JPH03176462A - ３‐ピロリジノールの製造法 - Google Patents

３‐ピロリジノールの製造法

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JPH03176462A
JPH03176462A JP89313889A JP31388989A JPH03176462A JP H03176462 A JPH03176462 A JP H03176462A JP 89313889 A JP89313889 A JP 89313889A JP 31388989 A JP31388989 A JP 31388989A JP H03176462 A JPH03176462 A JP H03176462A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明は３−ピロリジノールまたはその塩の製造法およ
びその合成中間体として有用なアミノブタノール誘導体
またはその塩に関し、さらに詳しくは効率的かつ経済的
に３−ピロリジノールまたはその塩を製造する方法に関
する。３−ピロリジノールはある種のＣａ−ブロッカ−
やβ−ラクタム抗生物質などの重要な合成中間体である
。 ［従来の技術］ 従来、３−ピロリジノール誘導体の製造法としては、 （１）下記反応式で示すごと＜、Ｎ−置換−３−ビロリ
ン（ＤＩ）をハイドロボレーションによりヒドロキシ化
して３−ピロリジノール誘導体■とする方法（ジャーナ
ル・オプ・オルガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ’　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ）
　、５１゜４２９Ｂ　（１９Ｈ）　　、シンセテイック
・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｂｅｔｉｃ　Ｃｏａ
＋５ｕｎｉｃａｔｌｏｎｓ）　、１３．１１１７　（１
９８３）各参照）、 （２）下記反応式で示すごとく、リンゴ酸Ｍから出発し
てｌ−ベンジルリンゴ酸イミド■を合成し、これを還元
してｌ−ベンジル−３−ピロリジノールのを合成する方
法（特開昭６１−６３［ｉ５２号公報；シンセテイック
・コミュニケーションズ （Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏａｖｕｎｌｃａｔｌｏｎｓ
）　、１５．５８７（１９１１５）参照）、 （資） ■ （３）下記反応式で示すごとく ヒドロキシプロ リ ン−を脱炭酸する方法 （ケミ ス ト リ ・レター ズ （Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、 ９３ （１９８８） 参照） 〇〇〇１１ □□□ （Ｉ［） などが知られている。 〔発明が解決しようとする課題］ 上記方法のうち、（１）のハイドロボレーションを利用
する方法や（２のリンゴ酸から出発する方法は、ジボラ
ンや水素化アルミニウムリチウムなどの比較的高価な試
薬を使わなければならない。また後者の方法では、光学
活性なリンゴ酸を出発原料として用いても環化の段階で
一部ラセミ化が起こるため、光学的に純粋な３−ピロリ
ジノールをうるためには最終的に光学分割を行わなけれ
ばならないという欠点がある。また（３）のヒドロキシ
プロリンの脱炭酸を利用する方法はヒドロキシプロリン
自体が高価であるなどの問題があり、いずれの方法もう
セミ体、あるいは光学活性な３−ピロリジノールの実用
的な製造法としては満足しうるちのとはいいがたい。 ［課題を解決するための手段］ 本発明者らは経済性にすぐれ、簡便かつ効率的な３−ピ
ロリジノールの工業的な製法を確立すべく鋭意検討を重
ねた結果、３．４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体
（■）： ０１１ （式中、Ｒはアルキル基または置換されていてもよいフ
ェニル基を表わす） を用いる極めて実用的な新規製造法を見いだし本発明を
完成した。 すなわち、本、発明は一般式（Ｉ）： Ｈ （式中、Ｒはアルキル基または置換されていてもよいフ
ェニル基を表わす）で示されるアミノブタノール誘導体
またはその塩、ならびに前記アミノブタノール誘導体ま
たはその塩を中性から塩基性条件下で環化させることを
特徴とする３−ピロリジノールまたはその塩の製造法、
およ（式中、Ｒはアルキル基または置換されていてもよ
いフェニル基を表わす）で示される３、４−ジヒドロキ
シブチロニトリル誘導体を還元し、一般式（Ｉ）： １１ （式中、Ｒは前記と同じ）で示されるアミノブタノール
誘導体またはその塩とし、ついで該アミノブタノール誘
導体またはその塩を中性から塩基性条件下で環化させる
ことを特徴とする３−ピロリジノールまたはその塩の製
造法に関する。 式中Ｒとしては、アルキル基、置換されていないフェニ
ル基であればとくに限定されないがメチル基、エチル基
、プロピル基、ブチル基などのアルキル基、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子、アルコキシ基などで置換されてい
てもよいフェニル基があげられるが、経済的観点あ・ら
、とくにトリル基およびメチル基が好ましい。 本発明を式で表わすと下記のごとくである。 還元 環化 （Ｉ［） （Ｉ） Ｉ （３−ピロリジノール） 中間体のアミノブタノール誘導体（１）自体新規な化合
物であり本発明者らは該化合物が中性から塩基性条件に
おいて極めて容易にかつほぼ定量的に３−ピロリジノー
ルに環化することを見いだすとともに、還元条件によっ
ては同一反応系で還元と環化が同時に進行し、−挙に３
−ピロリジノールが生成することを見いだした。また光
