CN102249971A - 1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法 - Google Patents

1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102249971A
CN102249971A CN201110245708XA CN201110245708A CN102249971A CN 102249971 A CN102249971 A CN 102249971A CN 201110245708X A CN201110245708X A CN 201110245708XA CN 201110245708 A CN201110245708 A CN 201110245708A CN 102249971 A CN102249971 A CN 102249971A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxyl
boc
butyronitrile
chloro
sodium borohydride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201110245708XA
Other languages
English (en)
Inventor
赵先银
安莲英
周波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Univeristy of Technology
Original Assignee
Chengdu Univeristy of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Univeristy of Technology filed Critical Chengdu Univeristy of Technology
Priority to CN201110245708XA priority Critical patent/CN102249971A/zh
Publication of CN102249971A publication Critical patent/CN102249971A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种医药中间体1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的合成新工艺。本工艺以环氧氯丙烷为原料，经四步法制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。其核心在于以4-氯-3-羟基-丁腈经过还原和关环得到3-羟基吡咯烷两步，在还原的过程中硼氢化钠制得的硼烷不仅是氢的供体，而且还对还原后的氨基起到络合保护的作用，从而经过一锅法关环能得到较高收率和较高纯度的1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。经过本方法制得最终产品的总收率在85%以上，产品纯度大于95%。本方法提出了一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷全新的合成工艺，提高了产品质量，其成本不到传统工艺的1/2,降低了生产成本。

