JPS6360977A - オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法 - Google Patents
オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
光学活性アミノ酸、例えばスレオニン、ジヒドロキシフ
ェニルセリン等の製造に使用できる新規光学活性オキサ
ゾリンカルボン酸誘導体、詳しくは光学活性トランス−
２−オキサゾリン−４−カルボン酸エステル誘導体及び
その製造法。 〔従来の技術〕 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸には重要な生理
活性を有するものが多く、立体配置をスレオ型、光学活
性をＬ型に限定した場合には、たＨ とえば式： ＣＨ３（：ＨＣＨＣ０ＯＨで表わされる
Ｈｚ Ｌ−スレオニンは動物の体内では生合成することのでき
ない必須アミノ酸の一種である。 また一般式： で表わされるし一スレオー３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）セゾンは末梢性起立性低血圧症の治療剤（特
開昭５６−１０４８１５号公報）、パーキンソン病の治
療剤（特開昭５８−５２２１９号公Ｉｇ）あるいは利尿
剤（特開昭６１−８５３１８号公ｆ８）として有用であ
ることが知られている。これらの光学活性β−ヒドロキ
シ−α−アミノ酸は、β位に置換基をもつ場合、立体配
置の差違によりスレオ体とエリスロ体の二種があり、ま
た各々に光学異性体が存在する。 従って、目的とする物質、たとえば、Ｌ−スレオ体を得
ようとする場合には従来の化学合成法によると４種の立
体異性体の混合物が生じる為に、この混合物からまずエ
リスロ体を分離し、次に、光学分割してＬ−スレオ体を
製造するという手法がとられている。 また、場合によってはＤ型が必要な場合があり、その時
も同様に調製する。このような従来法は操作が煩雑でし
かも収率が悪いという欠点を有している。 一方、アルデヒドとイソシアノカルボン酸エステルとの
反応は、トリエチルアミン等のアミンが存在すると下記
に示すような反応が進行することが以前より知られてい
る。 Ｒ’ＣＨＯ＋ＣＮ ＣＨｚ Ｃ０ＯＲ” −一−→
１ｌｌＩ Ｃｔｌ ＣＤ ＣＯＯＲ２８Ｎ ｉｔ 更に、この化合物 Ｒ’−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ”は金
属ＨＮ が存在すると下記のような環化反応をおこし、２−オキ
サゾリン−４−カルボン酸エステル誘導体が生しること
も既に公知である。 但し、２−オキサゾリン−４−カルボン酸エステル誘導
体は＊１及び＊２の位置についてのり。 Ｌ型の選択性は現在のところ報告されていない。 〔本発明が解決しようとする問題点〕 光学活性スレオーβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸を従来
の化学合成法で製造する場合、生成物をまず、立体配置
の差違に基づく分離、それにひき続き光学異性体の分離
という煩雑な操作を必要とする。何故ならば目的とする
化学物質を直接、不斉合成することができないからであ
る。 従って本出願に係わる発明は従来法に比較して、簡便で
しかも収率良く、目的とする光学活性アミノ酸例えば光
学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸の製造法及び目的
物質の新規製造原料の提供にある。 詳細に述べると、従来不可能であったアルデヒドとイソ
シアノカルボン酸エステルとから新規な光学活性トラン
ス−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エステル誘導体
を製造し、更に、この光学活性トランス−２−オキサゾ
リン−４−カルボン酸エステル誘導体から目的とする光
学活性スレオ−β−ヒドロキシ−α−アミノ酸の製造法
を確立する点にある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは前記問題点を解決すべく鋭意研究を行った
結果、 一般式： Ｒ’ＣＨＯ 〔式中のＲ１，水素原子、炭素数Ｃ０〜Ｃｏｏのアルキ
ル基、置換基を有する炭素数 Ｃ，−Ｃ，。のアルキル基、シクロ アルキル基、゛置換基を有するシク ロアルキル基、フェニル基、置換 基を有するフェニル基、ビニル基、 置換基を有するビニル基、エチニ ル基及び置換基を有するエチニル 基のいずれかである。〕 で表わされるアルデヒドと ■ 一般式： ＣＮＣ）ＩＣＯＯＲ” 〔式中のＲ２，炭素数０１〜Ｃ４の低級アルキル基又は
ベンジル基である。 Ｒ３＝水素原子、炭素数Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基、
フェニル基及びベ ンジル基のいずれかである。〕 で表わされるイソシアノカルボン酸エステルとを触媒の
存在下で反応させて、 一般式： で表わされる光学活性オキサゾリンカルボン、酸誘導体
を製造でき、更には、この光学活性オキサゾリンカルボ
ン酸ｉｒ’Ａ ”Ｊ一体を加水分解反応に付して、直接
、光学活性スレオ−β−ヒドロキシ−α−アミノ酸を製
造することができることを見い出し、本発明を完成した
。 本発明に係わる反応は下記のスキームによって示される
。 Ｒ’ＣＨＯ＋ ＣＮＣｌＩＣ０ＯＲ” 又は ０）Ｉ Ｒ” Ｒ’−ＣＨ−Ｃ−ＣＯＯＨ Ｈ２ アルデヒドとイソシアノカルボン酸エステルとの反応に
用いられる触媒は、ＩＢ族金属及び又は 〔式中のＲ４，ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、
モルホリノ基、ピペリジノ 基、Ｎ−メチルピペラジノ基等の 置換アミノ基である。 ｎ＝２〜３である。〕 で表わされるフェロセン面性不斉をもつ光学活性Ｎ−メ
チル−Ｎ−Ｃ２−（ジ置換アミノ）エチル又は３−（ジ
置換アミノ）プロピル）−１−（１’、２−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセニルシーエチルアミンを反
応させて生じる錯体を用いる。 ＩＢ族金属としては、例えば 〔式中のＭ：金又は銀である〕 で表わされるビス（シクロヘキシルイソシアナイド）Ｍ
テトラフルオロボウレート、ＡｕＣ１及びＡｇ０Ｓ（ｈ
ｃＦ）を用いるのが好ましい。もちろん、上記化合物に
限定する必要はなく、ＩＢ族金属化合物であればよい。 また、一方、フェロセン面性不斉をもつ光学活性Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）エチル若しくは３−
（ジ置換アミノ）プロピル）−１−（１’、２−ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセニルシーエチルアミン
としては例えば、光学活性（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔
２−（ジ置換アミノ）エチル若しくは３−（ジ置換アミ
ノ）プロピル）−１−（（Ｓ）−１’、２−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセニル］−エチルアミン又は
、光学活性（Ｓ）−Ｎ−メチル−１４−（２−（ジ置換
アミノ）エチル若しくは３−（ジ置換アミノ）プロピル
）−１−（（Ｒ）−１’、２−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセニルシーエチルアミンを用いればよい。 上記のフェロセン誘導体の内、前者を用いればＬ体のア
ミノ酸が、後者を用いれば０体のアミノ酸が得られる。 尚、ジ置換アミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、Ｎ−メチル
ピペラジノ基等を用いればよい。 ビス（シクロヘキシルイソシアナイド）金テトラフルオ
ロボウレートはＧａｚｚ、Ｃｈｉｍ、 Ｉｔａｌ、＋
１０３巻１３７３頁、 １９７３年により、又、光学活
性（Ｒ） −Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）
エチル又は３−（ジ置換アミノ）プロピル］−１−（（
Ｓ）−１’、２−ビス（ジフヱニルホスフィノ）フェロ
セニル〕−エチルアミンはＢｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、 Ｓａ
ｃ、 Ｊｐｎ、。 ５３巻、 １）３８頁、 １９８０年により製造可能で
ある。しかし、それぞれ単独で触媒として用いても本発