学活性な３，４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体（
Ｉｆ）を用いると、立体を保持したまま対応するアミノ
ブタノール誘導体（１）を経由して光学活性な３−ピロ
リジノールが効率的に製造できることが明らかとなった
。
【実施例］ 以下に本発明の詳細な説明する。 本発明における出発原料である３、４−ジヒドロキシブ
チロニトリル誘導体（１）は３．４−ジヒドロキシブチ
ロニトリルから効率的に合成することができる（たとえ
ば の反応など）。また、３，４−ジヒドロキシブチロニト
リルは、安価な３−クロロ−１，２−プロパンジオール
をシアノ化することにより、容易に調製することもでき
る（たとえば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティ−（Ｊ、ＡＩｌ、Ｃｈｏ■；Ｓｏｃ、
）　１０７．７００８　（１９８５）　、特願平１−８
２４８６号明細書各参照）。なお、その際、光学活性な
（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（ラセ
ミの３−クロロ−１，２−プロパンジオールの立体選択
的微生物分解（特開昭８２−１２２５９７号、同１３２
−１５８４９４号および同８３−３１１７９８号公報各
参照）によって効率的に製造可能）を用いれば、光学活
性な（Ｓ）−ジヒドロキシブチロニトリルを調製するこ
とができ、これを原料として光学活性なな（Ｓ）−３，
４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体（ＩＩ）を容易
に製造できる。また、Ｌ−アスコルビン酸またはＤ−ソ
ルビトールから何段階かの反応により（Ｒ）一体の３．
４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体（Ｉ）を製造す
ることができる（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
）　１０２．８３０４　（１９８０）参照）。 ３．４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体（Ｉｔ）を
還元するには、酸性条件下接触還元を行なうか、あるい
は金属ヒドリドによる還元を行なうなどして、効率的に
アミノブタノール誘導体（１）を製造できる。ついで、
えられたアミノブタノール誘導体（１）を中性から塩基
性条件下で撹拌することにより環化せしめ容易に３−ピ
ロリジノールに転化できる。また、還元反応を中性から
塩基性条件下で行えば、還元反応後ただちに環化反応が
進行し、一連の反応を同一反応系で行なうことができ、
アミノブタノール誘導体（Ｉ）を単離することなく、３
．４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体ｆｉｌ）から
３−ピロリジノールを一気に製造することができる。 ３．４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体ＣＩ［）か
らアミノブタノール誘導体（Ｉ）を製造する還元反応に
おいて接触還元を用いるばあいは、触媒として既知のも
のをとくに制限されることなく使用でき、金属触媒、と
くにパラジウム系触媒、ラネー系触媒、白金触媒などが
好適に利用できる。また金属ヒドリドによる還元反応で
は水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、ボラン類、塩化コバルトなどが利用できる。また、
触媒は単独でもまた混合して用いてもよい。溶媒として
は接触還元反応のばあいには、通常用いられる溶媒をと
くに制限されることなく用いうるが、たとえばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツール、ｌ５ｏ−プロパツ
ール、ブタノール、水、酢酸、ジオキサン、シクロヘキ
サン、ヘキサン、トルエンなどの溶媒があげられ、また
金属ヒドリドによる還元反応のばあいにも、通常用いら
れる溶媒をとくに制限されることなく用いうるが、たと
えばエーテル、ジグリム、トリグリム、ＴＨＦ　、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、
ｌ５ｏ−プロパツールがあげられ、Ｌｎ独でまた混合し
て用いてもよい。 また本反応においては上記反応条件にしたがって光学活
性［（Ｒ）一体または（５）一体コな３．４−ジヒドロ
キシブチロニトリル誘導体（１）を用いて還元を行った
ばあい、生成物どして光学活性［（Ｒ）体または（Ｓ）
体】なアミノブタノール誘導体ｍをラセミ化することな
くうろことができる。 アミノブタノール誘導体（１）の塩としては、とくに限
定されないが、たとえば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ギ酸
塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、リン酸塩などがあげられ
る。 アミノブタノール誘導体（Ｉ［）から３−ピロリジノー
ルを製造する環化反応において、アミノブタノール誘導
体（１）を塩基性条件下で撹拌することにより、３−ピ
ロリジノールを製造するばあい、塩基としては、とくに
限定されないが、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化カリウムなどの多くの無機塩基があげ
られ、これら塩基を単独で、あるいは組み合わせて用い
ることができる。溶媒としては、とくに限定されないが
、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツールｓ　１ｓ
ｏ−プロパツール、ブタノールなどのアルコール系溶媒
、それらと水との混合溶媒、エーテル、ＴＩＩＰなどの