Description

1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法
技术领域本发明涉及一种重要化工原料1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的合成新工艺，通过第一步的原料环氧氯丙烷构型的不同，利用本发明方法能分别得到(R)1-N-BOC-3-羟基吡咯烷和(S)1-N-BOC-3-羟基吡咯烷两种产品。
背景技术1-N-BOC-3-羟基吡咯烷是一种十分重要的医药中间体，其结构式如下：
Figure BDA0000086069780000011
1-N-BOC-3-羟基吡咯烷传统的合成工艺主要为：
合成1-N-BOC-3-羟基吡咯烷一般常见有几种工艺：
第一种工艺(路线1)是以D-苹果酸为原料，经苄胺直接环合、还原等反应制备出3-羟基吡咯，再与二碳酸二叔丁酯反应。但D-苹果酸得价格昂贵，生产成本太高。
Figure BDA0000086069780000012
路线1
第二种工艺(路线2)是以4-氨基-2-羟基丁酸为原料，经过硅烷化、环合，得到3-三甲基硅氧基-2-吡咯烷酮，然后用LiAlH4在四氢呋喃中还原制备出3-羟基吡咯，再与二碳酸二叔丁酯反应。但由于LiAlH4价格昂贵，所用溶剂必须彻底干燥，而且后处理繁琐，总收率只有50％以下，不适合大规模工业生产。
路线2
发明内容本发明提供一种采用环氧氯丙烷、氰化钠、硼氢化钠、三氟化硼乙醚、二碳酸二叔丁酯等为原料，经四步法制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的方法。
一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，以环氧氯丙烷、氰化钠为初始原料，经开环，制得4-氯-3-羟基-丁腈，后经过还原、关环以及与二碳酸二叔丁酯反应制备得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷，其特征在于：1)将环氧氯丙烷与氰化钠反应制得4-氯-3-羟基-丁腈；2)将制得的4-氯-3-羟基-丁腈与硼氢化钠和三氟化硼乙醚反应，之后利用碳酸钠的弱碱条件关环制得3-羟基吡咯烷；3)将制得的3-羟基吡咯烷与二碳酸二叔丁酯反应；4)反应结束后，经萃取、蒸馏和石油醚结晶制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷，产品纯度大于95％。
所述步骤1)中采用环氧氯丙烷、氰化钠和硫酸开环制得4-氯-3-羟基-丁腈。
发明工艺路线为(路线3)：
Figure BDA0000086069780000022
路线3
一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，具体步骤如下：1)将氰化钠加入到装有纯净水的烧瓶中，氰化钠与纯净水重量比为1∶2，在0～10℃，滴加重量百分比浓度为20％的稀硫酸，氰化钠与稀硫酸的重量比为1∶5，稀硫酸加完后，用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH在7-8之间；保持10℃以下滴加环氧氯丙烷，氰化钠与环氧氯丙烷的重量比为1∶1.8，环氧氯丙烷加完后反应2小时；经过氯仿萃取、有机层水洗到中性后，用无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈；2)将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中，硼氢化钠与四氢呋喃重量比为1∶3，在0～10℃下缓慢加入2倍硼氢化钠重量的三氟化硼乙醚，三氟化硼乙醚加完后反应30分钟；之后滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液，其中4-氯-3-羟基-丁腈的重量为硼氢化钠重量的0.3倍，滴加完后反应2小时，再升温到80℃回流6小时；之后蒸出四氢呋喃的量为先前加入量的70％，降温到10℃以下，缓慢加入重量为硼氢化钠5倍量的水，然后加入重量为硼氢化钠0.6倍量的碳酸钠，升温回流反应12小时；3)降温到20-30℃，滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液，其中二碳酸二叔丁酯加量为硼氢化钠0.6倍量，加完后反应3小时；4)反应结束后用硼氢化钠5倍量的氯仿萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷冻结晶，过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。
本工艺的核心在于由环氧氯丙烷与氰化钠制得的产品4-氯-3-羟基-丁腈，经过还原和关环得到3-羟基吡咯烷两步。本工艺的核心还原、关环反应以及与二碳酸二叔丁酯的三步反应是一次性完成，中间不经过任何分离处理。本方法制得最终产品的总收率在85％以上，产品纯度大于95％，提高了产品质量，其成本不到传统工艺的1/2，降低了生产成本。
具体实施方式
实施例1
4-氯-3-羟基-丁腈的制备：在500ml圆底烧瓶中，加入50g氰化钠以及100g水，降温到10℃，滴加250g质量百分比浓度为20％的稀硫酸。稀硫酸加完后，用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH值到7。保持10℃以下滴加90g环氧氯丙烷，环氧氯丙烷加完后反应2小时。用400g氯仿萃取三次、有机层水洗到中性后，用无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈，收率为80％，纯度95％。
将39g硼氢化钠与120g四氢呋喃加入到500ml烧瓶中，在10℃温度下缓慢加入80g三氟化硼乙醚，三氟化硼乙醚加完后反应30分钟。之后滴加重量为12g 4-氯-3-羟基-丁腈与25g四氢呋喃混合后得到的溶液，滴加完后反应2小时，再升温到80℃回流6小时。之后蒸出四氢呋喃80g，降温到10℃，缓慢加入200g水，然后加入25g碳酸钠，升温回流反应12小时。之后，降温到20℃，滴加25g二碳酸二叔丁酯与25g的四氢呋喃混合的得到的溶液，加完后反应3小时。反应结束后用200g氯仿萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入50g石油醚，冷冻结晶，过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。三步总收率87％，产品纯度95.5％。
实施例2
4-氯-3-羟基-丁腈的制备：在1000ml圆底烧瓶中，加入100g氰化钠以及200g水，降温到0℃，滴加500g质量百分比浓度为20％的稀硫酸。稀硫酸加完后，用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH到8。保持10℃以下滴加180g环氧氯丙烷，环氧氯丙烷加完后反应3小时。用800g氯仿萃取三次、有机层水洗到中性后，用无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈，收率为82％，纯度96.5％。
将50g硼氢化钠与150g回收的四氢呋喃加入到1000ml烧瓶中，在0℃温度下缓慢加入100g三氟化硼乙醚，三氟化硼乙醚加完后反应30分钟。之后滴加重量为15g 4-氯-3-羟基-丁腈与30g回收四氢呋喃混合的得到的溶液，滴加完后反应2小时，再升温到80℃回流6小时。之后蒸出四氢呋喃130g，降温到10℃，缓慢加入250g水，然后加入30g碳酸钠，升温回流反应12小时。之后，降温到30℃，滴加30g二碳酸二叔丁酯与30g回收四氢呋喃混合得到的溶液，加完后反应3小时。反应结束后用250g氯仿萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入60g石油醚，冷冻结晶，过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。三步总收率89％，产品纯度95.1％。

Claims (3)