明が目的とするアルデヒドとイソシアノカルボン酸エス
テルとから光学活性オキサゾリンカルボン酸エステルを
製造することは不可能であり、両物質を組み合せて用い
ることにより、初めてアルデヒドとイソシアノカルボン
酸エステルとから光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導
体、詳しく述べると、光学活性−トランス−２−オキサ
プリン−４−カルボン酸エステル誘導体を製造すること
ができる。使用する触媒量は基質に対しモル比で０．０
１％以上あればよい。 反応に供せられる一般式：Ｒ’ＣＨＯで表わされるアル
デヒドのＲ１基は特に限定しないが、Ｒ１基は通常、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、５ｅＣ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ドデカニル基
、オクタデカニル基等の炭素数０１〜Ｃ２゜のアルキル
基、置換基を有する炭素数０１〜Ｃ２゜のアルキル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキ
ル基、置換基を有するシクロアルキル基、フェニル基、
置換基を有するフェニル基、ビニル基、置換基を有する
ビニル基、エチニル基及び置換基を有するエチニル基の
いずれかを用いればよい。 又、アルデヒドとともに反応基質となる一般式：ＣＮＣ
ｌＩＣ０ＯＲ”で表わされるイソシアノカルボン酸エス
テルのＲ２基も特に限定しないが、通常、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、５ｅ
ｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数Ｃ，−Ｃ，の低
級アルキル基又はベンジル基を用いる。 Ｒ３は水素原子、Ｃ，〜Ｃ１の低級アルキル基、フェニ
ル基及びベンジル基のいずれかを用いる。 反応に使用する溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン、
エチレンジクロライド等のハロゲン化炭化水素、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル等
のエステル類のいずれを用いてもよい。 また、反応条件は反応温度が５〜１００℃好ましくは２
０〜５０℃、反応時間は１０〜５０時間、好ましくは２
０〜４０時間が適当である。反応収率はほぼ定量的であ
る。 このようにして製造された光学活性オキサゾリンカルボ
ン酸誘導体にはトランス体とシス体が存在する。 すなわち一般式： で表わされる光学活性トランス−２−オキサゾリン−４
−カルボン酸エステル誘導体及び一般式： で表わされる光学活性シス−２−オキサプリン−４−カ
ルボン酸エステル誘導体が存在するわけである。 生成したトランス体とシス体との生成量比は普通８０〜
１００対２０〜０であり、圧倒的にトランス体が多く生
成される。 尚、必要によりシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィーにより容易にシス体とトランス体は分離すること
ができる。 また、このトランス−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸誘導体の光学純度は８０％ｅｅ以上であり、良好な時
は９７％ｅｅ以上のものが得られる。 このようにして得られた光学活性トランス−２＝オキサ
ゾリン−４−カルボンエステルＢＭ ’Ｌ体は加水分解
反応に付することにより生理活性を有する光学活性スレ
オ−β−ヒドロキシ−α−アミノ酸、例えば必須アミノ
酸のし一スレオニン、パーキンソン病の治療薬のし一ス
レオー３− （３，４−ジヒドロキシフェニル）−七リ
ンの製造に用いることができる。あるいはＤ−スレオニ
ン等の０体の合成にも用いる事ができる。 この加水分解反応はＡｇｒｉｃ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ＋ ４２巻１５６５頁１９７８年の方法により行いう
る。即ちｌＮ−１２ＮのＩＩｃ／中で４０〜１００℃、
３〜１２時間加熱し、ひき続いてアンバーライトＩＲ−
１２０Ｂで処理した後に再結晶する事により光学活性の
スレオ型のβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸を製造するこ
とができる。 又、アルコール溶媒中濃塩酸の存在下で上記と同様に加
熱する事により光学活性のスレオ型のβ−ヒドロキシ−
α−アミノ酸エステルに変換される。 〔効 果〕 ビス（シクロヘキシルイソシアナイド）金又は銀テトラ
フルオロボウレート、ＡｕＣｌ 、、ＡｇＯＳＯｇＣＦ
ｚ等の金属化合物とフェロセン面性不斉をもつ光学・活
性Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）エチル又は
３−（ジ置換アミノ）プロピル〕−１−（１’、２−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルアミ
ンを組み合せて触媒として使用することにより、従来不
可能と考えられていたアルデヒドとイソシアノカルボン
酸エステルとから光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導
体、詳細に言うと、Ｌ又は０体の光学活性トランス−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸エステル誘導体を製造
できる。 この光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導体は生理活性
を有する光学活性スレオ−β−ヒドロキシ−α−アミノ
酸の製造原料となる。 即ち、この光学活性オキサゾリンカルボン酸誘４体は加
水分解反応に付すことにより光学活性スレオ−β−ヒド
ロキシ−α−アミノ酸を製造し得る。 又、アルデヒドとイソシアノカルボン酸エステルとから
直接光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸を製造する
本方法は従来の合成法と異なり、スレオ体、エリスロ体
の立体異性体による分離、更には、５体、０体による光
学異性体による分離を必要とせず操作的に簡便であると
ともに収率も良いという利点を有する。 以下、実施例に従って本発明を説明する。 〈実施例１〉 ビス（シクロヘキシルイソシアナイド）金テトラフルオ
ロポウレート２７．５■（０，０５５ｍｍｏｌ） と
（Ｒ）−Ｎ−メチル＝Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エ
チル）−１−（（Ｓ）−１’、２−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセニル〕−エチルアミン３９．７＋ｎ
ｇ （０，０５６ｍｍｏｌ）及びイソシアノ酢酸メチル
エステル０．５４９ｇ （５，５４ｍｍｏｌ）を乾燥し
たジクロルメタン５．５ｍＪに溶解し、これにペン、ズ
アルデヒド０．６４２ｇ （６，０５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で２０時間反応
させた。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ（溶媒ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）る
事によりトランス−４−メトキシカルボニル−５−フェ
ニル−２−オキサゾリン０．９６ ｇ （８４，６％）
及びそのシス体０．１２ ｇ （Ｌｏ、４％）を得た。 得られたトランス体及びシス体のＮＭＲスペクトル、旋
光度、並びに光学純度を下記に示した。 トランス ： （４Ｓ、５Ｒ） ■ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３／ＴＭＳ）スペクトルδ：
３．８３ （ｓ、 ３ Ｈ） 、４．６３ （ｄｄ。 Ｊ ＝２．２ａｎｄ ７．９Ｈｚ、 Ｉ Ｈ） 、５．
７０ （ｄ。 Ｊ＝７．９１）ｚ、 ＩＨ） 、７．１） （ｄ。 Ｊ＝２．２Ｈｚ、 ＩＨ） 、７．３０−７．４２
（ｍ。 ５Ｈ）。 ■ 旋光度 〔α〕。＋２９７° （ｃ＝１．２．ＴＨＦ）■ 光学
純度 トリス（ｄ、ｄ−９カンホリルメタネート〕ユウロピウ
ム（Ｉ［［） （Ｅｕ（ｄｃｍ）ｓ）を用いて測定し
た結果、９６％ｅｅであった。 シス ： （４Ｒ，５Ｒ） ■ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＴＭＳ）スペクトルδ ：
