JPS6366194A - 新規なアントラサイクリン抗生物質 - Google Patents
新規なアントラサイクリン抗生物質Info
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は制がん作用を有する新規なアントラサイクリン
抗生物質に関するものである。
抗生物質に関するものである。
(従来の技術)
制がん性アントラサイクリン抗生物質としては、従来か
ら放線菌の培養液よシ得られるダウンマイシン(米国特
許第3,616,242号明細書参照)及びアドリアマ
イシン(米国特許第3.590.028最明a曹参照)
が知られておシ、これらの化合物は実験動物腫瘍に対し
て広域抗がんスペクトルを有し、がん化学療法剤として
臨床的にも広く利用されている。しかし、ダウノマイシ
ン、及びアドリアマイシンはかなシ強い抗がん作用を示
すが、また重篤な6毒作用などの副作用も強く、制がん
剤として決して満足できるものではない。そのため、発
酵法、半合成法、微生物変換法など各種の手段によシ、
更に多数のアントラサイクリン抗生物質が提案されてい
る〔例えば、特公昭51−3495号公報(アクラシノ
マイシンA及びB)、ジャーナルオブアンチビオティク
ス(Jornal of Autiblotics)v
o 1 、33 +第1331−1340頁、トビノク
ス インアンチビオティック ケミストリー(Topl
cs+ inAntiblotie Chemistr
y)vol、12 、第102−279頁(Ellis
Horwood Limlted発行)、特開11f
(57−56494号公報(4−デメトキシ−11−デ
オキンダウノマイシン等)、特開昭56−15299号
(ロドマイシン群抗生物質)等〕。
ら放線菌の培養液よシ得られるダウンマイシン(米国特
許第3,616,242号明細書参照)及びアドリアマ
イシン(米国特許第3.590.028最明a曹参照)
が知られておシ、これらの化合物は実験動物腫瘍に対し
て広域抗がんスペクトルを有し、がん化学療法剤として
臨床的にも広く利用されている。しかし、ダウノマイシ
ン、及びアドリアマイシンはかなシ強い抗がん作用を示
すが、また重篤な6毒作用などの副作用も強く、制がん
剤として決して満足できるものではない。そのため、発
酵法、半合成法、微生物変換法など各種の手段によシ、
更に多数のアントラサイクリン抗生物質が提案されてい
る〔例えば、特公昭51−3495号公報(アクラシノ
マイシンA及びB)、ジャーナルオブアンチビオティク
ス(Jornal of Autiblotics)v
o 1 、33 +第1331−1340頁、トビノク
ス インアンチビオティック ケミストリー(Topl
cs+ inAntiblotie Chemistr
y)vol、12 、第102−279頁(Ellis
Horwood Limlted発行)、特開11f
(57−56494号公報(4−デメトキシ−11−デ
オキンダウノマイシン等)、特開昭56−15299号
(ロドマイシン群抗生物質)等〕。
(発明が解決しようとする問題)
抗腫瘍剤としてのアントラサイクリン抗生物質は、上述
の如く、各種の類縁化合物が提案され、既に一部は臨床
的に広く利用されているものもあシ、また臨床試験に供
されているものもある。しかし、毒性、抗がん作用双方
について共に満足できるものはない。しかも、抗腫瘍剤
は、試験管内試験、動物試験の結果が必ずしも直接にヒ
トの抗がん作用と相関しないため、多角的な研究が要求
される。そのため抗腫瘍剤として一応の評価がなされて
いるアントラサイクリン抗生物質類について、更に臨床
薬として有効な新な部類に属する化合物の提案が望まれ
ている。
の如く、各種の類縁化合物が提案され、既に一部は臨床
的に広く利用されているものもあシ、また臨床試験に供
されているものもある。しかし、毒性、抗がん作用双方
について共に満足できるものはない。しかも、抗腫瘍剤
は、試験管内試験、動物試験の結果が必ずしも直接にヒ
トの抗がん作用と相関しないため、多角的な研究が要求
される。そのため抗腫瘍剤として一応の評価がなされて
いるアントラサイクリン抗生物質類について、更に臨床
薬として有効な新な部類に属する化合物の提案が望まれ
ている。
(問題点を解決するための手段)
本発明者等は、よシ有用なアントラサイクリン抗生物質
又はその合成中間体となり得る新規化合物を提案すべく
研究を重ねた結果、ロドマイシン群抗生物質を生産する
能力を有する本出願人の保存菌株又は公知の菌株を変異
原として、例えば紫外線あるいはN−メチル−N′−二
トローN−二ト0グアニジン(以下r NTG Jと略
称する)を用いる通常の変異処理によシ得られる特異な
変異菌株を培養するか、又はさらにその培養を適当な酸
処理によシ、物質のなかに強い制がん作用を示す新規ア
ントラサイクリン抗生物質の取得に成功し、本発明を完
成した。
又はその合成中間体となり得る新規化合物を提案すべく
研究を重ねた結果、ロドマイシン群抗生物質を生産する
能力を有する本出願人の保存菌株又は公知の菌株を変異
原として、例えば紫外線あるいはN−メチル−N′−二
トローN−二ト0グアニジン(以下r NTG Jと略
称する)を用いる通常の変異処理によシ得られる特異な
