JPH0676301B2 - ［ベンゾ−１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオキシド誘導体溶解組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、［ベンゾ−1,2,4−チアジアジン］−1,1−ジ
オキシド誘導体溶解組成物及びこれを有効成分として配
合する発毛，養毛促進剤に関するものである。更に詳し
くは、［ベンゾ−1,2,4−チアジアジン］−1,1−ジオキ
シド誘導体（以下、ジオキシドと称す）の一種又は二種
以上と、保湿剤の一種又は二種以上、イソプロピルアル
コール（以下、IPAと称す）及び水とを含有し、かつ系
のpHが8.5〜11.0であることを特徴とする溶解組成物に
関するものである。そして更に、該溶解組成物を有効成
分として配合する発毛、養毛促進剤に関するものであ
り、医薬品、或は化粧品分野において利用が可能であ
る。

［従来の技術］ ジオキシドは従来、注射剤では高血圧治療剤として、内
服剤ではインシュリン過剰分泌による低血糖治療剤とし
て用いられているが、副作用として、多毛症の発生が報
告されていた（ザ・ジャーナル・オブ・ペディアトリク
ス［The Journal of Pediatics］、第71巻、第４巻、第
494-505頁、1967年）。

この知見に基づいてジオキシドを外用により発毛養毛促
進剤として使用する発明が、特開昭56−65811号公報に
開示されている。

［発明が解決しようとする問題点］ ジオキシドはしかしながら、融点が高く、適切な溶解剤
がなく、従って錠剤や顆粒剤、サスペンジョンの剤形で
用いられているものが多い。pHを11.4以上にすれば、水
に対してある程度溶解性を示すようになるが、十分とは
いえない。

特開昭56−65811号公報記載の発明においてはジオキシ
ドの溶剤として、ジメチルスルホキシド（以下、DMSOと
称す）が使用されており、更に刺激性を緩和させるため
に、DMSOとIPA、エチルアルコール等の混合溶剤が用い
られている。そして溶剤として最も安全である水は、DM
SOと併用した時にのみ使用することができるのである。

しかしながら、DMSOは局所使用により紅斑等の一次刺激
や接触蕁麻疹が起きることが、コンタクト・ダーマタィ
ティス（Contact Dermatitis）第４巻第80頁〜、19878
年及びアーカイブス・ダーマトジー（Arch.Derm.）第90
巻第512頁〜、1964年に記載されている。

従って、DMSOを使用するこれらの組成物は、皮膚安全性
上も、また使用上の点からも好ましくない。

ジオキシドの溶解には、ｎ−デシルメチルスルホキシド
等も溶解剤として使用されているが、この物質も皮膚安
全性に好ましくなく、従って、ジオキシドを使用するた
めの皮膚安全性の優れた製剤の開発が望まれていた。

［問題点を解決する為の手段］ 本発明者等は上記事情に鑑み、皮膚安全性、使用性的に
も優れたジオキシド溶解組成物を得るべく鋭意研究を重
ねた結果、ジオキシドと保湿剤を一種又は二種以上、IP
A及び水を用い、系のpHを8.5〜11.0に調整することによ
って、ジオキシド溶解性が高く、しかも皮膚刺激性を示
さない、かつ、使用性、安定性の優れた溶解組成物を完
成するに至った。

次に、この溶解組成物を有効成分として配合することに
よって、皮膚安全性が極めて高く、しかも使用性、安定
性に優れ、発毛、養毛促進剤を開発することに成功した
のである。

本発明に使用するジオキシドは高血圧治療剤およびイン
シュリン過剰分泌に基づく低血糖治療剤として公知の物
質であり、下記の一般式で示される化合物である。

（式中Ｒ＝Cl、CF₃、SO₂、NH₂、R₁＝Ｈ、Cl、SO₂、N
H₂、R₂＝Ｈ、CnH₂n₊₁;n＝１〜10までの整数、CH₂OH、CO
OH、CH₂C₆H₅、R₃＝Ｈ、CnH₂n₊₁;n＝１〜10までの整数、
CH₂C₆H₅） ジオキシドの配合量は、本発明の溶解組成物中0.005〜1
0重量％（以下、％は重量％を表す）程度である。発
毛、養毛促進剤として使用する場合、配合量は多い程、
発毛、養毛促進効果は大であるが、多量に用いられた時
の副作用の発現等を考えて10％以下であればよい。好ま
しくは0.01〜７％である。

保湿剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プ
ロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセ
リン、1,3−ブチレングリコール、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、ソルビトール、マルチトー
ル、ヒアルロン酸、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、dl−ピ
ロリドンカルボン酸塩等が挙げられ、好ましくは、ポリ
エチレングリコール類、ジプロピレングリコール、乳酸
ナトリウム、dl−ピロリドン酸塩類等であるが、これに
限定されるものではない。