エーテル系溶媒と水との混合溶媒、ＤＭＰ　ＳＤＭＳＯ
などを用いることができる。反応温度は１０℃〜溶媒の
沸点まで、好ましくは１５℃〜溶媒の沸点までが望まし
い。 ３−ピロリジノールは、アミノブタノール誘導体を中性
条件下での撹拌によっても製造でき、このばあいの溶媒
としては通常の有機溶媒を制限なく用いることができる
。 また、本反応においては上記反応条件にしたがって光学
活性［（Ｒ）一体または（８）一体コなアミノブタノー
ル誘導体（１）を用いて還元を行ったばあい、生成物と
して光学活性［（Ｒ）体または（Ｓ）体コな３−ピロリ
ジノールをラセミ化することなくうろことができる。 ３．４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体（Ｉｔ）か
らの一連の反応を同一反応系で行って一気に３−ピロリ
ジノールを製造するばあい、すなわち３゜４−ジヒドロ
キシブチロニトリル誘導体（Ｉｔ）を還元したのちただ
ちに環化反応させる方法としては、たとえば、ラネーコ
バルトを用いるばあい、触媒Ｅｉ（通常原料物質の５〜
２０重量％）のラネーコバルトの存在下、メタノール中
、水素圧０．５〜５０ｋｇ　／　ｃＪ　、好ましくは１
〜１０ｋｇ　／　ｃＪ下で反応温度１５〜１５０℃、好
ましくは３０〜１１０℃で３０分〜５０時間、好ましく
は１〜２０時間撹拌することにより行うことができ、こ
のばあい、３−ピロリジノールが主生成物としてえられ
る傾向がある。 ラネーニッケルを用いたばあいも同様で、触媒量（通常
、原料物質の５〜２０重量％）のラネーニッケルの存在
下、メタノール中、水素圧０．５〜５０ｋｇ　／　ｃｊ
　、好ましくは１〜１０ｋｇ　／　ｃＪ下で反応温度１
５〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃で、３０分〜
３０時間、好ましくは１〜２０時間撹拌することによっ
て行うことができ、このばあいも３−ピロリジノールが
主生成物としてえられる。またパラジウム炭素を用いる
ばあいもラネーコバルトを用いるばあいと同じような水
素圧、反応温度、反応時間で還元反応が行われる。また
、光学活性［（Ｒ）一体もしくは（Ｓ）一体コな３．４
−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体（ｎ）を用いて還
元を行ったばあい、それぞれ（Ｒ）−もしくは（８）−
３−ピロリジノールをラセミ化することなくうろことが
できる。生成物の単離は触媒のろ過など通常の後処理の
後、蒸留などによって容易に達成することができるが、
反応および単離操作は必ずしもこれらにこだわる必要は
なく、通常の接触還元に用いる種々の方法が適用できる
。 ３−ピロリジノールの塩としては、たとえば、塩酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、リ
ン酸塩などがあげられる。 以下、実施例にもとづいて本発明の３−ピロリジノール
の製造法をさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実
施例のみに限定されるものではない。 実施例１ ［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）ブチルアミンの製造］ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）ブチロニトリル（１７，４ｇ　）をメタノー
ル（１２０ｍｌ）に溶解し、１０％（重量％、以下同様
）　Ｐｄ／Ｃ（３，Ｏｇ　）　、濃塩酸（３０ｍｌ）を
加え、４．０ｋｇ／ｃ−の水素雰囲気下、室温にて２０
時間撹拌した。触媒を濾過したのち、減圧濃縮し、粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ２００、溶出液：メタノール／アセトン−３／７（
容量比、以下同様））にて精製することにより純粋な（
Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）ブチルアミン塩酸塩（１ｇ、４ｓｒ）をえた（
収率９１％）。 以下にえられた化合物の比旋光度、核磁気共鳴スペクト
ル（１）１−ＮＭＲ）およびＴＬＣにおけるＲｆ値を示
す。 比旋光度 ［α］　２０　：　＋２．８９°（ｃ−０，７６、Ｉ　
Ｎ　ＨＣＩ）核磁気共鳴スペクトル（基準周波数：　９
０　Ｍｌｌｚ。 溶媒：Ｄ２０、内部標準：　ＤＤＳ）　：δ（ｐｐｍ）
７．４８および７．８８（４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　
、４．１３（３Ｈ，ｍ）、３．２１（２１１，ｔ）、２
．４８（８Ｈ，ｓ）、１．８５（２Ｈ，ｍ） ＴＬＣ（シリカゲル）にンヒドリン発色）Ｅｔ０１１／
Ａｃ０ＩＩ−９／１．　Ｒｆ−０，４、Ｂｕ０１１／Ａ
ｃ０ＩＩ／Ｈｚ　Ｏ−４ハハ、　Ｒｆ’−０，５、Ｂｕ
０１１／Ａｃ０ＩＩ／Ｈ２０／Ａｃ０Ｅｔ−１ハハハ。 Ｒｆ−０，７５ 実施例２ （（Ｒ）−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ１３−ヒド
ロキシ−４−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）ブチル
アミン塩酸塩（８，８ｇ）をメタノ−ル（９０ｍｌ）に
溶解し、炭酸ナトリウム（３，３ｇ）を加え、室温で８
時間撹拌した。反応後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮し
た後、粗生成物３−ピロリジノールの１１１０を取り出
して塩化メチレンに溶解しトリエチルアミン（４３２μ
ｇ）を加え、０℃に冷却し塩化ベンゾイル（３６０μＲ
）を加えた。２時間撹拌した後減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィ　（フコ−ゲルＣ２００，酢酸