変異菌株を培養するか、又はさらにその培養を適当な酸
処理によシ、物質のなかに強い制がん作用を示す新規ア
ントラサイクリン抗生物質の取得に成功し、本発明を完
成した。
しかして、本発明は次式
%式%
原子を表わす、
で示される新規なアントラサイクリン抗生物質を提供す
るものである。すなわち、α−シトロマイジノンとロド
サミンが分子中に共存する点で構造上の特徴を有する従
来の文献に未載のグリコシドである。
るものである。すなわち、α−シトロマイジノンとロド
サミンが分子中に共存する点で構造上の特徴を有する従
来の文献に未載のグリコシドである。
で示される化合物(以下r Y262−I Jと略記す
る)、式 で示される化合物(以下rY262−2Jと略記する)
、及び式 で示される化合物(以下rY262−3Jと略記する)
を提供するものである。
る)、式 で示される化合物(以下rY262−2Jと略記する)
、及び式 で示される化合物(以下rY262−3Jと略記する)
を提供するものである。
(作用・効果)
これらの化合物は、培養マウス白血病細胞L1210に
対して増殖阻止作用を示し、就中、Y262−3はその
作用が強く、制がん剤として有用である。
対して増殖阻止作用を示し、就中、Y262−3はその
作用が強く、制がん剤として有用である。
なお、かかる細胞増殖阻止作用は、次に示す試験によシ
容易に確認できる。
容易に確認できる。
20チ仔牛血清を含むRPM1164培地(ローズウェ
ルパーク研究所)へL1210細胞を5 X 10’
/y−/rat接種し、これに本発明の物質を0.01
〜1.0μb郁の濃度で添加し、37℃にて炭酸ガス培
養器中で48時間培養し、対照区に対す650%増殖阻
害濃度を求めた。なお、本発明の物質の添加は1150
M酢酸(pH3,0)中にl wq、、AI 濃度で溶
解したのち、Dulbecao PBS (−) (日
永製薬製)で希釈し2、添加した。
ルパーク研究所)へL1210細胞を5 X 10’
/y−/rat接種し、これに本発明の物質を0.01
〜1.0μb郁の濃度で添加し、37℃にて炭酸ガス培
養器中で48時間培養し、対照区に対す650%増殖阻
害濃度を求めた。なお、本発明の物質の添加は1150
M酢酸(pH3,0)中にl wq、、AI 濃度で溶
解したのち、Dulbecao PBS (−) (日
永製薬製)で希釈し2、添加した。
更に、上記のL1210培養細胞を10チ仔牛血清e
含tr RPM 11640培地へ8×10viLlと
なる様に懸濁し、37℃にて炭酸ガス培養器中で1.5
時間培養を行ったのち、上記で調製した本発明物質の溶
液を種々濃度で添加し、15分後さらに14C−ウリジ
ン(0,05μCi/lh7りまたは14Cサミジン(
0,05μctALl)を添加し、37℃にて60分間
培養した。反応液へ冷I C1ト’)クロル酢酸(TC
A)を添加し、反応を中止させると同時に、酸不溶物を
沈殿させ、遠心操作にて集積せしめ、冷5%TCA2m
Jにて2回洗浄したのち、ギ酸に溶解し、放射活性を測
足し、無添加対照区に対する放射能の取込み率から50
%取込み阻害濃度を求めた。
含tr RPM 11640培地へ8×10viLlと
なる様に懸濁し、37℃にて炭酸ガス培養器中で1.5
時間培養を行ったのち、上記で調製した本発明物質の溶
液を種々濃度で添加し、15分後さらに14C−ウリジ
ン(0,05μCi/lh7りまたは14Cサミジン(
0,05μctALl)を添加し、37℃にて60分間
培養した。反応液へ冷I C1ト’)クロル酢酸(TC
A)を添加し、反応を中止させると同時に、酸不溶物を
沈殿させ、遠心操作にて集積せしめ、冷5%TCA2m
Jにて2回洗浄したのち、ギ酸に溶解し、放射活性を測
足し、無添加対照区に対する放射能の取込み率から50
%取込み阻害濃度を求めた。
第1表に結果を示す。
Y262−1 0.55 5.00
3.90Y262−2 0.26
6.00 0.55Y262−3
0.007 0.28 0.23本
発明の化合物Y262−1 、 Y262−2及びY2
62−3の製造はストレプトミセス属に属するロドマイ
シン群抗生物質を生産する能力を有する土壌分離菌株又
は公知の菌株を、変異原として例えば紫外線或はNTG
を用いる通常の変異処理により容易に単離される本発明
の化合物Y262−1 、 Y262−2及びY262
−3を生産する能力を有する変異株を、適当な栄養源か
らなる培地に培養することにより、さらに好ましくはそ
の培養プロスを適尚表条件下で酸処理することによシ行
うことが出来る。これらの変異株のうち具体的なものと
しては、ストレプトミセス・ビオラセウス(影但曲翌突
violaceua )A262をNTG処理して得ら
れる変異株の−っである5C−7菌株を挙げることが出
来る。
3.90Y262−2 0.26
6.00 0.55Y262−3
0.007 0.28 0.23本
発明の化合物Y262−1 、 Y262−2及びY2
62−3の製造はストレプトミセス属に属するロドマイ
シン群抗生物質を生産する能力を有する土壌分離菌株又
は公知の菌株を、変異原として例えば紫外線或はNTG
を用いる通常の変異処理により容易に単離される本発明
の化合物Y262−1 、 Y262−2及びY262
