CN102249971A - 1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法 - Google Patents

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赵先银
安莲英
周波
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Abstract

本发明涉及一种医药中间体1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的合成新工艺。本工艺以环氧氯丙烷为原料，经四步法制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。其核心在于以4-氯-3-羟基-丁腈经过还原和关环得到3-羟基吡咯烷两步，在还原的过程中硼氢化钠制得的硼烷不仅是氢的供体，而且还对还原后的氨基起到络合保护的作用，从而经过一锅法关环能得到较高收率和较高纯度的1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。经过本方法制得最终产品的总收率在85%以上，产品纯度大于95%。本方法提出了一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷全新的合成工艺，提高了产品质量，其成本不到传统工艺的1/2,降低了生产成本。

Description

1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法
技术领域本发明涉及一种重要化工原料1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的合成新工艺，通过第一步的原料环氧氯丙烷构型的不同，利用本发明方法能分别得到(R)1-N-BOC-3-羟基吡咯烷和(S)1-N-BOC-3-羟基吡咯烷两种产品。
背景技术1-N-BOC-3-羟基吡咯烷是一种十分重要的医药中间体，其结构式如下：
Figure BDA0000086069780000011
1-N-BOC-3-羟基吡咯烷传统的合成工艺主要为：
合成1-N-BOC-3-羟基吡咯烷一般常见有几种工艺：
第一种工艺(路线1)是以D-苹果酸为原料，经苄胺直接环合、还原等反应制备出3-羟基吡咯，再与二碳酸二叔丁酯反应。但D-苹果酸得价格昂贵，生产成本太高。
Figure BDA0000086069780000012
路线1
第二种工艺(路线2)是以4-氨基-2-羟基丁酸为原料，经过硅烷化、环合，得到3-三甲基硅氧基-2-吡咯烷酮，然后用LiAlH4在四氢呋喃中还原制备出3-羟基吡咯，再与二碳酸二叔丁酯反应。但由于LiAlH4价格昂贵，所用溶剂必须彻底干燥，而且后处理繁琐，总收率只有50％以下，不适合大规模工业生产。
路线2
发明内容本发明提供一种采用环氧氯丙烷、氰化钠、硼氢化钠、三氟化硼乙醚、二碳酸二叔丁酯等为原料，经四步法制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的方法。
一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，以环氧氯丙烷、氰化钠为初始原料，经开环，制得4-氯-3-羟基-丁腈，后经过还原、关环以及与二碳酸二叔丁酯反应制备得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷，其特征在于：1)将环氧氯丙烷与氰化钠反应制得4-氯-3-羟基-丁腈；2)将制得的4-氯-3-羟基-丁腈与硼氢化钠和三氟化硼乙醚反应，之后利用碳酸钠的弱碱条件关环制得3-羟基吡咯烷；3)将制得的3-羟基吡咯烷与二碳酸二叔丁酯反应；4)反应结束后，经萃取、蒸馏和石油醚结晶制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷，产品纯度大于95％。
所述步骤1)中采用环氧氯丙烷、氰化钠和硫酸开环制得4-氯-3-羟基-丁腈。
发明工艺路线为(路线3)：
Figure BDA0000086069780000022
路线3
一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，具体步骤如下：1)将氰化钠加入到装有纯净水的烧瓶中，氰化钠与纯净水重量比为1∶2，在0～10℃，滴加重量百分比浓度为20％的稀硫酸，氰化钠与稀硫酸的重量比为1∶5，稀硫酸加完后，用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH在7-8之间；保持10℃以下滴加环氧氯丙烷，氰化钠与环氧氯丙烷的重量比为1∶1.8，环氧氯丙烷加完后反应2小时；经过氯仿萃取、有机层水洗到中性后，用无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈；2)将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中，硼氢化钠与四氢呋喃重量比为1∶3，在0～10℃下缓慢加入2倍硼氢化钠重量的三氟化硼乙醚，三氟化硼乙醚加完后反应30分钟；之后滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液，其中4-氯-3-羟基-丁腈的重量为硼氢化钠重量的0.3倍，滴加完后反应2小时，再升温到80℃回流6小时；之后蒸出四氢呋喃的量为先前加入量的70％，降温到10℃以下，缓慢加入重量为硼氢化钠5倍量的水，然后加入重量为硼氢化钠0.6倍量的碳酸钠，升温回流反应12小时；3)降温到20-30℃，滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液，其中二碳酸二叔丁酯加量为硼氢化钠0.6倍量，加完后反应3小时；4)反应结束后用硼氢化钠5倍量的氯仿萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷冻结晶，过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。
本工艺的核心在于由环氧氯丙烷与氰化钠制得的产品4-氯-3-羟基-丁腈，经过还原和关环得到3-羟基吡咯烷两步。本工艺的核心还原、关环反应以及与二碳酸二叔丁酯的三步反应是一次性完成，中间不经过任何分离处理。本方法制得最终产品的总收率在85％以上，产品纯度大于95％，提高了产品质量，其成本不到传统工艺的1/2，降低了生产成本。
具体实施方式
实施例1
4-氯-3-羟基-丁腈的制备：在500ml圆底烧瓶中，加入50g氰化钠以及100g水，降温到10℃，滴加250g质量百分比浓度为20％的稀硫酸。稀硫酸加完后，用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH值到7。保持10℃以下滴加90g环氧氯丙烷，环氧氯丙烷加完后反应2小时。用400g氯仿萃取三次、有机层水洗到中性后，用无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈，收率为80％，纯度95％。
将39g硼氢化钠与120g四氢呋喃加入到500ml烧瓶中，在10℃温度下缓慢加入80g三氟化硼乙醚，三氟化硼乙醚加完后反应30分钟。之后滴加重量为12g 4-氯-3-羟基-丁腈与25g四氢呋喃混合后得到的溶液，滴加完后反应2小时，再升温到80℃回流6小时。之后蒸出四氢呋喃80g，降温到10℃，缓慢加入200g水，然后加入25g碳酸钠，升温回流反应12小时。之后，降温到20℃，滴加25g二碳酸二叔丁酯与25g的四氢呋喃混合的得到的溶液，加完后反应3小时。反应结束后用200g氯仿萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入50g石油醚，冷冻结晶，过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。三步总收率87％，产品纯度95.5％。
实施例2
4-氯-3-羟基-丁腈的制备：在1000ml圆底烧瓶中，加入100g氰化钠以及200g水，降温到0℃，滴加500g质量百分比浓度为20％的稀硫酸。稀硫酸加完后，用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH到8。保持10℃以下滴加180g环氧氯丙烷，环氧氯丙烷加完后反应3小时。用800g氯仿萃取三次、有机层水洗到中性后，用无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈，收率为82％，纯度96.5％。
将50g硼氢化钠与150g回收的四氢呋喃加入到1000ml烧瓶中，在0℃温度下缓慢加入100g三氟化硼乙醚，三氟化硼乙醚加完后反应30分钟。之后滴加重量为15g 4-氯-3-羟基-丁腈与30g回收四氢呋喃混合的得到的溶液，滴加完后反应2小时，再升温到80℃回流6小时。之后蒸出四氢呋喃130g，降温到10℃，缓慢加入250g水，然后加入30g碳酸钠，升温回流反应12小时。之后，降温到30℃，滴加30g二碳酸二叔丁酯与30g回收四氢呋喃混合得到的溶液，加完后反应3小时。反应结束后用250g氯仿萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入60g石油醚，冷冻结晶，过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。三步总收率89％，产品纯度95.1％。