３．２０ （ｓ、 ３Ｈ） 、５．０９ （
ｄｄ。 Ｊ−２，２ａｎｄ １）．２８２． Ｉ Ｈ）
、５．７４（ｄ、 Ｊ−１），２Ｈｚ、 Ｌ Ｈ）
、７．２５ （ｄ。 丈−２，２Ｈｚ、 Ｉ Ｈ） 、７．３０−７．４
２ （ｍ。 ５Ｈ） 。 ■ 旋光度 〔α）Ｉ、−８０° （ｃ ＝ １．２ 、 ＴＩＩＦ
）■ 光学純度 ４９％ｅｅ 尚、測定はトランス体の場合と同様に行った。 次に、得られたトランス体、０．８２ｇ（４，０ｍｍｏ
ｌ）を６Ｎ −Ｈ（１）０ｒｎｌに溶解し８０℃で６時
間加熱した。濃縮後残渣を水５ ｍｌｌに溶解しイオン
交換樹脂アンバーライトＩＲ−１２０８（１）“型）に
吸着後、５％アンモニア水で溶出した。目的物を含むフ
ラクションを濃縮し、残渣を水−エタノールから再結晶
して目的物Ｌ−（−）−スレオ−β−フェニルセリン０
．６５ｇ（９０％）ヲ得た。 このＬ−（−）−スレオ−β−フェニルセリンの旋光度
を測定した。結果は〔α）Ｄ−５０，７゜（ｃ＝２．０
． ６Ｎ ＨＣｌ）であった。 この数値はＨｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ＋ ３３
巻、 ２１）１頁。 （１９５０年）に記載されている文献値、即ち〔α〕。 −５０，２±２° （Ｃ＝２．０．６Ｎ ）１）りと一
敗した。 〈実施例２〉 ビス（シクロヘキシルイソシアナイド）金テトラフルオ
ロポウレート２５． Ｏｆｌｌｇ （０，０５ｍｍｏｌ
） と（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリノ）
エチル）−１−（（Ｓ）−１’、２−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセニル〕−エチルアミン４０、０
ｍｇ （０，０５５ｍｍｏｌ）及びイソシアノ酢酸メチ
ルエステル０．５６７ｇ （５，７２ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン５ｍ／に溶解し、次にビペロナール０．８４６
ｇ （５，６４ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、３０時
間攪拌した。減圧蒸溜（１３５℃１０．３璽會１）ｇ）
により１．２１ｇ（８７％）の４−カルボメトキシ−５
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−オキサ
ゾリンを得た。これを実施例１と同様にカラムクロマト
グラフィーにてトランス体９６％、シス体４％に分離し
た。 実施例１と同様にしてＮＭＲで分析したところトランス
体（４Ｓ、５Ｒ）の光学純度は９８％ｅｅであった。 面、このトランス体（４Ｓ、５Ｒ）のＮＭＲスペクトル
を以下に示した。 δ： ３．７６ （ｓ、 ３ Ｈ） 、４．５２
（ｄｄ。 Ｊ ＝ ２ａｎｄ ８Ｈｚ、 Ｉ Ｈ） 、５．５０
（ｄ。 丈−８１）ｚ、 Ｌ Ｈ） 、５．８５ （ｓ、
２ Ｈ）、６．６７ （ｍ、 ３ Ｈ） 、６．
９４ （ｄ。 Ｊ ＝ ２）１ｚ、 Ｌ Ｈ）。 〈実施例３〉 各種アルデヒドを用いて実施例１と同様にオキサゾリン
３Ｍ ｍ体を得た。このようにして得られたオキサゾリ
ン誘４体の収率、トランス体とシス体の生成比、トラン
ス体の光学純度、旋光度、オキサゾリンのＮＭＲスペク
トルを測定し、その結果を表１にまとめた。 各々のＮＭＲデータは以下に示した。 ＡのＮＭＲスペクトル ０．９３ （ｔ、Ｊ＝ＩＨｚ、３Ｈ） 、１．４７（
ｓｅｘｔｅｔ、丈−７Ｈｚ、 ２Ｈ） 、２．１０
（Ｑ。 丈−７Ｈｚ、 ２Ｈ） 、３．８４ （ｓ、 ３
Ｈ） 、４．４４（ｄｄ−、Ｊ＝２ａｎｄ ７．５Ｈｚ
、 ＩＨ） 、５．１５ （ｔ。 Ｊ−７Ｈｚ、 ＩＨ） 、５．５４ （ｄｄ、
Ｊ＝７ａｎｄ １６Ｈｚ、 Ｉ Ｈ） 、５．９６
（ｄｔ、丈＝ １６ａｎｄ ７Ｈｚ。 ＩＨ） 、７．００ （ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、 ＩＨ）
。 ＢのＮＭＲスペクトル １．５８ （ｓ、３Ｈ） 、１．６６ （ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ。 ３Ｈ） 、３．８０ （ｓ、 ３Ｈ） 、４．４１
（ｄｄ。 Ｊ＝２ａｎｄ ７．５Ｈｚ、 ＩＨ） 、５．０７
（ｄ。 丈＝７．５）１ｚ、 Ｉ Ｈ） 、５．６８ （ｂ
ｒｏａｄ ｑ。 Ｊ＝７ｔｌｚ、 ＬＨ） 、６．９９ （ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ、 ＩＨ）。 ＣのＮＭＲスペクトル ０．９６． ０．９８ （ａ ｐａｉｒ ｏｆ ｄ
、丈−７Ｈｚ、 ６Ｈ） 、１．９２ （ｏｃｔｅ
ｔ 、 Ｊ＝ＩＨｚ、 Ｉ Ｈ）、３．８０ （
ｓ、 ３Ｈ） 、４．４１ （ｄｄ、 Ｊ＝８ａ
ｎｄ２１）ｚ、 Ｉ Ｈ） 、 ４．４ ０−
４．６ ５ （ｍ、 Ｉ Ｈ） 、６．９
９ （ａ、丈＝２Ｈｚ、ＩＨ） 。 ＤのＮＭＲスペクトル ０．７−２．２ （ｍ、 ｌ ＩＨ） 、３．８０
（ｓ、 ３Ｈ）、４．３４−４．６４ （ｍ、
２ Ｈ） 、６．９４ （ｄ。 Ｊ ＝ ２１）ｚ、 Ｉ Ｈ）。 ＥのＮＭＲスペクトル ０．９２ （ｓ、 ９Ｈ） 、３．７８ （ｓ、
３Ｈ）、４．４０ （ｓ、２Ｈ） 、６．９５
（ｓ、ＬＨ）。 先はどのＣ）１３ｃｌＩＱより合成されたオキサゾリン
をカラムクロマトグラフィーによりトランス体を分離し
た後、実施例２と同じ方法で加水分解後、アンバーライ
目Ｒ１２０処理し、水−メタノールから再結晶する事に
よりＬ−スレオニンを得ることが出来た。（収率８０％
）。 〈実施例４〉 （Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）プ
ロピル）−１−（（Ｒ）−１’、２−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセニル〕エチルアミン３９．３■（
０゜０５５ｍｍｏｌ）と１艮トリフロルメタンスルホネ
ート１４．１ ＊ （０，０５５ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン（５，５ｍｆ）中で、室温３０分攪拌した後、イソ
シアノ酢酸メチル０．５４９ ｇ （５，５４ｍｍｏｌ
）とベンズアルデヒド０．６４２ ｇ （６，０５ｖｗ
ｏｌ）を加え２５℃で２０ｈｒ窒素下で撹拌した。１）
０°１０．３龍Ｈｇで１溜すると１．０ｇ（９１％収率
）の４−メトキシカルボニル−５−フェニル−２−オキ
サゾリン（トランス／シス＝８７／１３）を得た。カラ
ムクロマトグラフによりトランス体とシス体を分離し、
トランス体について実施例１と同様にシフト試薬Ｅｕ
（ｄｃｏＩ） ３を使った’Ｉｆ ＮＭＲにより５１％
ｅｅを決定した。また、６Ｎ、ＨＣ７！による酸加水分
解により既知のし一スレオーβ−フェニルセリンとする
ことが出来た。 手続七ｆ１正書 １、事件の表示 昭和６１年９月２日付特許Ｅ！ＩＩ （１）２、発明の
名称 オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法３、補正
をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都中央区京橋−丁目５番８号５、補正に
より増加する発明の数 なし７、補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙の通り訂正する。 （２）明細δ第９頁７行目「また、一般式：」を「また
１式：」と訂正する。 （３）明細書第１６頁一般式の２つ目を「 」 と訂正する。 （４）明細書第１８頁１０〜１２行■「前者を・・・の
アミノ酸が」を「前者、後者を使いわけることにより、
Ｌ体、９体のアミノ酸が選択的に」と訂正する。 （５）明細丼第１８真下から３行目「により、又、」の
次に「フェロセン面性不斉をもつ」を挿入する。 （６）明細Ｉ！Ｆ第１第１王 削除する。 （７）明細書第１８頁最下行〜第１９頁１行目「（Ｓ）
−Ｊを削除する。 （８）明細古第２１頁３行目ｒ〜１００°Ｃ」の後に読
点を挿入する。 （９）明ｌ１ｌｌ書第２２頁最下行「カルボンエステル
」を「カルボン酸エステル」と訂正する。 （１０）明細書第２３頁９行目ｒ１５６５頁」の後に読
点を挿入する。 （１））ｌｌＪＩＩＩＩＩｉ’Ｊ４１２ ９ ＴＪ４
行目ｒＨＮＪ （７）ｆ＆ｌ： ｒ （ＣＤＣＩ３／Ｔ
ＭＳ）Ｊを挿入する。 （１２）明細書第３０頁表１中「旋 光 度
ェニルセリン等の製造に使用できる新規光学活性オキサ
ゾリンカルボン酸誘導体、詳しくは光学活性トランス−