−3を生産する能力を有する変異株を、適当な栄養源か
らなる培地に培養することにより、さらに好ましくはそ
の培養プロスを適尚表条件下で酸処理することによシ行
うことが出来る。これらの変異株のうち具体的なものと
しては、ストレプトミセス・ビオラセウス(影但曲翌突
violaceua )A262をNTG処理して得ら
れる変異株の−っである5C−7菌株を挙げることが出
来る。
本菌株は昭和61年3月31日付で工業技術院微生物工
業研究所に微工研菌寄第8720号(FERM P−8
720)として寄託されている。以下に5C−7菌株の
菌学的性状を示す。
業研究所に微工研菌寄第8720号(FERM P−8
720)として寄託されている。以下に5C−7菌株の
菌学的性状を示す。
(1)形態
良く分枝した基中菌糸よシ、嗟旋状の気中菌糸を形成し
、輪生枝は認められない。成熟した胞子鎖は10〜50
ケの胞子の連鎖を認める。胞子の表面はとげ状である。
、輪生枝は認められない。成熟した胞子鎖は10〜50
ケの胞子の連鎖を認める。胞子の表面はとげ状である。
(11)各種培地における生育状態
色の記載について()内に示す標準はHlD。
Trean@r & E、J、 Backum著、 S
ystem of colarWheels for
Streptomycete Taxouomy (J
、Appl。
ystem of colarWheels for
Streptomycete Taxouomy (J
、Appl。
Mlcroblol、 11巻335〜338頁、19
63年)を用い、補足的に日本色彩研究所出版の「色の
標準」を用いた。
63年)を用い、補足的に日本色彩研究所出版の「色の
標準」を用いた。
第2表 各種培地における生育状態(28℃)(lit
)生理的性質 (1)生育温度節1ffl(イースト、麦芽寒天培地(
p116.0)、20℃、28℃、33℃、37℃、4
2℃の各濃度で実験):20°C〜37℃で生育が認め
られた。
)生理的性質 (1)生育温度節1ffl(イースト、麦芽寒天培地(
p116.0)、20℃、28℃、33℃、37℃、4
2℃の各濃度で実験):20°C〜37℃で生育が認め
られた。
(2) セ5チンの液化(グルコース 、l、O)
ン、ゼラチン培地、20℃培養):僅かに陽性(3)ス
ターチの加水分解(スターチ、無機塩寒天培地):陽性 (4)脱脂牛乳の凝固及びペプトン化:僅かに凝固、及
び−1′ノトン化は陽性 (5) メラニン様色素の生成(トリプトファン、イ
ーストエキス、鉄寒天培地):陽性 (1い各種炭素源の利用性(フリートノ・ム、コドリー
グ寒天培地)。
ン、ゼラチン培地、20℃培養):僅かに陽性(3)ス
ターチの加水分解(スターチ、無機塩寒天培地):陽性 (4)脱脂牛乳の凝固及びペプトン化:僅かに凝固、及
び−1′ノトン化は陽性 (5) メラニン様色素の生成(トリプトファン、イ
ーストエキス、鉄寒天培地):陽性 (1い各種炭素源の利用性(フリートノ・ム、コドリー
グ寒天培地)。
D−グルコース +
D−フラクトース +
シュクロース +
イノシトール +
L−ラムノース +
ラフィノース +
D−マンニット +
本発明による化合物Y262−1 、 Y262−2及
びY262−3の製造に使用する菌株の培養は、放線菌
の栄養源として通常使用されるそれ自体公知の培地組成
中で行うことが出来る。例えば炭素源としてはグルコー
ス、グリセリン、蔗糖、澱粉、マルトース、動植物油な
どが使用でき、窒素源としては、大豆粉、肉エキス、酵
母エキス、ベグトン、コー、ンスティーグリカー、綿実
粕、魚粉などの有機体窒素並びに硫酸アンモニウム、塩
化アンモニウム、硝酸ナトリウム、リン、酸アンモニウ
ムなどの無機体窒素が使用できる。又必要に応じて食塩
、塩化カリウム、リン酸塩、その他Mg’、C轟廿。
びY262−3の製造に使用する菌株の培養は、放線菌
の栄養源として通常使用されるそれ自体公知の培地組成
中で行うことが出来る。例えば炭素源としてはグルコー
ス、グリセリン、蔗糖、澱粉、マルトース、動植物油な
どが使用でき、窒素源としては、大豆粉、肉エキス、酵
母エキス、ベグトン、コー、ンスティーグリカー、綿実
粕、魚粉などの有機体窒素並びに硫酸アンモニウム、塩
化アンモニウム、硝酸ナトリウム、リン、酸アンモニウ
ムなどの無機体窒素が使用できる。又必要に応じて食塩
、塩化カリウム、リン酸塩、その他Mg’、C轟廿。
Zn廿、Fe 、Cu 、Mn あるいはNi
などの2価金属塩及びアミノ酸やピタずン類を添加する
ほか、発酵中の発泡を抑制するため、例えばシリコーン
他各種市販消泡剤を適宜添加することもできる。
などの2価金属塩及びアミノ酸やピタずン類を添加する
ほか、発酵中の発泡を抑制するため、例えばシリコーン
他各種市販消泡剤を適宜添加することもできる。
温度、戸、通気攪拌および発酵時間などの発酵条件は、
用いられる菌株が最大量の核化合物を蓄積する様に選択
する。例えば、温度は20〜40℃、好ましくは28℃
、−は5〜9、好ましくは6〜7において、発酵時間は
3〜10日間、好ましくは6〜7日間で発酵を行うのが
有利である。
用いられる菌株が最大量の核化合物を蓄積する様に選択
する。例えば、温度は20〜40℃、好ましくは28℃