エチル／メタノール−９５／　５　）にて精製すること
により、純粋なＮ−ベンゾイル−３−ピロリジノール（
４３８ｍｇ）をえた（収率８５％）。 以下にえられた化合物の核磁気共鳴スペクトル（ＩＨ−
ＮＭＲ）　、赤外吸収スペクトルを示す。 核磁気共鳴スペクトル（基準周波数：　９０　ＭＨｚ、
溶媒：ＣＤＣｌ３、内部標準二ＴＭＳ）　：δ（ｐｐａ
＋）２．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．８（４１１
，ｍ）　、４．５（２Ｈ，ｍ）、ｙ、４３（５１１，ａ
）赤外吸収スペクトル（ＣＨＣ＃　ｓ）　：　ｃｍ　−
’３３５Ｇ、　１６００．１４５０、ｔｔｏ。 また、残りの９７１０の粗生成物３−ピロリジノールに
ポリエチレングリコール４００（９ｍｌ）を加え、真空
蒸留（３ｍｍ１ｇ、　ｂｐ　：　１００〜１２０℃）す
ることにより純粋な（Ｒ）−３−ピロリジノール（１，
０５ｇ）をえた（収率４５％）。 以下にえられた化合物の核磁気共鳴スペクトル（１）１
−ＮＭＲ）　、赤外吸収スペクトルを示す。 核磁気共鳴スペクトル（基準周波数：　９０　Ｍｌｌｚ
、溶媒：ＣＤＣｌ５、内部標準：　ＴＭＳ）　：δ（ｐ
ｐｍ）１．５８〜２．１７（２１１，ａ）、２．８３〜
３．８（８１１，ｍ）３．８（ｉｌｌ、ｂｒ）、４．２
７〜４．４７（ｌｌＬｍ）赤外吸収スペクトル（Ｎｅａ
ｔ）　：　ａｍ−１３３２０，２９６０，２９００％１
４５０．１３５０．１０７５．９９０　、９００ このものをイソプロパツール中で塩化水素ガスを吹き込
んで塩酸塩とし、常法によって単離した後、比施光度を
測定した。 ［α］　”　ニー７．６°（ｃ−３，８、メタノール）
これは、公知の値（ケミストリー・レターズ、８９３頁
、１９８６年） ［ａ］”　：　−７，８”　（ｃ−３，８、メタノール
）と一致した。 実施例３ ［（Ｒ）　−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ）−３−
ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブ
チロニトリル（８，８ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に
溶解し、ラネーコバルト（１，０ｇ）を加え、７．０ｋ
ｇ／ｃ−の水素雰囲気下１００℃にて６時間撹拌した。 ａ過したのち、減圧濃縮し、粗生成物の一部を取り出し
て塩化メチレンに溶解し２．２当量のトリエチルアミン
および１．１当量の塩化ベンゾイルを０℃で加えた。こ
の溶液を高速液体クロマトグラフィー（逆相カラム日本
分光Ｐｌｎｅｐａｋ　ＳＩＬ　Ｃｔｇ−５，２３０ｎｔ
ｓ　、２３℃、水／アセトニトリル＝ｌ／１．１．０　
ｍｌ／５ｉｎ）により分析したところＮ−ベンゾイル−
３−ピロリジノールは８３％の収率で生成していること
がわかった。 また、残りの３−ピロリジノール粗生成物をメタノール
（５０ｍｌ）に溶解し炭酸ナトリウム（３，２ｇ）を加
え室温で１時間撹拌し、メタノールを留去したのちポリ
エチレングリコール４００（１０ｍｌ）を加え、真空蒸
留（３ａ＋ｍｔ１ｇ、　ｂｐ　：　１００〜１２０℃）
することにより純粋な（Ｒ）−３−ピロリジノール（０
，９７ｇ）をえた（収率４２％）。 えられた化合物の比旋光度、核磁気共鳴スペクトルおよ
び赤外吸収スペクトルは実施例２と同じであった。 実施例４ ［（Ｒ）　−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ）−３−
ヒドロキシ−４−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）ブ
チロニトリル（２，６１ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）
に溶解し、ラネーニッケル（３５０＋ｎｇ）を加え、７
．０ｋｇ／ｃｊの水素雰囲気下１００℃にて６時間撹拌
した。濾過したのち、減圧濃縮し、粗生成物（Ｒｂ２−
ピロリジノールの一部を取り出して塩化メチレンに溶解
し２．２当量のトリエチルアミンおよび１．１当量の塩
化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様にこの溶液を
高速液体クロマトグラフィーにより分析したところＮ−
ベンゾイル−３−ピロリジノールは７６％の収率で生成
していることがわかった。 実施例５ ［（Ｒ）　−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニル
オキシ）ブチルアミンの製造］ ［Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキ
シ）ブチロニトリル（１４，８ｇ　）をメタノール（６
０ｍｌ）に溶解し、ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（２，５ｇ　）　、
濃塩酸（１５ｍｌ）を加え、４．０ｋｇ／ｃｄの水素雰
囲気下、室温にてＢ　Ｏ，’７間撹拌した。触媒を濾過
したのち、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（フコ−ゲルＣ２００，溶出液：メタ
ノール／アセトン−１／９）にて精製することにより純
粋な（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニル
オキシ）ブチルアミン塩酸塩（１４，４ｇ）をえた（収
率８０％）。 以下にえられた化合物の核磁気共鳴スペクトル（ＩＨ−
ＮＭＲ）およびＴＬＣにおけるＲｆ’値を示す。 核磁気共鳴スペクトル（基準周波数：　９０　Ｍｌｌｚ
。 溶媒Ｄ２０、内部標準：　ＤＤＳ）　：δ（ｐｐｍ）４
