JPS638375A - Ｎ−（イミダゾリルメチル）ジフェニルアゾメチン類、その製造法およびその医薬への応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−（イミダゾリルメチル）ジフェニルアゾ
メチン類、その製造法およびその医薬への応用に関する
。

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）； Ｒ１ Ｘ−Ｒ。

［式中、Ｒ９は塩素原子またはメチル基を表わし、Ｘは
チオまたはスルホニル基を表わし、Ｒ４はＣ６−０４ア
ルキル、アリル、シクロヘキシルまたは２−ピリジル基
、メチル基または１または２個のハロゲン原子で置換さ
れていることらあるフェニル基、またはハロゲン原子、
メチル基またはメトキシ基で置換されていることらある
ベンジル基を表わす］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその酸付加
塩に関する。

本発明の好ましい化合物としては、Ｘがスルホニル基を
表わし、Ｒ２がベンジル基を表わす化合物、中でもＲ３
か塩素原子を表わす化合物、またはＸがヂオ基を表わし
、Ｒ７が２−ピリジル基を表わす化合物を挙げることが
できる。

式（１）で示される化合物は、例えば下記の反応式に従
って製造することができる。

先ず、式（ＩＩ）で示されるベンゾフェノンと式：Ｒ，
−ＳＩ■（Ｒ，は前記と同意義である）で示されるメル
カプタンのナトリウム塩を、ノメヂルスルホキンドの様
な溶媒中、加熱状態で反応さ、仕、次いで、Ｘがスルホ
ニル基を表わす化合物（１）が所望の時には、得られた
式（ｆｆりの中間体を例えば３−クロロ過安ω、香酸で
酸化し、最後に、式（ＩＩＩ）の化合物または得られた
式（■）の酸化化合物と（１■（−イミダゾール−２−
イル）メタンアミンを、エタノールの様な溶媒中、加熱
状態て縮合させる。

出発物質であるベンゾフェノン（Ｉｔ）は既知であり、
例えば英国特許第２．Ｉｌｌ、０５１号に記・載の方法
に従って製造することかできる。

以下に実施例を挙げ、本発明の化合物の製造を詳細に説
明する。元素分析およびｌＲおよびＮＭＲスペクトルに
より、得られた生成物の構造を確認した。

反応式 ＳＯ，−：２ 実施例１　２−［［４−（ベンジルスルホニル）フェニ
ル］−（［（目（−イミダゾール−２−イル）メヂル］
イミノ）メチル］−４，６−ジクロロフェノール１．１
．　　［４−（ペンジルチオ）フェニルコー（３゜５−
ジクロロ−２−ヒドロキンフェニル）メタノン ナトリウム５．２９をエタノール２５０ＩＩ（に入れ、
チオベンジルアルコール１３．２ｘＱを加えて混合物を
３０分間撹拌し、溶媒を除去する。

残留物をジメチルスルホキシド２００ｕ１２で溶解し、
（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキンフェニル）−（４
−フルオロフェニル）メタノン３２９を加え、混合物を
アルゴン雰囲気下、＋００°Ｃて８時間加熱する。

ジメチルスルホキシドを蒸発さ仕て残留物を二塩化メチ
レンにとり、この溶液を■０％強度の塩酸で洗浄する。

有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ、
Ｌ＋る。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、二塩
化メチレン）により精製し、精製フラグジョンをシクロ
ヘキサン中で再結晶させる：融点、＋０２−１０３℃。

１．２．　　Ｃ４−（ベンジルスルホニル）フェニル］
−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキンフェニル）メタ
ノン １．１．の様にして製造したケトン２２９を二塩化メチ
レン６００１に溶解し、３−クロロ過安叡呑酸２４．４
ｇを加えて混合物を１時間撹拌する。

次いて混合物を濾過し、沈澱を二塩化メチレンで洗浄し
、ろ液をほぼ蒸発乾固する。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、クロ
ロホルム）により精製し、精製フラクションをエタノー
ル中で再結晶させる：融点、１５３−１５４℃。