、−は5〜9、好ましくは6〜7において、発酵時間は
3〜10日間、好ましくは6〜7日間で発酵を行うのが
有利である。
培養液からY262−1 、 Y262−2及びY26
2−3を単離、採取するには発酵終了後の培養液をその
まま、或は濃塩酸、濃硫酸、あるいは濃リン酸を加えて
−を1.0〜2.0、好ましくはpH1,0としたのち
、およそ1〜10時間室温、或は加温下にて攪拌する。
2−3を単離、採取するには発酵終了後の培養液をその
まま、或は濃塩酸、濃硫酸、あるいは濃リン酸を加えて
−を1.0〜2.0、好ましくはpH1,0としたのち
、およそ1〜10時間室温、或は加温下にて攪拌する。
これを遠心分離するかまたはケイ藻土の如き適当な濾過
助剤の存在下で濾過することによシ、菌体と上清または
F液に分離する。遠心上清あるいはF液からはpH7〜
9でクロロホルム、トルエン、酢酸エチル、シタノール
などの有機溶媒で抽出するか、あるいは適当な吸着担体
、例えば合成吸着樹脂(例えばHP−20:三菱樹脂社
製)、イオン交換樹脂で処理し吸着させたのち、含水ア
セトンやメタノールで抽出する。一方、菌体からは必要
によジアセトン、メタノール、エタノールもしくはエタ
ノール等の有機溶媒を用いて抽出する。いずれも濃縮乾
個して粗粉末′を採取し、シリカダルを用いるカラム及
び薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフ
ィーを適宜組合せることにより、Y262−1 、 Y
262−2及びY262−3を精製、単離することが出
来る。
助剤の存在下で濾過することによシ、菌体と上清または
F液に分離する。遠心上清あるいはF液からはpH7〜
9でクロロホルム、トルエン、酢酸エチル、シタノール
などの有機溶媒で抽出するか、あるいは適当な吸着担体
、例えば合成吸着樹脂(例えばHP−20:三菱樹脂社
製)、イオン交換樹脂で処理し吸着させたのち、含水ア
セトンやメタノールで抽出する。一方、菌体からは必要
によジアセトン、メタノール、エタノールもしくはエタ
ノール等の有機溶媒を用いて抽出する。いずれも濃縮乾
個して粗粉末′を採取し、シリカダルを用いるカラム及
び薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフ
ィーを適宜組合せることにより、Y262−1 、 Y
262−2及びY262−3を精製、単離することが出
来る。
以下に本発明を実施例によシ更に詳細に説明する。
実施例1
ストレプトミセス・ビオラ上ウスA262,5C−フ菌
株(微工研条菌寄第8720号)のY 8 (0,3チ
酵母エキス、1チ可溶性デンプン、]、5チ寒天、pH
7,2)斜面培養よシー白金耳を採シ、下記する種母培
地100dを分注殺菌した500m/容三角フラスコK
il!し、28℃、ロータリーシェカー(22Orpm
)にて2日間振盪培養して種母を作成した。
株(微工研条菌寄第8720号)のY 8 (0,3チ
酵母エキス、1チ可溶性デンプン、]、5チ寒天、pH
7,2)斜面培養よシー白金耳を採シ、下記する種母培
地100dを分注殺菌した500m/容三角フラスコK
il!し、28℃、ロータリーシェカー(22Orpm
)にて2日間振盪培養して種母を作成した。
種母培地
可溶性デンプン 0.5%
グルコース 0.5 %
大豆粉(ニスサンミート、味の素社製)1.0食塩
0,1 第ニリン酸カリ 0.1 硫酸マグネシウム 0.1 水道水 PI(7,4(殺菌前) 次いで、下記組成の生産培地51を入れ殺菌した10ノ
容ジャーファーメンタ−3基に上記種母培養液を1基当
シ200m1ずつ添加接種した。
0,1 第ニリン酸カリ 0.1 硫酸マグネシウム 0.1 水道水 PI(7,4(殺菌前) 次いで、下記組成の生産培地51を入れ殺菌した10ノ
容ジャーファーメンタ−3基に上記種母培養液を1基当
シ200m1ずつ添加接種した。
生産培地
可溶性デンプン 5.0チ
エスサンミート(前出) 3.Oq6酵母エキス
0.2チ 食塩 0.2チ 炭酸カルシウム 0.3チ ミネラル溶液*0.2% 水道水 PH7,0(殺菌前) * CuSO4’5H202,8f 、 FeSO4
・7H200,4f、MnCl2・4H203,2?
、 ZnSO4’ 2H200,8y−を蒸溜水500
1Illに溶解した。
0.2チ 食塩 0.2チ 炭酸カルシウム 0.3チ ミネラル溶液*0.2% 水道水 PH7,0(殺菌前) * CuSO4’5H202,8f 、 FeSO4
・7H200,4f、MnCl2・4H203,2?
、 ZnSO4’ 2H200,8y−を蒸溜水500
1Illに溶解した。
通気量2.517分、攪拌350回転/分、28℃で6
日間培養した。培養液を回収し@塩酸を添加して−を1
.0に調節したのち、65℃で2時間加熱攪拌したのち
、遠心操作にて菌体と上清に分離した。菌体にはアセト
ン8IIを加え、よく攪拌抽出したのち、濾過にてア七
トン抽出液を得た。
日間培養した。培養液を回収し@塩酸を添加して−を1
.0に調節したのち、65℃で2時間加熱攪拌したのち
、遠心操作にて菌体と上清に分離した。菌体にはアセト
ン8IIを加え、よく攪拌抽出したのち、濾過にてア七
トン抽出液を得た。
これをおよそ2ノまで減圧濃縮したのち、+JI 2.