．３（３１１，ｍ）　、３．２２（５１１，ｍ）、１．
９３（２１Ｌｍ）ＴＬＣ（シリカゲル）にンヒドリン発
色）Ｃｔ０１１／ＡｃＯ！ｌ−９／１．　Ｒｒ−０，２
５、Ｂ　ｕ　Ｏｌｌ　／　Ａ　ｃ　Ｏ！ｌ　／　Ｒ２０
−４ハハ、　Ｒｆ−０，２５、Ｂｕ０１１／Ａｃ０１１
／）１２０／Ａｃ０Ｅｔ−１ハハハ、　Ｒｆ’−０，０
０実施例６ ［（Ｒ）−３−ピロリジノールの製造］［Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルアミ
ン塩酸塩（８，９ｇ）をメタノール（ｌｏｏｍｌ）に溶
解し、炭酸ナトリウム（４，３２ｇ）を加え、室温で１
３　＋＋ニア間撹拌した。濾過した後、減圧濃縮し、粗
生成物の一部を取り出して塩化メチレンに溶解し２．２
当量のトリエチルアミンおよび１．１当量の塩化ベンゾ
イルを０℃で加え実施例３と同様にこの溶液を高速液体
クロマトグラフィーにより分析したところ、Ｎ−ベンゾ
イル−３−ピロリジノールは７６％の収率で生成してい
ることがわかった。 また、残りの粗生成物３−ピロリジノールにポリエチレ
ングリコール４００（１２ｍｌ）を加え、真空蒸留（３
ｍｍ１１ｇ、　ｂｐ　：　１００〜１２０　”Ｃ）する
ことにより純粋な（Ｒ）−３−ピロリジノール（１，４
ｇ）をえた（収率４０％）。 えられた化合物の比旋光度、核磁気共鳴スペクトルおよ
び赤外吸収スペクトルは実施例２と同じであった。 実施例７ 〔■）−３−ピロリジノールの製造］ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキ
シ）ブチロニトリル（３，２１ｇ）をメタノール（１５
ｍｌ）に溶解し、ラネーコバルト（８１０＋ａｇ）を加
え、７．０ｋｇ／ｃ−の水素雰囲気下１００℃にて６時
間撹拌した。濾過したのち、減圧濃縮し、粗生成物（Ｒ
）−３−ピロリジノールの一部を取り出して塩化メチレ
ンに溶解し２．２当量のトリエチルアミンおよび１．１
当量の塩化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様にこ
の溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したと
ころ、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノールは７９％の
収率で生成していることがわかった。 また、残りの３−ピロリジノール粗生成物をメタノール
（２７ｍｌ）に溶解し炭酸ナトリウム（２，３ｇ）を加
え室温で１時間撹拌し、メタノールを留去したのちポリ
エチレングリコール４００（８ｍｌ）を加え、真空蒸留
（３ｍｍ　ｌ１ｇ、　ｂｐ　：　１００−１２０　’Ｃ
）することにより純粋な（Ｒ）−３−ピロリジノール（
０，５３ｇ）をえた（収率３４％）。 えられた化合物の比旋光度、核磁気共鳴スペクトルおよ
び赤外吸収スペクトルは実施例２と同じであった。 実施例８ ［（Ｒ）　−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ）　−３
−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ）ブチロ
ニトリル（２，９２ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶
解し、ラネーニッケル（５７０ｍｇ）を加え、７．０ｋ
ｇ／ｃｊの水素雰囲気下１００’ｃｌ、：テ６時間撹袢
した。濾過したのち、減圧濃縮し、粗生成物（Ｒ１−３
−ピロリジノールの一部を取り出して塩化メチレンに溶
解し２．２当量のトリエチルアミンおよび１．１当量の
塩化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様にこの溶酸
を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、
Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノールは７６％の収率で
生成していることがわかった。 実施例９ ［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−）ルエンスルホ
ニルオキシ）ブチルアミンの製造］ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−）ルエンスルホニ
ルオキシ）ブチロニトリル（１７，Ｏｒ）をメタノール
（１２０ｃａｌ）に溶解し、ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（３，０ｓ
ｒ）、濃塩酸（３０ｍｌ）を加え、４　、０ｋｓｒ　／
　ｃｄの水素雰囲気下、室温にて２０時間撹拌した。触
媒を濾過したのち、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル　Ｃ２００、溶
出液：メタノール／アセトン−３／７）にて精製するこ
とにより純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）ブチルアミン塩酸塩（１７，
５ｇ）をえた（収率８９％）。 以下にえられた化合物の比施光度を示す。 比施光度 ［ａｌ　２ｏニー２．８９°（ｃ　−０，７８，Ｉ　Ｎ
　ＩＩＣＩ）また、えられた化合物の核磁気共鳴スペク
トルおよびＴＬＣのＲｒ値は実施例１と同じであった。 ′−Ａ施例１０
【（Ｓ）−３−ピロリジノールの製造］Ｇ５１３−ヒド
ロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブチル
アミン塩酸塩（８，８ｇ）をメタノール（９０ｍｌ）に
溶解し、炭酸ナトリウム（３，３ｇ）を加え、室温で８
時間撹拌した。濾過したのち、減圧濃縮し、ｉｎ生成物