保湿剤は一種又は二種以上配合することができ保湿剤合
計量としての配合量は１〜50％で、好ましくは３〜40％
である。IPAの配合量は10〜85％で、好ましくは20〜60
％である。水の配合量は１〜70％で、好ましくは３〜50
％である。これらの配合量はジオキシドの配合量に従っ
て、また、溶剤の組合せに従って適宜選択される。

pH調整剤としては、無機塩でも有機塩でも、また、これ
らを利用した緩衝剤でもよくpHを8.5〜11に調整できる
ものであればよい。pHが8.5未満の場合はジオキシドの
溶解性は十分ではなく、逆にpHが11を越えた場合には安
全性の点からあまり好ましくない。例えば、７−クロル
−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,4−チアジアジン］
−1,1−ジオキシドの３％溶解組成物を作る場合、IPAを
40％とし、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを10に調
整した時、保湿剤と水との混合割合は10:1〜1:2が適当
である。

本発明に係わる発毛、養毛促進剤はジオキシドの他に一
般に発毛、養毛促進剤に使用されるサリチル酸やレゾル
シン及びヘキサクロロフェンのような殺菌剤や、ニコチ
ン酸、ビタミンＥ、パントテン酸、エチニールエストラ
ジオール、ヒノキチオール、グリチルレチン酸、ビオチ
ンその他のビタミン類、脂肪酸類、アミノ酸、等の薬剤
を配合することができる。又、必要に応じて本発明の効
果を損なわない範囲内で医薬品、化粧品に一般に用いら
れる各種成分、即ち水性成分、粉末成分、油分、界面活
性剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、色剤等を配
合することができる。

［発明の効果］ 本発明の溶解組成物は、皮膚安全性、使用性に優れ、製
剤的にも経時安定性の良好なジオキシド溶解組成物であ
る。又、増粘剤を添加することによって透明なゲル状の
溶解組成物にもすることができる。更に、乳液、クリー
ム、エアゾールその他の剤形にも応用することができ
る。

次に７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,4−
チアジアジン］−1,1−ジオキシドの室温（25℃）にお
ける各種溶剤に対する溶解性を表−１に示す。

なお、表中の記号の意味は次のとおりである。

○：完全透明溶解 ×：一部溶解せず、結晶有り 表−１より明らかなように、IPAと保湿剤と水を使用
し、pHを10に調整することにより、DMSOを全く使用せず
に、透明な溶解組成物を得ることができる。

次に、本発明に使用する溶剤系における皮膚安全性を、
従来の溶剤系のそれと対比して示すと次の通りである。

［試験方法］ 白兎６匹を用いて、Draize法により皮膚一次刺激性試験
を行った。即ち、各試料0.5mlを背部の毛刈りした部位
に適用し、24時間、72時間後に紅斑と浮腫につき判定を
行った。各評点の平均値を表−２に示す。

判定基準 ０〜２ 弱い刺激 ３〜５ 中程度の刺激 ６〜８ 強い刺激 表−２より明らかな通り、本願発明に係る溶剤系は、従
来の溶剤系に比し、極めて安全性が高いものであること
が判る。

本発明に基づく実施例及び効果を以下に示すが本発明は
これにより限定されるものではない。

実施例１ 透明液状組成物 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 0.01％ （２） ジプロピレングリコール 20.0 （３） 1,3−ブチレングリコール 5.0 （４） IPA 60.0 （５） 水酸化カリウム 0.015 （６） 精製水 残余 ［製法］ （５）を（６）に添加溶解した後、（１）を添加し50℃
に加温して（１）を撹拌溶解する。次に（２）、
（３）、（４）を順次添加し撹拌混合して、透明液状組
成物を得た。この透明液状組成物のpHは約8.5であっ
た。

実施例２ 透明液状組成物 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 10.0％ （２） ポリエチレングリコール200 5.0 （３） ピロリドンカルボン酸ナトリウム水溶液（50
％） 30.0 （４） IPA 50.0 （５） 水酸化ナトリウム 0.8 （６） 精製水 残余 ［製法］ （５）を（６）に添加溶解した後、（１）を添加し50℃
に加温して（１）をよく分散する。次に（２）、
（３）、（４）を順次添加して撹拌混合し、透明液状組
成物を得た。この透明液状組成物のpHは約10.7であっ
た。

実施例３ 透明液状組成物 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 6.0％ （２） ポリエチレングリコール300 15.0 （３） 乳酸ナトリウム水溶液（50％） 15.0 （４） IPA 40.0 （５） 水酸化ナトリウム 1.05 （６） クエン酸三ナトリウム 0.05 （７） 精製水 残余 ［製法］ （５）、（６）を（７）に添加溶解し、その後は実施例
２に準じて製造した。この透明液状組成物のpHは約10.3
であった。