1.一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，以环氧氯丙烷、氰化钠为初始原料，经开环，制得4-氯-3-羟基-丁腈，后经过还原、关环以及与二碳酸二叔丁酯反应制备得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷，其特征在于：1）将环氧氯丙烷与氰化钠反应制得4-氯-3-羟基-丁腈；2）将制得的4-氯-3-羟基-丁腈与硼氢化钠和三氟化硼乙醚反应，之后利用碳酸钠的弱碱条件关环制得3-羟基吡咯烷；3）将制得的3-羟基吡咯烷与二碳酸二叔丁酯反应；4）反应结束后，经萃取、蒸馏和石油醚结晶制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷，产品纯度大于95%。
2.按照权利要求1所述的1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于：步骤1）中采用环氧氯丙烷、氰化钠和硫酸开环制得4-氯-3-羟基-丁腈。
3.按照权利要求2所述的1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：1）将氰化钠加入到装有纯净水的烧瓶中，氰化钠与纯净水重量比为1︰2，在0~10℃，滴加重量百分比浓度为20%的稀硫酸，氰化钠与稀硫酸的重量比为1︰5，稀硫酸加完后，用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH在7-8之间；保持10℃以下滴加环氧氯丙烷，氰化钠与环氧氯丙烷的重量比为1︰1.8，环氧氯丙烷加完后反应2小时；经过氯仿萃取、有机层水洗到中性后，用无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈；2）将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中，硼氢化钠与四氢呋喃重量比为1︰3，在0~10℃下缓慢加入2倍硼氢化钠重量的三氟化硼乙醚，三氟化硼乙醚加完后反应30分钟；之后滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液，其中4-氯-3-羟基-丁腈的重量为硼氢化钠重量的0.3倍，滴加完后反应2小时，再升温到80℃回流6小时；之后蒸出四氢呋喃的量为先前加入量的70%，降温到10℃以下，缓慢加入重量为硼氢化钠5倍量的水，然后加入重量为硼氢化钠0.6倍量的碳酸钠，升温回流反应12小时；3）降温到20-30℃，滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液，其中二碳酸二叔丁酯加量为硼氢化钠0.6倍量，加完后反应3小时；4）反应结束后用硼氢化钠5倍量的氯仿萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷冻结晶，过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。
CN201110245708XA 2011-08-25 2011-08-25 1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法 Pending CN102249971A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110245708XA CN102249971A (zh) 2011-08-25 2011-08-25 1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110245708XA CN102249971A (zh) 2011-08-25 2011-08-25 1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102249971A true CN102249971A (zh) 2011-11-23

Family

ID=44977584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110245708XA Pending CN102249971A (zh) 2011-08-25 2011-08-25 1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102249971A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105924379A (zh) * 2016-05-24 2016-09-07 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种1-boc-3-羟甲基吡咯烷的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4910320A (en) * 1988-06-22 1990-03-20 Kenji Inoue Process for preparing 3-pyrrolidinol
US4990683A (en) * 1986-10-27 1991-02-05 A. H. Robins Company, Incorporated Process for preparing 3-pyrrolidinols
US5179212A (en) * 1989-12-02 1993-01-12 Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd. Process for the preparation of 3-pyrrolidinols and intermediates therefor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4990683A (en) * 1986-10-27 1991-02-05 A. H. Robins Company, Incorporated Process for preparing 3-pyrrolidinols
US4910320A (en) * 1988-06-22 1990-03-20 Kenji Inoue Process for preparing 3-pyrrolidinol
US5179212A (en) * 1989-12-02 1993-01-12 Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd. Process for the preparation of 3-pyrrolidinols and intermediates therefor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Chemical Reviews》 19761231 Clinton F.Lane "Reduction of organic compounds with Diborane" 第773-799页 1-2 第76卷, 第6期 *
CLINTON F.LANE: ""Reduction of organic compounds with Diborane"", 《CHEMICAL REVIEWS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105924379A (zh) * 2016-05-24 2016-09-07 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种1-boc-3-羟甲基吡咯烷的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102040606B (zh) 一种长春西汀的合成方法
CN101265320A (zh) 低有机氯含量环氧树脂的制备方法
CN105566433A (zh) 一种罗库溴铵的生产工艺
CN102351933B (zh) 一种制备羟钴胺盐的方法
CN102070548A (zh) 一种晶型ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺
CN111205472A (zh) 一种基于多重氢键的固体荧光染料的制备方法
CN104557969A (zh) 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺
CN102249983A (zh) 一种合成四氢咔唑类化合物的方法
CN102249971A (zh) 1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法
CN106397353A (zh) 一种橡胶硫化促进剂2‑巯基苯并噻唑的制备方法
CN101805275A (zh) 一种甲代烯丙基磺酸钠的合成方法
CN103254197A (zh) 一种盐酸阿那格雷的制备方法
Hu et al. Synthesis, structures and properties of two new chiral rare earth-organic frameworks constructed by l/d-tartaric acid
CN106883238A (zh) 一种α‑氮杂螺环类化合物的制备方法
CN102212042A (zh) 一种四氮杂冠醚的合成方法
CN105175355B (zh) 一种2-氰基吩噻嗪的制备方法
CN103664729B (zh) 一种制备l-焦谷氨酸的方法
CN103755625A (zh) 一种清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法
CN103772188A (zh) R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法
CN101665406B (zh) 一种合成4,4’-双(氯甲基)联苯的方法
CN110746368A (zh) 2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪-1,3-二氧化物及其制备方法与应用
US20230072446A1 (en) Lithium selective organogels
CN111018692B (zh) 以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法
CN102391270A (zh) 四-(邻新戊酰胺基苯基)卟啉锌异构体化合物的制备方法
CN105753812B (zh) 盐酸普拉克索中间体的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20111123