5となし、クロロホルム21で抽出洗浄した。次いで、
4N苛性ソーダにてPH8,0に調整し、クロロホルム
41(総fil:)で抽出した。
5となし、クロロホルム21で抽出洗浄した。次いで、
4N苛性ソーダにてPH8,0に調整し、クロロホルム
41(総fil:)で抽出した。
一方、遠心上清に関しては21のクロロホルムで抽市洗
浄したのち、4N苛性ソーダーにて−8,0に調整し、
クロロホルム5A’(lid量)で抽出した。菌体から
のクロロホルム抽出物と混合し、少量まで濃縮する。こ
れに過剰のn−ヘキサンを添加して抽出物を沈澱させ、
真空乾燥してY262−1 、 Y262−2及びY2
62−3を含む粗粉末5,8y−を採取した。
浄したのち、4N苛性ソーダーにて−8,0に調整し、
クロロホルム5A’(lid量)で抽出した。菌体から
のクロロホルム抽出物と混合し、少量まで濃縮する。こ
れに過剰のn−ヘキサンを添加して抽出物を沈澱させ、
真空乾燥してY262−1 、 Y262−2及びY2
62−3を含む粗粉末5,8y−を採取した。
実施例2
実施例1で行た粗粉末5.8 i!−をシリカダルカラ
ムクロマト(m35鰭、シリカダルC−200(和光紬
薬) 100iI−)にかけ、下記の如き溶媒系で順次
展開した。
ムクロマト(m35鰭、シリカダルC−200(和光紬
薬) 100iI−)にかけ、下記の如き溶媒系で順次
展開した。
1、クロロホルム
1000m12、りoロホルムーメタノール
(500:1) 500 wL1
3、 s tt (250:1
) 500m14、 p
tt (100:1)
500ゴ5、 # p
(50:1) 200m16、
tt n (10:1)
200m17、 クロロホルム−)
ll’/−h−水(100JO:0.1)
500 m18、 tt tt
tt (80:10:0.1) 500
ゴ9、 p // //(5
0:10:0.1) 1500TL110、
I/ I // (20:10
:0.1) 2000 WLlY262−3は
A6展開溶媒で溶出、次いでY262−1が基7溶媒で
、Y262−2は屋9及び屋1o溶媒の展開時に溶出し
た。又該当区分をそれぞれ濃縮乾個し、Y262−1
、 Y262−2及びY262−3の各部分精製粉末を
それぞれ611η、652■及び850ηを得た。
1000m12、りoロホルムーメタノール
(500:1) 500 wL1
3、 s tt (250:1
) 500m14、 p
tt (100:1)
500ゴ5、 # p
(50:1) 200m16、
tt n (10:1)
200m17、 クロロホルム−)
ll’/−h−水(100JO:0.1)
500 m18、 tt tt
tt (80:10:0.1) 500
ゴ9、 p // //(5
0:10:0.1) 1500TL110、
I/ I // (20:10
:0.1) 2000 WLlY262−3は
A6展開溶媒で溶出、次いでY262−1が基7溶媒で
、Y262−2は屋9及び屋1o溶媒の展開時に溶出し
た。又該当区分をそれぞれ濃縮乾個し、Y262−1
、 Y262−2及びY262−3の各部分精製粉末を
それぞれ611η、652■及び850ηを得た。
実施例3
実施例2で得たY262−1の部分精製粉末611■ヲ
、シリカダルカラムクロ−V)(φ20龍、シリカy
ルC−200(前出)50iIL)で再クロマトを行っ
た。下記に示す溶媒で順次展開した。
、シリカダルカラムクロ−V)(φ20龍、シリカy
ルC−200(前出)50iIL)で再クロマトを行っ
た。下記に示す溶媒で順次展開した。
扁1.クロロホルムーメタノール (10:1)
500m/2、クロロホルム−メタノ
ール−H2O(100:10:0.1) 500
R/3、 I l l
(Zoo:15:0.1) 1000100O、
I # tt (100:2
0:0.1) 500alA3〜4の溶媒で溶出し
九Y262−1区分を集め、濃縮乾個して350岬のY
262−1粉末を得た。
500m/2、クロロホルム−メタノ
ール−H2O(100:10:0.1) 500
R/3、 I l l
(Zoo:15:0.1) 1000100O、
I # tt (100:2
0:0.1) 500alA3〜4の溶媒で溶出し
九Y262−1区分を集め、濃縮乾個して350岬のY
262−1粉末を得た。
これをさらに、分取用シリカダル薄層グレートPF25
4 (メルク社製)17枚の下端よυ20闘位に塗布、
溶媒系クロロホルム−メタノール−ギ酸(40:10:
1)で展開した。Y262−1部分をかきとり、クロロ
ホルム−メタノール(2:1)で抽出、濃縮乾個して再
び分取用シリカグル薄層グレー) PF254 (前出
)12枚に塗布、溶媒系りOClホにムーメタノールー
濃アンモニア水(30:10:0.2)で展開した。Y
262−1部分をかきとジクロロホルム−メタノール(
2:1)で抽出、濃縮乾個した。これを1150M酢酸
(pH3,0)50mlに溶解、トルエン30ばて2回
抽出洗浄したのち、4N苛性ソーダーで−を8.0に調
整し、クロロホルムで抽出した。水洗したのち、芒硝で
乾燥させ、濃縮し、過剰のn−へキサンを添加して沈殿
、p過集積し、真空乾燥して純度99チ以上のY262
−1 158岬を取得した。Y262−1の物理化学的
性状は下記の通シである。
4 (メルク社製)17枚の下端よυ20闘位に塗布、
溶媒系クロロホルム−メタノール−ギ酸(40:10:
1)で展開した。Y262−1部分をかきとり、クロロ
ホルム−メタノール(2:1)で抽出、濃縮乾個して再
び分取用シリカグル薄層グレー) PF254 (前出
)12枚に塗布、溶媒系りOClホにムーメタノールー
濃アンモニア水(30:10:0.2)で展開した。Y
262−1部分をかきとジクロロホルム−メタノール(
2:1)で抽出、濃縮乾個した。これを1150M酢酸
(pH3,0)50mlに溶解、トルエン30ばて2回
抽出洗浄したのち、4N苛性ソーダーで−を8.0に調
整し、クロロホルムで抽出した。水洗したのち、芒硝で
乾燥させ、濃縮し、過剰のn−へキサンを添加して沈殿
、p過集積し、真空乾燥して純度99チ以上のY262
−1 158岬を取得した。Y262−1の物理化学的
性状は下記の通シである。
A)性状:黄色粉末
B)融点:174−175℃
C) (α)乙3:+185° (c O,02、C
HCl5 )D)紫外可視吸収スペクトル λ90%CH3°Hnm (E ” ) : 205
(372) 、 231(703)。
HCl5 )D)紫外可視吸収スペクトル λ90%CH3°Hnm (E ” ) : 205
(372) 、 231(703)。
mlX ICm
258(451) 、 291sh
(151) 、 435(216)
λ0.01N HCl−90チCHOH1チm1LX
’ nm(El(17m ) ”204(
364) 、 231(716) 、 258(448
) 。
’ nm(El(17m ) ”204(
364) 、 231(716) 、 258(448
) 。
291sh(152) 、 435(217)λ0.0
1NNaOH−90%CHsOHnm (Ex* ):
mix tc
1rL205(524) 、 234(600) 、
292(163) 。
1NNaOH−90%CHsOHnm (Ex* ):
mix tc
1rL205(524) 、 234(600) 、
292(163) 。
404(93)、510(127)
E) 赤外線吸収スペクトル(KBr )シcm−’
:3400.2950,1630,1610.158
0,1460゜1380.1330,1270.122
0.1120,1020゜990.910,800 F) FD−MSスペクトル: try’s 527 (M+) (”2aHssOq
Nとしてmw。
:3400.2950,1630,1610.158
0,1460゜1380.1330,1270.122
0.1120,1020゜990.910,800 F) FD−MSスペクトル: try’s 527 (M+) (”2aHssOq
Nとしてmw。
527.57 )
G)プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz)C
DCt、−CD50H(10:1)中゛1淀プロトン
JPpm 1−H7,81d (J=7.5Hz)2−H’7.