実施例４ 透明液状組成物 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 1.0％ （２） ジプロピレングリコール 25.0 （３） ピロリドンカルボン酸ナトリウム水溶液（50
％） 10.0 （４） IPA 30.0 （５） 水酸化カリウム 0.23 （６） 精製水 残余 ［製法］ 実施例２に準じて製造した。この透明液状組成物のpHは
約9.0であった。

［効果］ 前頭及び頭頂部のかなり広い範囲にわたって禿げている
患者（男性33才）に対し、本剤を１日２回、１回２〜4m
lを、禿げた部分の頭皮に塗布したところ、約４ケ月
後、適用部に生毛が密生し、その後一部は次第に硬毛化
し、終毛となることが確認された。

実施例５ 透明液状組成物 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 3.0％ （２） 1,3−ブチレングリコール 10.0 （３） 乳酸ナトリウム水溶液（50％） 10.0 （４） IPA 50.0 （５） ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（P.O.E.;60
モル） 2.0 （６） 水酸化ナトリウム 0.5 （７） 精製水 残余 ［製法］ （５）、（６）を（７）に添加し50〜55℃に加温し
（５）、（６）を溶解する。その後は実施例２に準じて
製造した。この透明液状組成物のpHは約10.2であった。

［効果］ 前頭部の禿げている患者（男性35才）に対し、本剤を１
日２回、１回２〜4mlを、禿げた部分の頭皮に塗布した
ところ、約２ケ月後より、適用部に生毛が生え始め、そ
の後次第に硬毛化し、一年後頃より終毛化し始めた。

実施例６ 透明液状組成物 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 5.0％ （２） ジプロピレングリコール 15.0 （３） 乳酸ナトリウム水溶液（50％） 10.0 （４） IPA 40.0 （５） ベンジルアルコール 10.0 （６） 水酸化ナトリウム 0.9 （７） 精製水 残余 ［製法］ 実施例２に準ずる。この透明液状組成物のpHは約10.6で
あった。

実施例７ ヘアトニック （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 0.03％ （２） ヒノキチオール 0.01 （３） レチニルパルミテート 0.1 （４） ビタミンＥアセテート 0.05 （５） ビタミンB₆ 0.1 （６） プロピレングリコール 5.0 （７） ポリエチレングリコール400 10.0 （８） IPA 25.0 （９） エチルアルコール 45.0 （10） 香料 適量 （11） ポリオキシエチレン（15モル）オレイルアルコ
ール 4.0 （12） 水酸化ナトリウム 0.05 （13） 精製水 残余 ［製法］ （12）を（13）に添加溶解した後、これに（１）を添加
し50℃に加温する。これに（６）、（７）、（８）を順
次加え撹拌混合して、（１）を溶解し透明液状組成物を
得る。これを組成物（Ａ）とする。

別に、（９）に（２）、（３）、（４）、（５）、（1
0）、（11）を順次添加し撹拌溶解する。これを組成物
（Ｂ）とする。組成物（Ａ）を撹拌しながら、徐々に組
成物（Ｂ）を添加し、更に撹拌混合し、ろ過すると透明
液剤のヘアトニックが得られる。

実施例８ ゲル状養毛組成物 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 2.0％ （２） ヒノキチオール 0.01 （３） パントテニルエチルエーテル 0.05 （４） ジプロピレングリコール 15.0 （５） グリセリン 5.0 （６） IPA 50.0 （７） ヒドロキシプロピルセルロース 1.0 （８） カルボキシビニルポリマー 1.0 （９） ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（P.O.E.;60
モル） 2.0 （10） 水酸化ナトリウム 0.3 （11） 精製水 残余 ［製法］ （10）を（11）の一部に添加溶解した後、これに（１）
を添加し、50℃に加温して（１）をよく撹拌分散する。
これに（４）、（５）、更に（６）の一部を加えて攪拌
し（１）を完全に溶解させ、透明液状組成物（Ａ）を得
る。

別に（２）、（３）、（９）を（６）に溶解し、これに
（７）を分散させ組成物（Ｂ）を調製する。

更に（11）に（８）を分散溶解し組成物（Ｃ）を調製し
ておく。

組成物（Ｂ）を攪拌しながら、これに組成物（Ｃ）を添
加しよく混合する。更に、この混合物に組成物（Ａ）を
徐々に添加し、攪拌混合すると透明ゲル状組成物を得
た。

実施例９ ゲル状養毛剤 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 0.02％ （２） エチニールエストラジオール 0.002 （３） ビタミンＥアセテート 0.05 （４） 1,3−ブタジエングリコール 5.0 （５） ジエチレングリコール 10.0 （６） グリセリン 4.0 （７） IPA 20.0 （８） エチルアルコール 25.0 （９） ヒドロキシプロピルセルロース 1.2 （10） カルボキシビニルポリマー 0.8 （11） ジイソプロプロパノールアミン 0.3 （12） 水酸化カリウム 0.02 （13） 精製水 残余 ［製法］ 実施例８に準ずる。