１．３．　２　　Ｃ［４（ベンジルスルホニル）フェニ
ル）−（［（ｌ　Ｉ（−イミダゾール−２−イル）メチ
ルコイミノ）メチル］−４，６−ジクロロフェノール（
ＩＩ−ｒ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン・二
塩酸塩３８５ｇおよび重炭酸ナトリウム３．５ｇをエタ
ノール３５０１に導入し、混合物を３０分間加熱還流す
る。次いで、１．２．に従って製造したケトン６ｇを加
え、混合物を更に３時間加熱還流する。

得られた塩を濾過により分離してエタノールを蒸発させ
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、二
塩化メチレン／メタノール（９５１５）混液）で精製し
、精製フラクションをエタノール中で再結晶させる：融
点、＋９７−１９８℃。

実施例２　２−［［４−（エチルスルホニル）フェニル
］−（［（１＋−ｒ−イミダゾールー２−イル）メチル
コイミノ）メヂル］−４，６−ジクロロフェノール２．
１．　　［４−（エチルチオ）フェニル］−（３，５−
ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メタノンナトリウ
ム１．３０ｇをエタノール２００１１Ｑに入れ、エタン
チオール２ｍＱを加えて混合物を１５分間撹拌し、溶媒
を除去する。

残留物をジメチルスルホキシド２００ｚ（で溶解し、（
３，５−ジクロロ−２−ヒドロキンフェニル）−（４−
フルオロフェニル）メタノン８９を加え、混合物をアル
ゴン雰囲気下、＋００°Ｃで８時間加熱する。

ツメチルスルホキシドを蒸発させて残留物を二塩化メチ
レンにとり、溶液を１０％強度の塩酸で洗浄する。有機
相を分離し、硫酸マグネ７ウムで乾燥し、蒸発させる。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、二塩
化メチレン／シクロヘキサン（４０／６０）混液）によ
り精製し、精製フラクションをフクロヘキサン中で再結
晶さ仕る：融点、８７−８９℃。

２．２．　　［４−（エチルスルボニル）フェニル］−
（３，５−フクロロー２−ヒドロキシフェニル）メタノ
ン ２　ｌ、の様にして製造したケトン１０９を二塩化メチ
レン２５０村に溶解し、３−クロロ過安息香酸１３９を
加えて混合物を１時間撹拌する。

次いで、混合物を濾過し、沈澱を二塩化メチレンで洗浄
し、ろ液をほぼ蒸発乾固する。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤、二塩化メチレン）により精製
し、精製フラクションをエタノール中で再結晶させる：
融点、１２１−１２１℃。

２．３．　２−［［４−（エチルスルボニル）フェニル
コー（［（ｌ　Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルロ
イミノ）メチル］−４，６−ジクロロフェノール（１■
（−イミダゾール−２−イル）メタンアミン３ｇおよび
重炭酸ナトリウム３ｇをエタノール３００ｍＱに導入し
、混合物を３０分間加熱還流する。

次いで、２．２．に従って製造したケトン５ｇを加え、
混合物を更に３時間加熱還流する。

得られた塩を濾過により分離し、エタノールを蒸発させ
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、二
塩化メチレン／メタノール（９８／２）混液）で精製し
、精製フラクションをエタノール中で再結晶さ什る：融
点、＋９４−１９５°Ｃ０以下の表に、本発明による幾
つかの化合物の構造および物理特性を示す。