62 t (J=7.5Hz) α−シ
トロマイ3−H7,30d (J=7.5Hz)
”’部分6−H8,0Os 7−H4,86dd (J=6.01(z、2.0H
z)8−Ha 2.38 dd (J=1
5.0Hz、6.0Hz)8−Hb 2.02
bd (J=15.0Hz)10−H5,03g 13−Ha 1.81 q (J=7.5H
z)13−Hb 1.80 q (J−7,
5Hz)14−CHs 1.09 t (J=
7.5Hz)1’−H5,34d (J−4,0Hz
)2’−Ha 1.69 dt (J−16
,0Hz、4.0Hz) 10位結合の2’−Hb
1.54 dd (J=16.0Hz、5.
0Hz) ”’ミツ部分3’−H2,29m (J
=16.0Hz、5.0Hz、3.0Hz)ぎ−N(C
H3)22.22 !1 4′−H3,68bs 5”H3,94q (J=7.0Hz)6’−H1,
34d (J=7.0Hz )実施例4 実施例2で得たY262−2の部分精製粉末625岬を
、シリカダルカラムクロマト(φ2oI11、シリカダ
ルC−200(前出)5O?)で再クロマトを行った。
DCt、−CD50H(10:1)中゛1淀プロトン
JPpm 1−H7,81d (J=7.5Hz)2−H’7.
62 t (J=7.5Hz) α−シ
トロマイ3−H7,30d (J=7.5Hz)
”’部分6−H8,0Os 7−H4,86dd (J=6.01(z、2.0H
z)8−Ha 2.38 dd (J=1
5.0Hz、6.0Hz)8−Hb 2.02
bd (J=15.0Hz)10−H5,03g 13−Ha 1.81 q (J=7.5H
z)13−Hb 1.80 q (J−7,
5Hz)14−CHs 1.09 t (J=
7.5Hz)1’−H5,34d (J−4,0Hz
)2’−Ha 1.69 dt (J−16
,0Hz、4.0Hz) 10位結合の2’−Hb
1.54 dd (J=16.0Hz、5.
0Hz) ”’ミツ部分3’−H2,29m (J
=16.0Hz、5.0Hz、3.0Hz)ぎ−N(C
H3)22.22 !1 4′−H3,68bs 5”H3,94q (J=7.0Hz)6’−H1,
34d (J=7.0Hz )実施例4 実施例2で得たY262−2の部分精製粉末625岬を
、シリカダルカラムクロマト(φ2oI11、シリカダ
ルC−200(前出)5O?)で再クロマトを行った。
下記に示す溶媒系で順次展開した。
墓1.クロロホルムーメタノール−H20(100:1
0:0.1) 500rtr12− ’
jF I (100:12:0.1) 500
m13、# p y (100:20:0
.2) 500m14、 p tr p
(100:30:0.2) 500m15、
# p tt (100:40:0.2)
500m16、 it tt #
(100:50:0.5) 500m/7、 tt
l # (100:Zoo:1.0)
500m1Y262−2溶出区分を集め濃縮乾個して
27819のY262−2粉末を得た。
0:0.1) 500rtr12− ’
jF I (100:12:0.1) 500
m13、# p y (100:20:0
.2) 500m14、 p tr p
(100:30:0.2) 500m15、
# p tt (100:40:0.2)
500m16、 it tt #
(100:50:0.5) 500m/7、 tt
l # (100:Zoo:1.0)
500m1Y262−2溶出区分を集め濃縮乾個して
27819のY262−2粉末を得た。
これをさらに、分取用シリカダル薄層グレートPF25
4 (前出)17枚の下端よシ20111位置に塗布シ
、クロロホルム−メタノール−ギ酸(20:10:1)
系で展開した。Y262−2部分をかきとシ、メタノー
ルで抽出、濃縮乾個して再び分取用シリカダル薄層プレ
ート6枚に塗布、クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア水(30:10:0.2)で展開した。Y262−2
部分をかきとり、メタノールで抽出、これに水及びクロ
ロホルムを加え、振盪し、クロロホルム層に転溶させた
。水洗し、1150M酢酸(pH3,0)60ゴで抽出
した。これをトルエン30rILlで2回抽出洗浄した
のち、4N苛性ソーダーでPHを8.0となし、クロロ
ホルム150m/(総量)で抽出した。水洗し、芒硝で
乾燥させたのち、減圧濃縮し、過剰のn−ヘキサンを添
加して沈殿させ、沖過集積、真空乾燥して99q6以上
純度のY262−2 124■を取得した。
4 (前出)17枚の下端よシ20111位置に塗布シ
、クロロホルム−メタノール−ギ酸(20:10:1)
系で展開した。Y262−2部分をかきとシ、メタノー
ルで抽出、濃縮乾個して再び分取用シリカダル薄層プレ
ート6枚に塗布、クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア水(30:10:0.2)で展開した。Y262−2
部分をかきとり、メタノールで抽出、これに水及びクロ
ロホルムを加え、振盪し、クロロホルム層に転溶させた