の一部を取り出して塩化メチレンに溶解し２．２当量の
トリエチルアミンおよびｌ、を当日の塩化ベンゾイルを
０℃で加え実施例３と同様にこの溶液を高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ、Ｎ−ベンゾイル−
３−ピロリジノールは８４％の収率で生成していること
がわかった。 また、残りの粗生成物３−ピロリジノールにポリエチレ
ングリコール（１０ｍｌ）を加え、真空蒸留（３ｍｍ１
１ｇ、　ｂｐ　：　１００〜１２０℃）することにより
純粋な（Ｓｉ３−ピロリジノール＜１．２０ｒ）をえた
（収率４Ｂ％）。 このものをイソプロパツール中で塩化水素ガスを吹き込
んで塩酸塩とし、常法によって単離した後、比旋光度を
測定した。 比旋光度 また、えられた化合物の核磁気共鳴スペクトルおよび赤
外吸収スペクトルは実施例２と同じであった。 実施例１１ ［（Ｓ）−３−ピロリジノールの製造］（Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブチ
ロニトリル（６，１１０ｇ：）をメタノール（３０ｍｌ
）に溶解し、ラネーコバルト（１，Ｏｇ：を加え、７．
０ｋｇ／ｃｊの水素雰囲気下１００℃にて６時間撹拌し
た。濾過したのち、減圧濃縮し、粗生成物（ｓ）−３−
ピロリジノールの一部を取り出して塩化メチレンに溶解
し２．２当量のトリエチルアミンおよび１．１当量の塩
化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様にこの溶液を
高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、Ｎ
−ベンゾイル−３−ピロリジノールは８４％の収率で生
成していることがわかった。 実施例１２ ［（５）−３−ピロリジノールの製造］（Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブチ
ロニトリル（２，００ｇ　）をメタノール（１５ｍｌ）
に溶解し、ラネーニッケル（３５０ＩＩ１ｇ）を加え、
７．０ｋｇ／ｃｊの水素雰囲気下１００℃にて６時間撹
拌した。濾過したのち、減圧濃縮し、粗生成物６）−３
−ピロリジノールの一部を取り出して、塩化メチレンに
溶解し２．２当量のトリエチルアミンおよび１．１当量
の塩化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様にこの溶
液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ
、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノールは７８％の収率
で生成していることがわかった。 実施例１３ １）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ
）ブチルアミンの製造］ ６ｌ−ｚ−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ
）ブチロニトリル（１４，６ｇ　）をメタノール（６０
ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２，５ｇ）　、濃塩
酸（１５ｍｌ）を加え、４．０ｋｇ／ｃｊの水素雰囲気
室温にて８時間撹拌した。触媒を濾過したのち、減圧濃
縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ２００、溶出液：メタノール／アセトン
−１７９）にて特製することにより純粋な（Ｓ）−３−
ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルア
ミン塩酸塩（１４，９ｇ）をえた（収率８３％）。 また、えられた化合物の核磁気共鳴スペクトルおよびＴ
ＬＣのＲ１’値は実施例５と同じであった。 実施例１４ １）−３−ピロリジノールの製造］ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキ
シ）ブチルアミン塩酸塩（８，９ｇ）をメタノール（１
００ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（４，３２ｇ）を
加え、室温で８時間撹拌した。濾過したのち、減圧濃縮
し、粗生成物５）−３−ピロリジノールの一部を取り出
して塩化メチレンに溶解し２．２当量のトリエチルアミ
ンおよび１．１当量の塩化ベンゾイルを０°Ｃで加え実
施例３と同様にこの溶液を高速液体クロマトグラフィー
により分を斤したところ、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリ
ジノールは８３％の収率で生成していることがわかった
。 実施例】５ ［（Ｓ）−３−ピロリジノールの製造］（Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ）ブチロニト
リル（３，ｌｌ１ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解
し、ラネーコバルト（６１０ｍｇ）を加え、’１．Ｏｋ
ｇ　／　ｃｊ　（１）水素雰囲気下１００”ｃニテ６時
間撹押した。濾過したのち、減圧濃縮し、粗生成物（Ｓ
）−ａ−ピロリジノールの一部を取り出して塩化メチレ
ンに溶解し２．２当量のトリエチルアミンおよび１．１
当量の塩化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様にこ
の溶酸を高速液体クロマトグラフィーにより分析したと
ころ、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノールは７８％の