−Ｒｔ 表（続き） 本発明の化合物を薬理試験にかけた。ストレス潰瘍およ
びフェニルブタシンにより惹起したａ瘍の試験において
、その抗潰瘍活性を証明した。

ストレス潰瘍 セネイ（５ｅｎａｙ）およびレビン（Ｌｅｖｉｎｅ）の
方法［プロシーディンゲス・才ブ・ソサエティ・フォー
・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディ
スン（Ｐｒｏｃ、　　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　　Ｂｉｏｌ
、　）　１９６７．１２４、＋２２１−１２２３、「消
化性潰瘍Ｊ１ペイフェル（Ｃ，Ｊ、ＰＦＥＩＦＥＲ）編
、ｐ、９２−９７］を使用し、体重１８０−２１０９の
雌性ウィスター系ラットを２０時間絶食させ、ランダム
な群に分ける。

動物を２０ｃｘＸ５ｃｍの円筒状の容器に入れ、温度が
２−４°Ｃに維持されている冷室に置く。

拘束する直前に、被験化合物を１０．３０および１００
　ｗ９／ｋｇの割合で経口投与し、対照群ラットにはプ
ラシーボのみを投与する。

２時間後、クロロホルムを吸入させて動物を殺す。

胃を摘出し、潰瘍の程度を記録する。

本発明の化合物は、ストレス潰瘍を有意に減少する（３
０　ｍ９７　ｋｇの投与量で８３％まで）。

フェニルブタシンにより惹起される潰瘍２０時間絶食さ
せ、ランダムな群に分けた体重＋８０−２１０ｇの雌性
ウィスター系ラットで試験する。当モル量の水酸化ナト
リウム溶液に溶解したフェニルブタシンを２００　ｙ９
／に９の投与量で経口投与することにより、潰瘍を惹起
する。

フェニルブタシン投与の３０分萌に、被験化合物を１０
．３０および１００ｍ９／に９の割合で経口投与し、対
照群動物にはプラシーボのみを投与する。

潰瘍性薬物の投与の２時間後、クロロポルムを吸入させ
て動物を殺す。胃を摘出し、潰瘍の程度を記録する。

本発明の化合物は、フェニルブタシンによって惹起され
る潰瘍を有意に減少する（３０１１９／に９の投与量で
９８％まで）。

従って、本発明の化合物は、胃、十二指腸または胃腸の
潰瘍の治療に使用することができる。

本発明化合物は、本発明化合物を活性成分とし、適当な
賦形剤を含有してなる医薬組成物、例えば錠剤、糖剤、
カプセル剤またはゼラチンカプセル剤、または経口投与
または注射のための溶液または懸濁液として経口または
非経口的に投与することができる。

ヒトに対する１日当たり投与量は、活性化合物１０〜２
０００ｍｇとすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１は塩素原子またはメチル基を表わし、Ｘ
   はチオまたはスルホニル基を表わし、Ｒ＿２はＣ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、アリル、シクロヘキシルまたは２−ピ
   リジル基、メチル基または１または２個のハロゲン原子
   で置換されていることもあるフェニル基、またはハロゲ
   ン原子、メチル基またはメトキシ基で置換されているこ
   ともあるベンジル基を表わす］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその酸付加
   塩。 ２、Ｘがスルホニル基であり、Ｒ＿２がベンジル基であ
   る第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が塩素原子である第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がメチル基である第２項記載の化合物。 ５、Ｘがチオ基であり、Ｒ＿２が２−ピリジル基である
   第１項記載の化合物。 ６、第１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１は第１項と同意義である］ で示されるベンゾフェノンを式： Ｒ＿２−ＳＨ ［式中、Ｒ＿２は第１項と同意義である］ で示されるメルカプタンのナトリウム塩と溶媒中、加熱
   状態で反応させて、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される中間体を得、次いでＸがスルホニル基である
   化合物（ I ）が所望の時には、この中間体を酸化して
   式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される酸化化合物を得、最後に、式（III）で示さ
   れる化合物または式（IV）で示される化合物を（ I I
   I −イミダゾール−２−イル）メタンアミンと溶媒中
   、加熱状態で縮合させることを特徴とする方法。 ７、第１項記載の化合物を必須成分とする抗潰瘍剤。