２−オキサゾリン−４−カルボン酸エステル誘導体及び
その製造法。 〔従来の技術〕 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸には重要な生理
活性を有するものが多く、立体配置をスレオ型、光学活
性をＬ型に限定した場合には、たＨ とえば式： ＣＨ３（：ＨＣＨＣ０ＯＨで表わされる
Ｈｚ Ｌ−スレオニンは動物の体内では生合成することのでき
ない必須アミノ酸の一種である。 また一般式： で表わされるし一スレオー３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）セゾンは末梢性起立性低血圧症の治療剤（特
開昭５６−１０４８１５号公報）、パーキンソン病の治
療剤（特開昭５８−５２２１９号公Ｉｇ）あるいは利尿
剤（特開昭６１−８５３１８号公ｆ８）として有用であ
ることが知られている。これらの光学活性β−ヒドロキ
シ−α−アミノ酸は、β位に置換基をもつ場合、立体配
置の差違によりスレオ体とエリスロ体の二種があり、ま
た各々に光学異性体が存在する。 従って、目的とする物質、たとえば、Ｌ−スレオ体を得
ようとする場合には従来の化学合成法によると４種の立
体異性体の混合物が生じる為に、この混合物からまずエ
リスロ体を分離し、次に、光学分割してＬ−スレオ体を
製造するという手法がとられている。 また、場合によってはＤ型が必要な場合があり、その時
も同様に調製する。このような従来法は操作が煩雑でし
かも収率が悪いという欠点を有している。 一方、アルデヒドとイソシアノカルボン酸エステルとの
反応は、トリエチルアミン等のアミンが存在すると下記
に示すような反応が進行することが以前より知られてい
る。 Ｒ’ＣＨＯ＋ＣＮ ＣＨｚ Ｃ０ＯＲ” −一−→
１ｌｌＩ Ｃｔｌ ＣＤ ＣＯＯＲ２８Ｎ ｉｔ 更に、この化合物 Ｒ’−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ”は金
属ＨＮ が存在すると下記のような環化反応をおこし、２−オキ
サゾリン−４−カルボン酸エステル誘導体が生しること
も既に公知である。 但し、２−オキサゾリン−４−カルボン酸エステル誘導
体は＊１及び＊２の位置についてのり。 Ｌ型の選択性は現在のところ報告されていない。 〔本発明が解決しようとする問題点〕 光学活性スレオーβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸を従来
の化学合成法で製造する場合、生成物をまず、立体配置
の差違に基づく分離、それにひき続き光学異性体の分離
という煩雑な操作を必要とする。何故ならば目的とする
化学物質を直接、不斉合成することができないからであ
る。 従って本出願に係わる発明は従来法に比較して、簡便で
しかも収率良く、目的とする光学活性アミノ酸例えば光
学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸の製造法及び目的
物質の新規製造原料の提供にある。 詳細に述べると、従来不可能であったアルデヒドとイソ
シアノカルボン酸エステルとから新規な光学活性トラン
ス−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エステル誘導体
を製造し、更に、この光学活性トランス−２−オキサゾ
リン−４−カルボン酸エステル誘導体から目的とする光
学活性スレオ−β−ヒドロキシ−α−アミノ酸の製造法
を確立する点にある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは前記問題点を解決すべく鋭意研究を行った
結果、 一般式： Ｒ’ＣＨＯ 〔式中のＲ１，水素原子、炭素数Ｃ０〜Ｃｏｏのアルキ
ル基、置換基を有する炭素数 Ｃ，−Ｃ，。のアルキル基、シクロ アルキル基、゛置換基を有するシク ロアルキル基、フェニル基、置換 基を有するフェニル基、ビニル基、 置換基を有するビニル基、エチニ ル基及び置換基を有するエチニル 基のいずれかである。〕 で表わされるアルデヒドと ■ 一般式： ＣＮＣ）ＩＣＯＯＲ” 〔式中のＲ２，炭素数０１〜Ｃ４の低級アルキル基又は
ベンジル基である。 Ｒ３＝水素原子、炭素数Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基、
フェニル基及びベ ンジル基のいずれかである。〕 で表わされるイソシアノカルボン酸エステルとを触媒の
存在下で反応させて、 一般式： で表わされる光学活性オキサゾリンカルボン、酸誘導体
を製造でき、更には、この光学活性オキサゾリンカルボ
ン酸ｉｒ’Ａ ”Ｊ一体を加水分解反応に付して、直接
、光学活性スレオ−β−ヒドロキシ−α−アミノ酸を製
造することができることを見い出し、本発明を完成した
。 本発明に係わる反応は下記のスキームによって示される
。 Ｒ’ＣＨＯ＋ ＣＮＣｌＩＣ０ＯＲ” 又は ０）Ｉ Ｒ” Ｒ’−ＣＨ−Ｃ−ＣＯＯＨ Ｈ２ アルデヒドとイソシアノカルボン酸エステルとの反応に
用いられる触媒は、ＩＢ族金属及び又は 〔式中のＲ４，ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、
モルホリノ基、ピペリジノ 基、Ｎ−メチルピペラジノ基等の 置換アミノ基である。 ｎ＝２〜３である。〕 で表わされるフェロセン面性不斉をもつ光学活性Ｎ−メ
チル−Ｎ−Ｃ２−（ジ置換アミノ）エチル又は３−（ジ
置換アミノ）プロピル）−１−（１’、２−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセニルシーエチルアミンを反
応させて生じる錯体を用いる。 ＩＢ族金属としては、例えば 〔式中のＭ：金又は銀である〕 で表わされるビス（シクロヘキシルイソシアナイド）Ｍ
テトラフルオロボウレート、ＡｕＣ１及びＡｇ０Ｓ（ｈ
ｃＦ）を用いるのが好ましい。もちろん、上記化合物に
限定する必要はなく、ＩＢ族金属化合物であればよい。 また、一方、フェロセン面性不斉をもつ光学活性Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）エチル若しくは３−
（ジ置換アミノ）プロピル）−１−（１’、２−ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセニルシーエチルアミン
としては例えば、光学活性（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔
２−（ジ置換アミノ）エチル若しくは３−（ジ置換アミ
ノ）プロピル）−１−（（Ｓ）−１’、２−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセニル］−エチルアミン又は
、光学活性（Ｓ）−Ｎ−メチル−１４−（２−（ジ置換
アミノ）エチル若しくは３−（ジ置換アミノ）プロピル
）−１−（（Ｒ）−１’、２−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセニルシーエチルアミンを用いればよい。 上記のフェロセン誘導体の内、前者を用いればＬ体のア
ミノ酸が、後者を用いれば０体のアミノ酸が得られる。 尚、ジ置換アミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、Ｎ−メチル
ピペラジノ基等を用いればよい。 ビス（シクロヘキシルイソシアナイド）金テトラフルオ
ロボウレートはＧａｚｚ、Ｃｈｉｍ、 Ｉｔａｌ、＋
１０３巻１３７３頁、 １９７３年により、又、光学活
性（Ｒ） −Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）
エチル又は３−（ジ置換アミノ）プロピル］−１−（（
Ｓ）−１’、２−ビス（ジフヱニルホスフィノ）フェロ
セニル〕−エチルアミンはＢｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、 Ｓａ
ｃ、 Ｊｐｎ、。 ５３巻、 １）３８頁、 １９８０年により製造可能で
ある。しかし、それぞれ単独で触媒として用いても本発
明が目的とするアルデヒドとイソシアノカルボン酸エス
テルとから光学活性オキサゾリンカルボン酸エステルを
製造することは不可能であり、両物質を組み合せて用い
ることにより、初めてアルデヒドとイソシアノカルボン
酸エステルとから光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導
体、詳しく述べると、光学活性−トランス−２−オキサ
プリン−４−カルボン酸エステル誘導体を製造すること