Claims (3)

1.一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，以环氧氯丙烷、氰化钠为初始原料，经开环，制得4-氯-3-羟基-丁腈，后经过还原、关环以及与二碳酸二叔丁酯反应制备得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷，其特征在于：1）将环氧氯丙烷与氰化钠反应制得4-氯-3-羟基-丁腈；2）将制得的4-氯-3-羟基-丁腈与硼氢化钠和三氟化硼乙醚反应，之后利用碳酸钠的弱碱条件关环制得3-羟基吡咯烷；3）将制得的3-羟基吡咯烷与二碳酸二叔丁酯反应；4）反应结束后，经萃取、蒸馏和石油醚结晶制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷，产品纯度大于95%。
2.按照权利要求1所述的1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于：步骤1）中采用环氧氯丙烷、氰化钠和硫酸开环制得4-氯-3-羟基-丁腈。
3.按照权利要求2所述的1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：1）将氰化钠加入到装有纯净水的烧瓶中，氰化钠与纯净水重量比为1︰2，在0~10℃，滴加重量百分比浓度为20%的稀硫酸，氰化钠与稀硫酸的重量比为1︰5，稀硫酸加完后，用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH在7-8之间；保持10℃以下滴加环氧氯丙烷，氰化钠与环氧氯丙烷的重量比为1︰1.8，环氧氯丙烷加完后反应2小时；经过氯仿萃取、有机层水洗到中性后，用无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈；2）将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中，硼氢化钠与四氢呋喃重量比为1︰3，在0~10℃下缓慢加入2倍硼氢化钠重量的三氟化硼乙醚，三氟化硼乙醚加完后反应30分钟；之后滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液，其中4-氯-3-羟基-丁腈的重量为硼氢化钠重量的0.3倍，滴加完后反应2小时，再升温到80℃回流6小时；之后蒸出四氢呋喃的量为先前加入量的70%，降温到10℃以下，缓慢加入重量为硼氢化钠5倍量的水，然后加入重量为硼氢化钠0.6倍量的碳酸钠，升温回流反应12小时；3）降温到20-30℃，滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液，其中二碳酸二叔丁酯加量为硼氢化钠0.6倍量，加完后反应3小时；4）反应结束后用硼氢化钠5倍量的氯仿萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷冻结晶，过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。
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