収率で生成していることがわかっ′た。 実施例１６ １−３−ピロリジノールの製造］ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキ
シ）ブチロニトリル（２，９０ｇ）をメタノール（１５
ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（５７０■）を加え、
７．０ｋｇ／ｃｊの水素雰囲気下１００℃にて６時間撹
拌した。濾過したのち、減圧濃縮し、ｔｎ生成物６）−
３−ピロリジノールの一部を取り出して塩化メチレンに
溶解し２．２当量のトリエチルアミンおよび１．１当量
の塩化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様にこの溶
液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ
、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノールは７４％の収率
で生成していることがわかった。 実施例１７ ［（Ｉ？５）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）ブチルアミンの製造］ （Ｒ８）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）ブチロニトリル（１７，ｏｇ　）をメタノ
ール（１２０ｍｌ）に溶解し、ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（３，０
ｇ）、濃塩酸（３０ｍｌ）を加え、４．０ｋｇ／ｃｊの
水素雰囲気室温にて２０時間撹拌した。触媒を濾過した
のち、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ２００、溶出岐：メタノー
ル／アセトン−３／７）にて精製することにより純粋な
（Ｒ３）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）ブチルアミン塩酸塩（１８，１ｇ）をえた
（収率９２％）。 えられた化合物の核磁気共鳴スペクトルおよびＴＬＣの
Ｒｆ値は実施例１と同じであった。 実施例１８ ［（Ｒ８）−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ８）−３
−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
ブチルアミン塩酸塩（８，８ｇ）をメタノール（９０ｍ
ｌ）に溶解し、塩酸ナトリウム（３，３ｇ）を加え、室
温で８特間撹押した。濾過したのち、減圧濃縮し、粗生
成物（Ｒ３）−３−ピロリジノールの一部を取り出して
塩化メチレンに溶解し２．２当量のトリエチルアミンお
よび１．１当工の塩化ベンゾイルを０℃で加え尖施例３
と同様にこの溶液を高速液体クロマトグラフィーにより
分析したところ、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノール
は８１％の収率で生成していることがわかった。 実施例１９ ［（Ｒ８）−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ８）−３
−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
ブチロニトリル（５，５３ｇ）をメタノール（２８ｍｌ
）に溶解し、ラネーコバルト（１，０ｇ）を加え、７．
０ｋｇ／ｃｄの水素雰囲気下１００℃にて６時間位Ｆ１
！シた。濾過したのち、減圧濃縮し、粗生成物（Ｒ８）
−３−ピロリジノールの一部を取り出して塩化メチレン
に溶解し２．２当量のトリエチルアミンおよび１．１当
量の塩化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様にこの
溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したとこ
ろ、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノールは８３％の収
率で生成していることがわかった。 実施例２０ ［（Ｒ８）　−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ９）−
３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ
）ブチロニトリル（２，５５ｇ）をメタノール（１５ｍ
ｌ）に溶解し、ラネーニッケル（３５０■）を加え、７
．０ｋｇ／ｃ＋Ｊの水素雰囲気下１００°Ｃにて６特間
撹拌した。濾過したのち、減圧濃縮し、ｔｎ生成物（１
？５）−３−ピロリジノールの一部を取り出して塩化メ
チレンに溶解し２．２当量のトリエチルアミンおよび１
．１当瓜の塩化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様
にこの溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析し
たところ、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノールは７８
％の収率で生成していることがわかった。 実施例２Ｉ ［（＋？５）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニ
ルオキシ）ブチルアミンの製造］ （Ｒ８）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオ
キシ）ブチロニトリル（１４，８ｇ）をメタノール（６
０ｍｌ）に溶解し、ｌＯ％Ｐｄ／　Ｃ（２，５ｇ　）　
、濃塩酸（１５ｍｌ）を加え、４．０ｋｇ／ｃｄの水素
雰囲気下室塩にて８時間撹拌した。触媒を濾過したのち