ができる。使用する触媒量は基質に対しモル比で０．０
１％以上あればよい。 反応に供せられる一般式：Ｒ’ＣＨＯで表わされるアル
デヒドのＲ１基は特に限定しないが、Ｒ１基は通常、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、５ｅＣ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ドデカニル基
、オクタデカニル基等の炭素数０１〜Ｃ２゜のアルキル
基、置換基を有する炭素数０１〜Ｃ２゜のアルキル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキ
ル基、置換基を有するシクロアルキル基、フェニル基、
置換基を有するフェニル基、ビニル基、置換基を有する
ビニル基、エチニル基及び置換基を有するエチニル基の
いずれかを用いればよい。 又、アルデヒドとともに反応基質となる一般式：ＣＮＣ
ｌＩＣ０ＯＲ”で表わされるイソシアノカルボン酸エス
テルのＲ２基も特に限定しないが、通常、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、５ｅ
ｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数Ｃ，−Ｃ，の低
級アルキル基又はベンジル基を用いる。 Ｒ３は水素原子、Ｃ，〜Ｃ１の低級アルキル基、フェニ
ル基及びベンジル基のいずれかを用いる。 反応に使用する溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン、
エチレンジクロライド等のハロゲン化炭化水素、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル等
のエステル類のいずれを用いてもよい。 また、反応条件は反応温度が５〜１００℃好ましくは２
０〜５０℃、反応時間は１０〜５０時間、好ましくは２
０〜４０時間が適当である。反応収率はほぼ定量的であ
る。 このようにして製造された光学活性オキサゾリンカルボ
ン酸誘導体にはトランス体とシス体が存在する。 すなわち一般式： で表わされる光学活性トランス−２−オキサゾリン−４
−カルボン酸エステル誘導体及び一般式： で表わされる光学活性シス−２−オキサプリン−４−カ
ルボン酸エステル誘導体が存在するわけである。 生成したトランス体とシス体との生成量比は普通８０〜
１００対２０〜０であり、圧倒的にトランス体が多く生
成される。 尚、必要によりシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィーにより容易にシス体とトランス体は分離すること
ができる。 また、このトランス−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸誘導体の光学純度は８０％ｅｅ以上であり、良好な時
は９７％ｅｅ以上のものが得られる。 このようにして得られた光学活性トランス−２＝オキサ
ゾリン−４−カルボンエステルＢＭ ’Ｌ体は加水分解
反応に付することにより生理活性を有する光学活性スレ
オ−β−ヒドロキシ−α−アミノ酸、例えば必須アミノ
酸のし一スレオニン、パーキンソン病の治療薬のし一ス
レオー３− （３，４−ジヒドロキシフェニル）−七リ
ンの製造に用いることができる。あるいはＤ−スレオニ
ン等の０体の合成にも用いる事ができる。 この加水分解反応はＡｇｒｉｃ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ＋ ４２巻１５６５頁１９７８年の方法により行いう
る。即ちｌＮ−１２ＮのＩＩｃ／中で４０〜１００℃、
３〜１２時間加熱し、ひき続いてアンバーライトＩＲ−
１２０Ｂで処理した後に再結晶する事により光学活性の
スレオ型のβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸を製造するこ
とができる。 又、アルコール溶媒中濃塩酸の存在下で上記と同様に加
熱する事により光学活性のスレオ型のβ−ヒドロキシ−
α−アミノ酸エステルに変換される。 〔効 果〕 ビス（シクロヘキシルイソシアナイド）金又は銀テトラ
フルオロボウレート、ＡｕＣｌ 、、ＡｇＯＳＯｇＣＦ
ｚ等の金属化合物とフェロセン面性不斉をもつ光学・活
性Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）エチル又は
３−（ジ置換アミノ）プロピル〕−１−（１’、２−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルアミ
ンを組み合せて触媒として使用することにより、従来不
可能と考えられていたアルデヒドとイソシアノカルボン
酸エステルとから光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導
体、詳細に言うと、Ｌ又は０体の光学活性トランス−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸エステル誘導体を製造
できる。 この光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導体は生理活性
を有する光学活性スレオ−β−ヒドロキシ−α−アミノ
酸の製造原料となる。 即ち、この光学活性オキサゾリンカルボン酸誘４体は加
水分解反応に付すことにより光学活性スレオ−β−ヒド
ロキシ−α−アミノ酸を製造し得る。 又、アルデヒドとイソシアノカルボン酸エステルとから
直接光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸を製造する
本方法は従来の合成法と異なり、スレオ体、エリスロ体
の立体異性体による分離、更には、５体、０体による光
学異性体による分離を必要とせず操作的に簡便であると
ともに収率も良いという利点を有する。 以下、実施例に従って本発明を説明する。 〈実施例１〉 ビス（シクロヘキシルイソシアナイド）金テトラフルオ
ロポウレート２７．５■（０，０５５ｍｍｏｌ） と
（Ｒ）−Ｎ−メチル＝Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エ
チル）−１−（（Ｓ）−１’、２−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセニル〕−エチルアミン３９．７＋ｎ
ｇ （０，０５６ｍｍｏｌ）及びイソシアノ酢酸メチル
エステル０．５４９ｇ （５，５４ｍｍｏｌ）を乾燥し
たジクロルメタン５．５ｍＪに溶解し、これにペン、ズ
アルデヒド０．６４２ｇ （６，０５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で２０時間反応
させた。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ（溶媒ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）る
事によりトランス−４−メトキシカルボニル−５−フェ
ニル−２−オキサゾリン０．９６ ｇ （８４，６％）
及びそのシス体０．１２ ｇ （Ｌｏ、４％）を得た。 得られたトランス体及びシス体のＮＭＲスペクトル、旋
光度、並びに光学純度を下記に示した。 トランス ： （４Ｓ、５Ｒ） ■ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３／ＴＭＳ）スペクトルδ：
３．８３ （ｓ、 ３ Ｈ） 、４．６３ （ｄｄ。 Ｊ ＝２．２ａｎｄ ７．９Ｈｚ、 Ｉ Ｈ） 、５．
７０ （ｄ。 Ｊ＝７．９１）ｚ、 ＩＨ） 、７．１） （ｄ。 Ｊ＝２．２Ｈｚ、 ＩＨ） 、７．３０−７．４２
（ｍ。 ５Ｈ）。 ■ 旋光度 〔α〕。＋２９７° （ｃ＝１．２．ＴＨＦ）■ 光学
純度 トリス（ｄ、ｄ−９カンホリルメタネート〕ユウロピウ
ム（Ｉ［［） （Ｅｕ（ｄｃｍ）ｓ）を用いて測定し
た結果、９６％ｅｅであった。 シス ： （４Ｒ，５Ｒ） ■ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＴＭＳ）スペクトルδ ：
３．２０ （ｓ、 ３Ｈ） 、５．０９ （
ｄｄ。 Ｊ−２，２ａｎｄ １）．２８２． Ｉ Ｈ）
、５．７４（ｄ、 Ｊ−１），２Ｈｚ、 Ｌ Ｈ）
、７．２５ （ｄ。 丈−２，２Ｈｚ、 Ｉ Ｈ） 、７．３０−７．４
２ （ｍ。 ５Ｈ） 。 ■ 旋光度 〔α）Ｉ、−８０° （ｃ ＝ １．２ 、 ＴＩＩＦ
）■ 光学純度 ４９％ｅｅ 尚、測定はトランス体の場合と同様に行った。 次に、得られたトランス体、０．８２ｇ（４，０ｍｍｏ
