CN102249971A - 1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的合成新工艺。本工艺以环氧氯丙烷为原料,经四步法制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。其核心在于以4-氯-3-羟基-丁腈经过还原和关环得到3-羟基吡咯烷两步,在还原的过程中硼氢化钠制得的硼烷不仅是氢的供体,而且还对还原后的氨基起到络合保护的作用,从而经过一锅法关环能得到较高收率和较高纯度的1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。经过本方法制得最终产品的总收率在85%以上,产品纯度大于95%。本方法提出了一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷全新的合成工艺,提高了产品质量,其成本不到传统工艺的1/2,降低了生产成本。
Description
技术领域本发明涉及一种重要化工原料1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的合成新工艺,通过第一步的原料环氧氯丙烷构型的不同,利用本发明方法能分别得到(R)1-N-BOC-3-羟基吡咯烷和(S)1-N-BOC-3-羟基吡咯烷两种产品。
背景技术1-N-BOC-3-羟基吡咯烷是一种十分重要的医药中间体,其结构式如下:
1-N-BOC-3-羟基吡咯烷传统的合成工艺主要为:
合成1-N-BOC-3-羟基吡咯烷一般常见有几种工艺:
第一种工艺(路线1)是以D-苹果酸为原料,经苄胺直接环合、还原等反应制备出3-羟基吡咯,再与二碳酸二叔丁酯反应。但D-苹果酸得价格昂贵,生产成本太高。
路线1
第二种工艺(路线2)是以4-氨基-2-羟基丁酸为原料,经过硅烷化、环合,得到3-三甲基硅氧基-2-吡咯烷酮,然后用LiAlH4在四氢呋喃中还原制备出3-羟基吡咯,再与二碳酸二叔丁酯反应。但由于LiAlH4价格昂贵,所用溶剂必须彻底干燥,而且后处理繁琐,总收率只有50%以下,不适合大规模工业生产。
路线2
发明内容本发明提供一种采用环氧氯丙烷、氰化钠、硼氢化钠、三氟化硼乙醚、二碳酸二叔丁酯等为原料,经四步法制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的方法。
一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法,以环氧氯丙烷、氰化钠为初始原料,经开环,制得4-氯-3-羟基-丁腈,后经过还原、关环以及与二碳酸二叔丁酯反应制备得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷,其特征在于:1)将环氧氯丙烷与氰化钠反应制得4-氯-3-羟基-丁腈;2)将制得的4-氯-3-羟基-丁腈与硼氢化钠和三氟化硼乙醚反应,之后利用碳酸钠的弱碱条件关环制得3-羟基吡咯烷;3)将制得的3-羟基吡咯烷与二碳酸二叔丁酯反应;4)反应结束后,经萃取、蒸馏和石油醚结晶制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷,产品纯度大于95%。
所述步骤1)中采用环氧氯丙烷、氰化钠和硫酸开环制得4-氯-3-羟基-丁腈。
发明工艺路线为(路线3):
路线3
一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法,具体步骤如下:1)将氰化钠加入到装有纯净水的烧瓶中,氰化钠与纯净水重量比为1∶2,在0~10℃,滴加重量百分比浓度为20%的稀硫酸,氰化钠与稀硫酸的重量比为1∶5,稀硫酸加完后,用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH在7-8之间;保持10℃以下滴加环氧氯丙烷,氰化钠与环氧氯丙烷的重量比为1∶1.8,环氧氯丙烷加完后反应2小时;经过氯仿萃取、有机层水洗到中性后,用无水硫酸钠干燥,蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈;2)将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中,硼氢化钠与四氢呋喃重量比为1∶3,在0~10℃下缓慢加入2倍硼氢化钠重量的三氟化硼乙醚,三氟化硼乙醚加完后反应30分钟;之后滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液,其中4-氯-3-羟基-丁腈的重量为硼氢化钠重量的0.3倍,滴加完后反应2小时,再升温到80℃回流6小时;之后蒸出四氢呋喃的量为先前加入量的70%,降温到10℃以下,缓慢加入重量为硼氢化钠5倍量的水,然后加入重量为硼氢化钠0.6倍量的碳酸钠,升温回流反应12小时;3)降温到20-30℃,滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液,其中二碳酸二叔丁酯加量为硼氢化钠0.6倍量,加完后反应3小时;4)反应结束后用硼氢化钠5倍量的氯仿萃取3次,有机相用无水硫酸镁干燥,之后蒸干氯仿后加入石油醚,冷冻结晶,过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。