、威圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル０２００、溶出液：メタノール／
アセトン−１７９）にて精製することにより純粋な（Ｒ
９）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ
）ブチルアミン塩酸塩（１５，４ｇ）をえたく収率８５
％〉。 えられた化合物の核磁気共鳴スペクトルおよびＴＬＣの
Ｒｒ値は実施例５と同じであった。 実施例２２ ［（Ｒ３）　−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ８）−
３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ）ブー
チルアミン塩酸塩（８，９ｇ）をメタノール（１００ｍ
ｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（４，３２ｇ）を加え、
室温で８時間撹拌した。濾過したのち、減圧、濃縮し、
粗生成物（Ｒ８）−３−ピロリジノールの一部を取り出
して塩化メチレンに溶解し、２．２当量のトリエチルア
ミンおよび１．１″５量の塩化ベンゾイルを０℃で加え
実施例３と同様にこの溶液を高速液体クロマトグラフィ
ーにより分析したところ、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリ
ジノールは７６％の収率で生成していることがわかった
。 実施例２３ ［（Ｒ１９）−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ３）−
３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ）ブチ
ロニトリル（３，１０ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に
溶解し、ラネーコバルト　（６１０ｍｇ）を加え、７．
０ｋｇ／ｃ−の水素雰囲気下１００℃にて６時間撹拌し
た。濾過したのち、減圧濃縮し、粗生成物（Ｉ？５）−
３−ピロリジノールの一部を取り出して塩化メチレンに
溶解し２．２当量のトリエチルアミンおよび１．１当量
の塩化ベンゾイルを０℃で加え実施例３と同様にこの溶
液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ
、Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノールは７３％の収率
で生成していることがわかった。 実施例２４ ［（ＲＳ）−３−ピロリジノールの製造］（Ｒ９）−３
−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニルオキシ）ブチロ
ニトリル（３，Ｏｌｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶
解し、ラネーニッケル（５７０ｍｇ）を加え、７．０ｋ
ｇ／ｃｊの水素雰囲気下１００℃にて６時間撹拌した。 濾過したのち、減圧濃縮し、ｔ■生成物（Ｒ８）−３−
ピロリジノールの一部を取り出して塩化メチレンに溶解
し２，２当量のトリエチルアミンおよび１．１当量の塩
化ベンゾイルを０°Ｃで加え実施例３と同様にこの溶液
を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、
Ｎ−ベンゾイル−３−ピロリジノールは７０％の収率で
生成していることがわかった。 ［発明の効果］ 本発明によれば、ある種のＣａ−ブロッカ−やβ−ラク
タム抗生物質などの重要な合成中間体である３−ピロリ
ジノールを、経済的に、簡便かつ効率的にうろことがで
きる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル基または置換されていてもよいフ
    ェニル基を表わす）で示されるアミノブタノール誘導体
    またはその塩。 ２　光学活性である請求項１記載のアミノブタノール誘
    導体またはその塩 ３　請求項１または２記載のアミノブタノール誘導体ま
    たはその塩を中性から塩基性条件下で環化させることを
    特徴とする３−ピロリジノールまたはその塩の製造法。 ４　一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒはアルキル基または置換されていてもよいフ
    ェニル基を表わす）で示される ３，４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体を還元し、
    一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは前記と同じ）で示されるアミノブタノール
    誘導体またはその塩とし、ついで該アミノブタノール誘
    導体またはその塩を中性から塩基性条件下で環化させる
    ことを特徴とする３−ピロリジノールまたはその塩の製
    造法。 ５　還元反応と環化反応を同一反応系で行い、一般式（
    I ）で示されるアミノブタノール誘導体またはその塩
    を単離しないことを特徴とする請求項４記載の製造法。 ６　還元反応または環化反応を金属触媒を用いて行う請
    求項３、４または５記載の製造法。 ７　金属触媒としてラネー系触媒を用いる請求項６記載
    の製造法。 ８　金属触媒としてパラジウム系触媒を用いる請求項４
    記載の製造法。 ９　光学活性な３，４−ジヒドロキシブチロニトリル誘
    導体を使用することを特徴とする請求項４、５、６、７
    または８記載の製造法。
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