ｌ）を６Ｎ −Ｈ（１）０ｒｎｌに溶解し８０℃で６時
間加熱した。濃縮後残渣を水５ ｍｌｌに溶解しイオン
交換樹脂アンバーライトＩＲ−１２０８（１）“型）に
吸着後、５％アンモニア水で溶出した。目的物を含むフ
ラクションを濃縮し、残渣を水−エタノールから再結晶
して目的物Ｌ−（−）−スレオ−β−フェニルセリン０
．６５ｇ（９０％）ヲ得た。 このＬ−（−）−スレオ−β−フェニルセリンの旋光度
を測定した。結果は〔α）Ｄ−５０，７゜（ｃ＝２．０
． ６Ｎ ＨＣｌ）であった。 この数値はＨｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ＋ ３３
巻、 ２１）１頁。 （１９５０年）に記載されている文献値、即ち〔α〕。 −５０，２±２° （Ｃ＝２．０．６Ｎ ）１）りと一
敗した。 〈実施例２〉 ビス（シクロヘキシルイソシアナイド）金テトラフルオ
ロポウレート２５． Ｏｆｌｌｇ （０，０５ｍｍｏｌ
） と（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリノ）
エチル）−１−（（Ｓ）−１’、２−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセニル〕−エチルアミン４０、０
ｍｇ （０，０５５ｍｍｏｌ）及びイソシアノ酢酸メチ
ルエステル０．５６７ｇ （５，７２ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン５ｍ／に溶解し、次にビペロナール０．８４６
ｇ （５，６４ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、３０時
間攪拌した。減圧蒸溜（１３５℃１０．３璽會１）ｇ）
により１．２１ｇ（８７％）の４−カルボメトキシ−５
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−オキサ
ゾリンを得た。これを実施例１と同様にカラムクロマト
グラフィーにてトランス体９６％、シス体４％に分離し
た。 実施例１と同様にしてＮＭＲで分析したところトランス
体（４Ｓ、５Ｒ）の光学純度は９８％ｅｅであった。 面、このトランス体（４Ｓ、５Ｒ）のＮＭＲスペクトル
を以下に示した。 δ： ３．７６ （ｓ、 ３ Ｈ） 、４．５２
（ｄｄ。 Ｊ ＝ ２ａｎｄ ８Ｈｚ、 Ｉ Ｈ） 、５．５０
（ｄ。 丈−８１）ｚ、 Ｌ Ｈ） 、５．８５ （ｓ、
２ Ｈ）、６．６７ （ｍ、 ３ Ｈ） 、６．
９４ （ｄ。 Ｊ ＝ ２）１ｚ、 Ｌ Ｈ）。 〈実施例３〉 各種アルデヒドを用いて実施例１と同様にオキサゾリン
３Ｍ ｍ体を得た。このようにして得られたオキサゾリ
ン誘４体の収率、トランス体とシス体の生成比、トラン
ス体の光学純度、旋光度、オキサゾリンのＮＭＲスペク
トルを測定し、その結果を表１にまとめた。 各々のＮＭＲデータは以下に示した。 ＡのＮＭＲスペクトル ０．９３ （ｔ、Ｊ＝ＩＨｚ、３Ｈ） 、１．４７（
ｓｅｘｔｅｔ、丈−７Ｈｚ、 ２Ｈ） 、２．１０
（Ｑ。 丈−７Ｈｚ、 ２Ｈ） 、３．８４ （ｓ、 ３
Ｈ） 、４．４４（ｄｄ−、Ｊ＝２ａｎｄ ７．５Ｈｚ
、 ＩＨ） 、５．１５ （ｔ。 Ｊ−７Ｈｚ、 ＩＨ） 、５．５４ （ｄｄ、
Ｊ＝７ａｎｄ １６Ｈｚ、 Ｉ Ｈ） 、５．９６
（ｄｔ、丈＝ １６ａｎｄ ７Ｈｚ。 ＩＨ） 、７．００ （ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、 ＩＨ）
。 ＢのＮＭＲスペクトル １．５８ （ｓ、３Ｈ） 、１．６６ （ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ。 ３Ｈ） 、３．８０ （ｓ、 ３Ｈ） 、４．４１
（ｄｄ。 Ｊ＝２ａｎｄ ７．５Ｈｚ、 ＩＨ） 、５．０７
（ｄ。 丈＝７．５）１ｚ、 Ｉ Ｈ） 、５．６８ （ｂ
ｒｏａｄ ｑ。 Ｊ＝７ｔｌｚ、 ＬＨ） 、６．９９ （ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ、 ＩＨ）。 ＣのＮＭＲスペクトル ０．９６． ０．９８ （ａ ｐａｉｒ ｏｆ ｄ
、丈−７Ｈｚ、 ６Ｈ） 、１．９２ （ｏｃｔｅ
ｔ 、 Ｊ＝ＩＨｚ、 Ｉ Ｈ）、３．８０ （
ｓ、 ３Ｈ） 、４．４１ （ｄｄ、 Ｊ＝８ａ
ｎｄ２１）ｚ、 Ｉ Ｈ） 、 ４．４ ０−
４．６ ５ （ｍ、 Ｉ Ｈ） 、６．９
９ （ａ、丈＝２Ｈｚ、ＩＨ） 。 ＤのＮＭＲスペクトル ０．７−２．２ （ｍ、 ｌ ＩＨ） 、３．８０
（ｓ、 ３Ｈ）、４．３４−４．６４ （ｍ、
２ Ｈ） 、６．９４ （ｄ。 Ｊ ＝ ２１）ｚ、 Ｉ Ｈ）。 ＥのＮＭＲスペクトル ０．９２ （ｓ、 ９Ｈ） 、３．７８ （ｓ、
３Ｈ）、４．４０ （ｓ、２Ｈ） 、６．９５
（ｓ、ＬＨ）。 先はどのＣ）１３ｃｌＩＱより合成されたオキサゾリン
をカラムクロマトグラフィーによりトランス体を分離し
た後、実施例２と同じ方法で加水分解後、アンバーライ
目Ｒ１２０処理し、水−メタノールから再結晶する事に
よりＬ−スレオニンを得ることが出来た。（収率８０％
）。 〈実施例４〉 （Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）プ
ロピル）−１−（（Ｒ）−１’、２−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセニル〕エチルアミン３９．３■（
０゜０５５ｍｍｏｌ）と１艮トリフロルメタンスルホネ
ート１４．１ ＊ （０，０５５ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン（５，５ｍｆ）中で、室温３０分攪拌した後、イソ
シアノ酢酸メチル０．５４９ ｇ （５，５４ｍｍｏｌ
）とベンズアルデヒド０．６４２ ｇ （６，０５ｖｗ
ｏｌ）を加え２５℃で２０ｈｒ窒素下で撹拌した。１）
０°１０．３龍Ｈｇで１溜すると１．０ｇ（９１％収率
）の４−メトキシカルボニル−５−フェニル−２−オキ
サゾリン（トランス／シス＝８７／１３）を得た。カラ
ムクロマトグラフによりトランス体とシス体を分離し、
トランス体について実施例１と同様にシフト試薬Ｅｕ
（ｄｃｏＩ） ３を使った’Ｉｆ ＮＭＲにより５１％
ｅｅを決定した。また、６Ｎ、ＨＣ７！による酸加水分
解により既知のし一スレオーβ−フェニルセリンとする
ことが出来た。 手続七ｆ１正書 １、事件の表示 昭和６１年９月２日付特許Ｅ！ＩＩ （１）２、発明の
名称 オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法３、補正
をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都中央区京橋−丁目５番８号５、補正に
より増加する発明の数 なし７、補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙の通り訂正する。 （２）明細δ第９頁７行目「また、一般式：」を「また
１式：」と訂正する。 （３）明細書第１６頁一般式の２つ目を「 」 と訂正する。 （４）明細書第１８頁１０〜１２行■「前者を・・・の
アミノ酸が」を「前者、後者を使いわけることにより、
Ｌ体、９体のアミノ酸が選択的に」と訂正する。 （５）明細丼第１８真下から３行目「により、又、」の
次に「フェロセン面性不斉をもつ」を挿入する。 （６）明細Ｉ！Ｆ第１第１王 削除する。 （７）明細書第１８頁最下行〜第１９頁１行目「（Ｓ）
−Ｊを削除する。 （８）明細古第２１頁３行目ｒ〜１００°Ｃ」の後に読
点を挿入する。 （９）明ｌ１ｌｌ書第２２頁最下行「カルボンエステル
」を「カルボン酸エステル」と訂正する。 （１０）明細書第２３頁９行目ｒ１５６５頁」の後に読
点を挿入する。 （１））ｌｌＪＩＩＩＩＩｉ’Ｊ４１２ ９ ＴＪ４
行目ｒＨＮＪ （７）ｆ＆ｌ： ｒ （ＣＤＣＩ３／Ｔ
ＭＳ）Ｊを挿入する。 （１２）明細書第３０頁表１中「旋 光 度
で表わされる光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導体。
（２）一般式： Ｒ’ＣＨＯ
〔式中のＲＩ ：水素原子、炭素数ＣＩ＝ Ｃｔ。のア
ルキル基、置換基を有する炭素数 Ｃ１〜ＣｔＯのアルキル基、シクロ アルキル基、置換基を存するシフ ロアルキル基、フェニル基、置換 基を有するフェニル基、ビニル基、 置換基を有するビニル基、エチニ ル基及び置換基を有するエチニル 基のいずれかである。〕 で表わされるアルデヒドと 一般式： ｃｓｃＨｃｏｏＲ２ 〔式中のＲ２，炭素数Ｃ８〜Ｃ４の低級アルキル基又は
