，０％−［ベン
ゾ−１，２，４−チアゾ アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　ヒノキチオール　　　　　　　　　０．０１
（３）　　パントテニルエチルエーテル　　　０．０５
（４）　　ジプロピレングリコール　　　　１５．０（
５）　　グリセリン　　　　　　　　　　５．０（６）
　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　５０．０（７）
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　１．０（８）　
　カルボキシビニルポリマー　　　　１．０（９）ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ　　２．０油（Ｐ、Ｏ，Ｅ、
；　６０モル） （１０）水酸化ナトリウム　　　　　　　　０．３（１
１）精製水　　　　　　　　　　　　残余［製法コ （１０）を（１１）の一部に添加溶解した後、これに（
１）を添加し、５０’Ｃに加温して（１）をよく撹拌分
散する。これに（４）、（５）、更に（６）の一部を加
えて撹拌しく１）を完全に溶解させ、透明液状組成物（
Ａ）を得る。

別に（２）、（３）、（９）　ｔ！、（６）の一部に溶
解し、これに（７）を分散させ組成物（Ｂ）を調製する
。

更に（１１）の一部に（８）を分散溶解し組成物（Ｃ）
を調製しておく。

組成物（Ｂ）を撹拌しながら、これに組成物（Ｃ）を添
加しよく混合する。更に、この混合物に組成物（Ａ）を
徐々に添加し、撹拌混合すると透明ゲル状組成物を得た
。

実施例９　ゲル試養毛剤 （１）７−クロロ−３−メチル−２ＨＯ，０２％−［ベ
ンゾ−１，２，４−チアン アジノコ−１，１−ジオキシド （２）　　エチニールエストラジオール　　０．００２
（３）　　ビタミンＥアセテート　　　　　０．０５（
４）１．３−ブタジェングリコール　５．０（５）　　
ジエチレングリコール　　　　　１０．０（６）　　グ
リセリン　　　　　　　　　　４．０（７）　　　ＩＰ
Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０（８）　
　エチルアルコール　　　　　　　２５．０（９）　　
ヒドロキシプロピルセルロース　１．２（１０）　　カ
ルボキシビニルポリマー　　　０．８（１１）　　ジイ
ソプロプロバノールアミン　０．３（１２）水酸化カリ
ウム　　　　　　　　０．０２（１３）精製水　　　　
　　　　　　　　残余［製法］ 実施例８に準する。

但し、透明液状組成物（Ａ）は（１）、（４）、（５）
、（６）、（７）、（１１）、（１２）、（１３）の一
部によって構成され、組成物（Ｂ）は（２）、（３）、
（８）、（９）、組成物（Ｃ）は（１０）、（１３）の
一部によりそれぞれ構成される。

実施例１０　　乳液 （１）７−クロロ−３−メチル−２Ｈｏ、ｏｓ％−［ベ
ンゾ−１，２，４−チアン アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　ジプロピレングリコール　　　　１５．０（
３）　　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　２０．０
（４）　　流動パラフィン　　　　　　　　３．０（５
）　　セチルアルコール　　　　　　　０．２（６）　
　カルボキシビニルポリマー　　　０．２（７）　　香
料　　　　　　　　　　　　　適量（８）　　ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ　１．０油（Ｐ、Ｏ，Ｅ、；　４
０モル） （９）　　防腐剤　　　　　　　　　　　　適量（１０
）　　へキサメタリン酸ナトリウム　　０．０３（１１
）水酸化カリウム　　　　　　　　０・１７（１２）精
製水　　　　　　　　　　　　残余［製法］ （１２）の一部に（１１）を添加溶解した後、（１）を
添加し５００Ｇに加温し、（２）の一部、（３）を加え
（１）を溶解する。これを組成物（Ａ）とする。

（２）の残部に（１２）の一部と（８）を添加し５０°
Ｃに加温溶解する。これをホモミキサーで撹拌しながら
（４）に（５）、（７）、（８）、（９）を添加し、７
０°Ｃに加温して混合したものを除温し乳化する。これ
を組成物（Ｂ）とする。

（１２）の残部に（６）と（１０）　Ｉ添加溶解した後
、これを撹拌しながら、組成物（Ｂ）、組成物（Ａ）を
順次添加する。更にこれをホモミキサーで撹拌混合した
後、冷却して乳液を得た。

実施例１１　　クリーム （１）７−クロロ−３−５メチル−２Ｈ０，１％−［ベ
ンゾ−１，２，４−チアン アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　ビタミンＥアセテ−）　　　　　　０．０５
（３）　　ポリエチレングリコール２００　　１３．０
（４）　　乳酸ナトリウム水溶液（５０％）５．０（５
）　　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　２５．０（
６）　　流動パラフィン　　　　　　　　１．０（７）
　　　ヒマシ油　　　　　　　　　　　　３．５（８）
　　香料　　　　　　　　　　　　　適量（９）　　グ
リセリンモノ脂肪酸エステル　１．５（１０）防腐剤　
　　　　　　　　　　　適量（１１）粘土鉱物（ベント
ナイト）６．０（１２）水酸化カリウム　　　　　　　
　０・０３（１３）精製水　　　　　　　　　　　　残
余［製法］ （１３）の一部に（１２）を添加溶解した後、（１）を
添加し５０°Ｃに加温し、（３）、（４）、（５）を加
え撹拌しく１）を溶解する。これを組成物（Ａ）とする
。

（６）に、（２）、（７）、（８）、（９）、（１０）
を順次添加し７００Ｃに加温し、溶解混合する。これを
組成物（Ｂ）とする。

温度を７０’Ｃに保ち、組成物（Ａ）を撹拌しながら組
成物（Ｂ）を徐々に添加し、予備乳化した後、ホモミキ
サーで乳化する。

これを、あらかじめ（１３）の残部に（１１）を添加分
散しておいたものに撹拌しながら加え、冷却してクリー
ムを得た。

実施例１２　　エアゾール 原液処方 （１）７−クロロ−３−メチル−２８２，０％−［ベン
ゾ−１，２，４−チアン アジン］−１，１−ジオキシド （２）　　エチニールエストラジオール　　０．００１
（３）　　パントテニルエチルエーテル　　０．０５（
４）　　ジプロピレングリコール　　　　１５．０（５
）　　　ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　４０．０（
６）　　エチルアルコール　　　　　　　３７．０（７
）　　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ　１．０油（Ｐ、
Ｏ，Ｅ、；　６０モル） （８）　　香料　　　　　　　　　　　　　適量（９）
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　０．３５（１０）
精製水　　　　　　　　　　　　残余犬虜亙去 （１１）原液　　　　　　　　　　　　　３０．０　　
％（１２）　　フレオン１２　　　　　　　　　４２．
０（１３）　　フレオン１３２８．０ ［製法］ 原液は実施例７に準じて調製する。

充填は缶に原液（１１）を処方量充填し、バルブ装着後
、ガス（１１）、（１２）を順次処方量充填してエアゾ
ールを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、［ベンゾ−１，２，４−チアジアジン］−１，１−
   ジオキシド誘導体の一種又は二種以上と、保湿剤の一種
   又は二種以上、イソプロピルアルコール及び水とを含有
   し、かつ系のｐＨが８．５〜１１．０であることを特徴
   とする溶解組成物。 ２、［ベンゾ−１，２，４−チアジアジン］−１，１−
   ジオキシド誘導体の一種又は二種以上と、保湿剤の一種
   又は二種以上、イソプロピルアルコール及び水とを含有
   し、かつ系のｐＨが８．５〜１１．０であることを特徴
   とする溶解組成物を有効成分として配合する発毛、養毛
   促進剤。