。水洗し、1150M酢酸(pH3,0)60ゴで抽出
した。これをトルエン30rILlで2回抽出洗浄した
のち、4N苛性ソーダーでPHを8.0となし、クロロ
ホルム150m/(総量)で抽出した。水洗し、芒硝で
乾燥させたのち、減圧濃縮し、過剰のn−ヘキサンを添
加して沈殿させ、沖過集積、真空乾燥して99q6以上
純度のY262−2 124■を取得した。
Y262−2の物理化学的性状は下記の通)である。
A)性状:黄色粉末
B)融点:134〜137°C
C) (α)、、+149°(c O,02、CHC
Ls )D)紫外可視吸収スペクトル λ90%CHOH1チ 。
Ls )D)紫外可視吸収スペクトル λ90%CHOH1チ 。
m□5nm(El、L)、205(325)、231(
578)、258(371) 、 293sh(124
) 、 436λ0.0INHCt−90%CHsOH
nm (,196) :max
1cWL205(303) 、 2
31(588) 、 258(369) 。
578)、258(371) 、 293sh(124
) 、 436λ0.0INHCt−90%CHsOH
nm (,196) :max
1cWL205(303) 、 2
31(588) 、 258(369) 。
293sh(125) 、436(178)λ0.0I
NNaOH−90%CH30Hnm (、1% ) :
max 1
ctn204(456)、234(486) 、293
(134)。
NNaOH−90%CH30Hnm (、1% ) :
max 1
ctn204(456)、234(486) 、293
(134)。
404(75) 、 512(106)E)赤外線吸収
ス(クトル(KBr )シcm−’ :3400.29
50,1620,1610,1580,1460゜13
70.1330.1270,1220.1120.10
20゜990.910.800 F) FD−MSスペクトル: m/z 684 (M+) (C54H48011N
2としてm、vr、 684.78 ) G)プロトン核磁気共鳴スイクトル(400MHz )
CDCl2−CD50H(10:1)中で測定プロトン
δppm 1−H7,83d (J=8.0Hz)2−H7,
69t (J=8.0Hz) α−シ
トロマイシ3−H7,31d ”(J=8.0Hz)
77部分6−H7,84tt 7−H4,96dd (J−6,0Hz、4.0Hz
)8−Ha 2.49 dd (J=
17.0Hz、6.0Hz)8−Hb 2.
07 bd (J=17.0Hz、4.0Hz)
10−H5,10m 13−Ha 1.83 q (J=7
.5Hz)13−Hb 1.73 q
(J−7,5Hz)14−CHs 1.12 t
’(J=7.5Hz)1’−I(5,25d
(J=4.0Hz)2’−Ha 1.68
dt (J=16.0Hz、4.0Hz)2’−
Hb 1.54 dd (J=16.0Hz
、5.0Hz) 10位結合ノ3’−1(2,25ロ
円ペン部分 3’−N(C1も)22.22 g 4’−H3,67bs 5’−H3,93q 6′−H1,38d (J=7.0Hz)3”−H2
,38m (J=16.0Hz、5.0)[z、3.
0Hz)3“−N(CH5)22.27 g 4“−H3,71bg 5“−H4,03q (J=7.0Hz)6#−H1
,40d (J−7,0Hz )実施例S 実施例2で得たY2O2−3の部分精製粉末850■を
シリカダルカラムクロマト(φ201111、シリカゲ
ルC−200(前出)501F)で再クロマトを行なっ
た。下記に示す溶媒系で順次展開した。
ス(クトル(KBr )シcm−’ :3400.29
50,1620,1610,1580,1460゜13
70.1330.1270,1220.1120.10
20゜990.910.800 F) FD−MSスペクトル: m/z 684 (M+) (C54H48011N
2としてm、vr、 684.78 ) G)プロトン核磁気共鳴スイクトル(400MHz )
CDCl2−CD50H(10:1)中で測定プロトン
δppm 1−H7,83d (J=8.0Hz)2−H7,
69t (J=8.0Hz) α−シ
トロマイシ3−H7,31d ”(J=8.0Hz)
77部分6−H7,84tt 7−H4,96dd (J−6,0Hz、4.0Hz
)8−Ha 2.49 dd (J=
17.0Hz、6.0Hz)8−Hb 2.
07 bd (J=17.0Hz、4.0Hz)
10−H5,10m 13−Ha 1.83 q (J=7
.5Hz)13−Hb 1.73 q
(J−7,5Hz)14−CHs 1.12 t
’(J=7.5Hz)1’−I(5,25d
(J=4.0Hz)2’−Ha 1.68
dt (J=16.0Hz、4.0Hz)2’−
Hb 1.54 dd (J=16.0Hz
、5.0Hz) 10位結合ノ3’−1(2,25ロ
円ペン部分 3’−N(C1も)22.22 g 4’−H3,67bs 5’−H3,93q 6′−H1,38d (J=7.0Hz)3”−H2
,38m (J=16.0Hz、5.0)[z、3.