ベンジル基である。 Ｒ３：水素原子、炭素数０１〜Ｃ４の低級アルキル基、
フェニル基及びベ ンジル基のいずれかである。〕 で表わされるイソシアノカルボン酸エステルとを触媒の
存在下で反応させることを特徴とする光学活性オキサゾ
リンカルボン酸誘渾体の製造法。 （３）触媒がＩＢ族金属及び 一般式： 〔式中のＲ４：置換アミノ基である。 ｎ−２〜３である。〕 で表わされるフェロセン面性不斉をもつ光学活性Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）エチル又は３−（ジ
置換アミノ）プロピル］−１−（１’、２−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセニノリーエチルアミンであ
る特許請求の範囲第（２）項記載の製造法。 （４１）Ｂ族金属が 〔式中のＭは金又は恨である。］ で表わされるビス（シクロヘキシルイソシアナイド）Ｍ
テトラフルオロボウレー）、 ＡｕＣ１，及びＡｇ０
ＳＯ□ＣＦ□のいずれかである特許請求の範囲第（３）
項記載の製造法。 （５）光学活性Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ
）エチル若しくは３−（ジ置換アミノ）プロピル）−１
−（１’、２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ニル〕−エチルアミンが光学活性（Ｒ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）エチル若しくは３−（ジ置
換アミノ）プロピル）−１−（（Ｓ） −１’、２−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕−エチルア
ミン又は 光学活性（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ジ置換アミ
ノ）エチル若しくは３−（ジ置換アミノ）プロピル’ｌ
−１−（（Ｒ）−１’、２−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセニル〕−エチルアミンである特許請求の
範囲第（３）項記載の製造法。 （６）一般式： Ｃ式中のＲ１，水素原子、炭素数Ｃ１〜Ｃ２゜のアルキ
ル基、置換基を有する炭素数 ＣＩ−Ｃｚ。のアルキル基、シクロ アルキル基、置換基を有するシフ ロアルキル基、フェニル基、Ｉ ｔＡ 基を有するフェニル基、ビニル基、 置換基を有するビニル基、エチニ ル基及び置換基を有するエチニル 基のいずれかである。 ＲＺ ：炭素数ＣＩ’＝ Ｃａの低級アルキル基又は
ベンジル基である。 Ｒ３：水素原子、炭素数Ｃ７〜Ｃ４の低級アルキル基、
フェニル基及びベ ンジル基のいずれかである。〕 で表わされる光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導体を
加水分解反応に付することを特徴とする一般式： ％式％ で表わされる光学活性スレオ−β−ヒドロキシ−α−ア
ミノ酸の製造法。 （７）光学活性オキサゾリンカルボン酸Ｓｉ ４体が一
般式： Ｒ’ＣＨＯ 〔式中のＲＩ ：水素原子、炭素数Ｃ５〜Ｃ２゜のアル
キル基、置換基を有する炭素数 Ｃ１〜Ｃ２゜のアルキル基、シクロ アルキル基、置換基を有するシフ ロアルキル基、フェニル基、置換 基を有するフェニル基、ビニル基、 置換基を有するビニル基、エチニ ル基及び置換基を有するエチニル 基のいずれかである。〕 で表わされるアルデヒドと 一般式： ＣＮＣＨＣＯＯＲ” 〔式中のＲ２：炭素数Ｃ２〜Ｃ４の低級アルキル基又は
ベンジル基である。 Ｒ３：水素原子、炭素数Ｃ３〜Ｃ４の低級アルキル基、
フェニル基及ヒヘ ンジル基のいずれかである。〕 で表わされるイソシアノカルボン酸エステルとの反応に
より製造されたものである特許請求の範囲第（６）項記
載の製造法。
ルキル基、置換基を有する炭素数 Ｃ１〜ＣｔＯのアルキル基、シクロ アルキル基、置換基を存するシフ ロアルキル基、フェニル基、置換 基を有するフェニル基、ビニル基、 置換基を有するビニル基、エチニ ル基及び置換基を有するエチニル 基のいずれかである。〕 で表わされるアルデヒドと 一般式： ｃｓｃＨｃｏｏＲ２ 〔式中のＲ２，炭素数Ｃ８〜Ｃ４の低級アルキル基又は
ベンジル基である。 Ｒ３：水素原子、炭素数０１〜Ｃ４の低級アルキル基、
フェニル基及びベ ンジル基のいずれかである。〕 で表わされるイソシアノカルボン酸エステルとを触媒の
存在下で反応させることを特徴とする光学活性オキサゾ
リンカルボン酸誘渾体の製造法。 （３）触媒がＩＢ族金属及び 一般式： 〔式中のＲ４：置換アミノ基である。 ｎ−２〜３である。〕 で表わされるフェロセン面性不斉をもつ光学活性Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）エチル又は３−（ジ
置換アミノ）プロピル］−１−（１’、２−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセニノリーエチルアミンであ
る特許請求の範囲第（２）項記載の製造法。 （４１）Ｂ族金属が 〔式中のＭは金又は恨である。］ で表わされるビス（シクロヘキシルイソシアナイド）Ｍ
テトラフルオロボウレー）、 ＡｕＣ１，及びＡｇ０
ＳＯ□ＣＦ□のいずれかである特許請求の範囲第（３）
項記載の製造法。 （５）光学活性Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ジ置換アミノ
）エチル若しくは３−（ジ置換アミノ）プロピル）−１
−（１’、２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ニル〕−エチルアミンが光学活性（Ｒ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−（ジ置換アミノ）エチル若しくは３−（ジ置
換アミノ）プロピル）−１−（（Ｓ） −１’、２−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕−エチルア
ミン又は 光学活性（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ジ置換アミ
ノ）エチル若しくは３−（ジ置換アミノ）プロピル’ｌ
−１−（（Ｒ）−１’、２−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセニル〕−エチルアミンである特許請求の
範囲第（３）項記載の製造法。 （６）一般式： Ｃ式中のＲ１，水素原子、炭素数Ｃ１〜Ｃ２゜のアルキ
ル基、置換基を有する炭素数 ＣＩ−Ｃｚ。のアルキル基、シクロ アルキル基、置換基を有するシフ ロアルキル基、フェニル基、Ｉ ｔＡ 基を有するフェニル基、ビニル基、 置換基を有するビニル基、エチニ ル基及び置換基を有するエチニル 基のいずれかである。 ＲＺ ：炭素数ＣＩ’＝ Ｃａの低級アルキル基又は
ベンジル基である。 Ｒ３：水素原子、炭素数Ｃ７〜Ｃ４の低級アルキル基、
フェニル基及びベ ンジル基のいずれかである。〕 で表わされる光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導体を
加水分解反応に付することを特徴とする一般式： ％式％ で表わされる光学活性スレオ−β−ヒドロキシ−α−ア
ミノ酸の製造法。 （７）光学活性オキサゾリンカルボン酸Ｓｉ ４体が一
般式： Ｒ’ＣＨＯ 〔式中のＲＩ ：水素原子、炭素数Ｃ５〜Ｃ２゜のアル
キル基、置換基を有する炭素数 Ｃ１〜Ｃ２゜のアルキル基、シクロ アルキル基、置換基を有するシフ ロアルキル基、フェニル基、置換 基を有するフェニル基、ビニル基、 置換基を有するビニル基、エチニ ル基及び置換基を有するエチニル 基のいずれかである。〕 で表わされるアルデヒドと 一般式： ＣＮＣＨＣＯＯＲ” 〔式中のＲ２：炭素数Ｃ２〜Ｃ４の低級アルキル基又は
ベンジル基である。 Ｒ３：水素原子、炭素数Ｃ３〜Ｃ４の低級アルキル基、
フェニル基及ヒヘ ンジル基のいずれかである。〕 で表わされるイソシアノカルボン酸エステルとの反応に
より製造されたものである特許請求の範囲第（６）項記
載の製造法。
Claims (7)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１：水素原子、炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０