但し、透明液状組成物（Ａ）は（１）、（４）、
（５）、（６）、（７）、（11）、（12）、（13）の一
部によって構成され、組成物（Ｂ）は（２）、（３）、
（８）、（９）、組成物（Ｃ）は（10）、（13）により
それぞれ構成される。

実施例 10 乳液 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 0.05％ （２） ジプロピレングリコール 15.0 （３） IPA 20.0 （４） 流動パラフィン 3.0 （５） セチルアルコール 0.2 （６） カルボキシビニルポリマー 0.2 （７） 香料 適量 （８） ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（P.O.E.;40
モル） 1.0 （９） 防腐剤 適量 （10） ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.03 （11） 水酸化カリウム 0.17 （12） 精製水 残余 ［製法］ （12）の一部に（11）を添加溶解した後、（１）を添加
し50℃に加温し、（２）の一部、（３）を加え（１）を
溶解する。これを組成物（Ａ）とする。

（２）の残部に（12）の一部と（８）を添加し50℃に加
温溶解する。これをホモミキサーで攪拌しながら（４）
に（５）、（７）、（９）を添加し、70℃に加温して混
合したものを徐添し乳化する。これを組成物（Ｂ）とす
る。

（12）の残部に（６）と（10）を添加溶解した後、これ
を攪拌しながら、組成物（Ｂ）、組成物（Ａ）を順次添
加する。更にこれをホモミキサーで攪拌混合した後、冷
却して乳液を得た。

実施例 11 クリーム （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 0.1％ （２） ビタミンＥアセテート 0.05 （３） ポリエチレングリコール200 13.0 （４） 乳酸ナトリウム水溶液（50％） 5.0 （５） IPA 25.0 （６） 流動パラフィン 1.0 （７） ヒマシ油 3.5 （８） 香料 適量 （９） グリセリンモノ脂肪酸エステル 1.5 （10） 防腐剤 適量 （11） 粘土鉱物（ベントナイト） 6.0 （12） 水酸化カリウム 0.03 （13） 精製水 残余 ［製法］ （13）の一部に（12）を添加溶解した後、（１）を添加
し50℃に加温し、（３）、（４）、（５）を加え攪拌し
（１）を溶解する。これを組成物（Ａ）とする。

（６）に、（２）、（７）、（８）、（９）、（10）を
順次添加し70℃に加温し、溶解混合する。これを組成物
（Ｂ）とする。

温度を70℃に保ち、組成物（Ａ）を攪拌しながら組成物
（Ｂ）を徐々に添加し、予備乳化した後、ホモミキサー
で乳化する。

これを、あらかじめ（13）の残部に（11）を添加分散し
ておいたものに攪拌しながら加え、冷却してクリームを
得た。

実施例 12 エアゾール 原液処方 （１） ７−クロロ−３−メチル−2H−［ベンゾ−1,2,
4−チアジアジン］−1,1−ジオキシド 2.0％ （２） エチニールエストラジオール 0.001 （３） パントテニルエチルエーテル 0.05 （４） ジプロピレングリコール 15.0 （５） IPA 40.0 （６） エチルアルコール 37.0 （７） ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（P.O.E.;60
モル） 1.0 （８） 香料 適量 （９） 水酸化ナトリウム 0.35 （10） 精製水 残余 充填処方 （11） 原液 30.0％ （12） フレオン 12 42.0 （13） フレオン 13 28.0 ［製法］ 原液は実施例７に準じて調製する。

充填は缶に原液（11）を処方量充填し、バルブ装着後、
ガス（11）、（12）を順次処方量充填してエアゾールを
得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】［ベンゾ−1,2,4−チアジアジン］−1,1−
   ジオキシド誘導体の一種又は二種以上と，保湿剤の一種
   又は二種以上，イソプロピルアルコール及び水とを含有
   し、かつ系のpHが8.5〜11.0であることを特徴とする溶
   解組成物。
2. 【請求項２】［ベンゾ−1,2,4−チアジアジン］−1,1−
   ジオキシド誘導体の一種又は二種以上と、保湿剤の一種
   又は二種以上、イソプロピルアルコール及び水とを含有
   し、かつ系のpHが8.5〜11.0であることを特徴とする溶
   解組成物を有効成分として配合する発毛、養毛促進剤。