0Hz)3“−N(CH5)22.27 g 4“−H3,71bg 5“−H4,03q (J=7.0Hz)6#−H1
,40d (J−7,0Hz )実施例S 実施例2で得たY2O2−3の部分精製粉末850■を
シリカダルカラムクロマト(φ201111、シリカゲ
ルC−200(前出)501F)で再クロマトを行なっ
た。下記に示す溶媒系で順次展開した。
扁1 クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水(1
00:8:0.05)50〇− 7fL2 tt tt
I (100:10:0.1)1000I
II1 分画組成を薄層クロマトグラフィーで調べ、Y2O2−
3を含む区分を集め濃縮乾個して220キのY2O2−
3粉末を得た。
00:8:0.05)50〇− 7fL2 tt tt
I (100:10:0.1)1000I
II1 分画組成を薄層クロマトグラフィーで調べ、Y2O2−
3を含む区分を集め濃縮乾個して220キのY2O2−
3粉末を得た。
これをさらに分取用シリカゲル薄層プレートpy254
(メルク社製)30枚の下端よpzQwm位に塗布、
溶媒系クロロホルム−メタノール−水−酢酸(40:1
0:0.4:0.2)で展開した。
(メルク社製)30枚の下端よpzQwm位に塗布、
溶媒系クロロホルム−メタノール−水−酢酸(40:1
0:0.4:0.2)で展開した。
Y2O2−1部分をかきとシ、クロロホルム−メタノー
ル(2:1)で抽出、濃縮乾個した。これを1150M
酢酸(p’(3,0) 50mlに溶解、トルエン30
mで2回抽出洗浄したのち、4N苛性ソーダーでp)(
を8.0に調整し、クロロホルムで抽出した。
ル(2:1)で抽出、濃縮乾個した。これを1150M
酢酸(p’(3,0) 50mlに溶解、トルエン30
mで2回抽出洗浄したのち、4N苛性ソーダーでp)(
を8.0に調整し、クロロホルムで抽出した。
水洗したのち、芒硝で乾燥させ、濃縮し、過剰のn−へ
キサンを添加して沈殿、濾過集積し、真空乾燥して純度
98.5%のY2O2−3を108r11i取得した。
キサンを添加して沈殿、濾過集積し、真空乾燥して純度
98.5%のY2O2−3を108r11i取得した。
Y2O2−3の物理化学的性状は下記の通シである。
A)性状:黄色粉末
B)融点: 127−130℃
C) (α几3:+108°(c 0102 、CH
C4s中)D)紫外可視吸収スペクトル λg($CH5°Hnm (E に) : 204 (
403)、231(743)。
C4s中)D)紫外可視吸収スペクトル λg($CH5°Hnm (E に) : 204 (
403)、231(743)。
mix
258(492)、290sh(168)、435(2
30)λ0,0INHC1−90チCH,OH1チma
x”m(Elcm ) ’ 204(389)、231(7,40) 、2j8(4
93)、 290sh(167)、435(231) 20.01NNaOH90%CHOH1% 。
30)λ0,0INHC1−90チCH,OH1チma
x”m(Elcm ) ’ 204(389)、231(7,40) 、2j8(4
93)、 290sh(167)、435(231) 20.01NNaOH90%CHOH1% 。
mix 51m(El、、) ’207(7
47)、240(687)、285(175)、402
(76)、498(176) E)赤外線吸収スペクトル(KBr )シcm−’ :
3400.2940,16215,1605,1580
,1460,1370゜1330.1260,1205
,1030,1020,980,790F) FD−
MSスイクトル: n7z 527 (M+) (”2aHssOqN
としてm、 v。
47)、240(687)、285(175)、402
(76)、498(176) E)赤外線吸収スペクトル(KBr )シcm−’ :
3400.2940,16215,1605,1580
,1460,1370゜1330.1260,1205
,1030,1020,980,790F) FD−
MSスイクトル: n7z 527 (M+) (”2aHssOqN
としてm、 v。
527.57)
G)プロトン核磁気共鳴スペクトル(400!1lIf
(z)CDC1,中で測定 プロトン δppm 1−H7,81d (J=8.0Hz)2−H7,
68t (J=8−OHz) α−シ
トロマイシ3−H7,32d (J=8.0Hz)
”部分6−H7,75g 7−)(4,92t (J=4.0I(z)10−
H4,95m 13−Ha 1.89 q (J=7
.5Hz)13−Hb 1.73 q
(J=7.5Hz)14−CHs 1.13
t (に1.5)(z)1’−H5,35bg 3′−H2,3m 3′〜N(CH3)2 2.22 s4′−H3,
71bB
(z)CDC1,中で測定 プロトン δppm 1−H7,81d (J=8.0Hz)2−H7,
68t (J=8−OHz) α−シ
トロマイシ3−H7,32d (J=8.0Hz)
”部分6−H7,75g 7−)(4,92t (J=4.0I(z)10−
H4,95m 13−Ha 1.89 q (J=7
.5Hz)13−Hb 1.73 q
(J=7.5Hz)14−CHs 1.13
t (に1.5)(z)1’−H5,35bg 3′−H2,3m 3′〜N(CH3)2 2.22 s4′−H3,
71bB
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_1及びR_2は同時に基▲数式、化学式、表
等があります▼を表わすか、又個別に基▲数式、化学式
、表等があります▼若しくは水素原子を表わす、 で示される新規なアントラサイクリン抗生物質。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21060786A JPS6366194A (ja) | 1986-09-09 | 1986-09-09 | 新規なアントラサイクリン抗生物質 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21060786A JPS6366194A (ja) | 1986-09-09 | 1986-09-09 | 新規なアントラサイクリン抗生物質 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6366194A true JPS6366194A (ja) | 1988-03-24 |
Family
ID=16592124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21060786A Pending JPS6366194A (ja) | 1986-09-09 | 1986-09-09 | 新規なアントラサイクリン抗生物質 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6366194A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9039491B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-05-26 | Sintokogio, Ltd. | Machine for blasting abrasives |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59148795A (ja) * | 1983-02-08 | 1984-08-25 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
JPS615090A (ja) * | 1984-06-19 | 1986-01-10 | Ajinomoto Co Inc | 新規アンスラサイクリン系物質tmf518及びその製造法 |
-
1986
- 1986-09-09 JP JP21060786A patent/JPS6366194A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59148795A (ja) * | 1983-02-08 | 1984-08-25 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
JPS615090A (ja) * | 1984-06-19 | 1986-01-10 | Ajinomoto Co Inc | 新規アンスラサイクリン系物質tmf518及びその製造法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9039491B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-05-26 | Sintokogio, Ltd. | Machine for blasting abrasives |
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