のアルキル基、置換基を有する炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿
０のアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシ
クロアルキル基、フェニル基、置換基を有するフェニル
基、ビニル基、置換基を有するビニル基、エチニル基及
び置換基を有するエチニル基のいずれかである。 Ｒ＾２：炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基又はベ
ンジル基である。 Ｒ＾３：水素原子、炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキ
ル基、フェニル基及びベンジル基のいずれかである。〕 で表わされる光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導体。 - （２）一般式：Ｒ＾１ＣＨＯ 〔式中のＲ＾１：水素原子、炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０
のアルキル基、置換基を有する炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿
０のアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシ
クロアルキル基、フェニル基、置換基を有するフェニル
基、ビニル基、置換基を有するビニル基、エチニル基及
び置換基を有するエチニル基のいずれかである。〕 で表わされるアルデヒドと 一般式：ＣＮＣＨＣＯＯＲ＾２ 〔式中のＲ＾２：炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル
基又はベンジル基である。 Ｒ＾３：水素原子、炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキ
ル基、フェニル基及びベンジル基のいずれかである。〕 で表わされるイソシアノカルボン酸エステルとを触媒の
存在下で反応させることを特徴とする光学活性オキサゾ
リンカルボン酸誘導体の製造法。 - （３）触媒がＩＢ族金属及び 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾４：置換アミノ基である。 ｎ＝２〜３である。〕 で表わされるフェロセン面性不斉をもつ光学活性Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔２−（ジ置換アミノ）エチル又は３−（ジ
置換アミノ）プロピル〕−１−〔１′，２−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルアミンである
特許請求の範囲第（２）項記載の製造法。 - （４）ＩＢ族金属が 一般式：〔Ｍ（▲数式、化学式、表等があります▼ＮＣ
）＿２〕＾＋ＢＦ＿４＾−〔式中のＭは金又は銀である
。〕 で表わされるビス（シクロヘキシルイソリアナイト）Ｍ
テトラフルオロボウレート、ＡｕＣｌ、及びＡｇＯＳＯ
＿２ＣＦ＿３のいずれかである特許請求の範囲第（３）
項記載の製造法。 - （５）光学活性Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ジ置換アミノ
）エチル若しくは３−（ジ置換アミノ）プロピル〕−１
−〔１′，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ニル〕−エチルアミンが光学活性（Ｒ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔２−（ジ置換アミノ）エチル若しくは３−（ジ置
換アミノ）プロピル〕−１−〔（Ｓ）−１′，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕−エチルアミ
ン又は光学活性（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ジ置
換アミノ）エチル若しくは３−（ジ置換アミノ）プロピ
ル〕−１−〔（Ｒ）−１′，２−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセニル〕−エチルアミンである特許請求
の範囲第（３）項記載の製造法。 - （６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１：水素原子、炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０
のアルキル基、置換基を有する炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿
０のアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシ
クロアルキル基、フェニル基、置換基を有するフェニル
基、ビニル基、置換基を有するビニル基、エチニル基及
び置換基を有するエチニル基のいずれかである。 Ｒ＾２：炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基又はベ
ンジル基である。 Ｒ＾３：水素原子、炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキ
ル基、フェニル基及びベンジル基のいずれかである。〕 で表わされる光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導体を
加水分解反応に付することを特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる光学活性スレオ−β−ヒドロキシ−α−ア
ミノ酸の製造法。 - （７）光学活性オキサゾリンカルボン酸誘導体が一般式
：Ｒ＾１ＣＨＯ 〔式中のＲ＾１：水素原子、炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０
のアルキル基、置換基を有する炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿
０のアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシ
クロアルキル基、フェニル基、置換基を有するフェニル
基、ビニル基、置換基を有するビニル基、エチニル基及
び置換基を有するエチニル基のいずれかである。〕 で表わされるアルデヒドと 一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾２：炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル
基又はベンジル基である。 Ｒ＾３：水素原子、炭素数Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキ
ル基、フェニル基及びベ ンジル基のいずれかである。〕 で表わされるイソシアノカルボン酸エステルとの反応に
より製造されたものである特許請求の範囲第（６）項記
載の製造法。
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| JPH0253781A (ja) * | 1988-08-17 | 1990-02-22 | Ajinomoto Co Inc | オキサゾリンカルボン酸アミド誘導体及びその製造法 |
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- 1986-09-02 JP JP61206234A patent/JP2503994B2/ja not_active Expired - Fee Related
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1990
- 1990-08-09 US US07/565,208 patent/US5128478A/en not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
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| JP2503994B2 (ja) | 1996-06-05 |
| US5128478A (en) | 1992-07-07 |
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