本工艺的核心在于由环氧氯丙烷与氰化钠制得的产品4-氯-3-羟基-丁腈,经过还原和关环得到3-羟基吡咯烷两步。本工艺的核心还原、关环反应以及与二碳酸二叔丁酯的三步反应是一次性完成,中间不经过任何分离处理。本方法制得最终产品的总收率在85%以上,产品纯度大于95%,提高了产品质量,其成本不到传统工艺的1/2,降低了生产成本。
具体实施方式
实施例1
4-氯-3-羟基-丁腈的制备:在500ml圆底烧瓶中,加入50g氰化钠以及100g水,降温到10℃,滴加250g质量百分比浓度为20%的稀硫酸。稀硫酸加完后,用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH值到7。保持10℃以下滴加90g环氧氯丙烷,环氧氯丙烷加完后反应2小时。用400g氯仿萃取三次、有机层水洗到中性后,用无水硫酸钠干燥,蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈,收率为80%,纯度95%。
将39g硼氢化钠与120g四氢呋喃加入到500ml烧瓶中,在10℃温度下缓慢加入80g三氟化硼乙醚,三氟化硼乙醚加完后反应30分钟。之后滴加重量为12g 4-氯-3-羟基-丁腈与25g四氢呋喃混合后得到的溶液,滴加完后反应2小时,再升温到80℃回流6小时。之后蒸出四氢呋喃80g,降温到10℃,缓慢加入200g水,然后加入25g碳酸钠,升温回流反应12小时。之后,降温到20℃,滴加25g二碳酸二叔丁酯与25g的四氢呋喃混合的得到的溶液,加完后反应3小时。反应结束后用200g氯仿萃取3次,有机相用无水硫酸镁干燥,之后蒸干氯仿后加入50g石油醚,冷冻结晶,过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。三步总收率87%,产品纯度95.5%。
实施例2
4-氯-3-羟基-丁腈的制备:在1000ml圆底烧瓶中,加入100g氰化钠以及200g水,降温到0℃,滴加500g质量百分比浓度为20%的稀硫酸。稀硫酸加完后,用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH到8。保持10℃以下滴加180g环氧氯丙烷,环氧氯丙烷加完后反应3小时。用800g氯仿萃取三次、有机层水洗到中性后,用无水硫酸钠干燥,蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈,收率为82%,纯度96.5%。
将50g硼氢化钠与150g回收的四氢呋喃加入到1000ml烧瓶中,在0℃温度下缓慢加入100g三氟化硼乙醚,三氟化硼乙醚加完后反应30分钟。之后滴加重量为15g 4-氯-3-羟基-丁腈与30g回收四氢呋喃混合的得到的溶液,滴加完后反应2小时,再升温到80℃回流6小时。之后蒸出四氢呋喃130g,降温到10℃,缓慢加入250g水,然后加入30g碳酸钠,升温回流反应12小时。之后,降温到30℃,滴加30g二碳酸二叔丁酯与30g回收四氢呋喃混合得到的溶液,加完后反应3小时。反应结束后用250g氯仿萃取3次,有机相用无水硫酸镁干燥,之后蒸干氯仿后加入60g石油醚,冷冻结晶,过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。三步总收率89%,产品纯度95.1%。
Claims (3)
1.一种1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法,以环氧氯丙烷、氰化钠为初始原料,经开环,制得4-氯-3-羟基-丁腈,后经过还原、关环以及与二碳酸二叔丁酯反应制备得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷,其特征在于:1)将环氧氯丙烷与氰化钠反应制得4-氯-3-羟基-丁腈;2)将制得的4-氯-3-羟基-丁腈与硼氢化钠和三氟化硼乙醚反应,之后利用碳酸钠的弱碱条件关环制得3-羟基吡咯烷;3)将制得的3-羟基吡咯烷与二碳酸二叔丁酯反应;4)反应结束后,经萃取、蒸馏和石油醚结晶制得1-N-BOC-3-羟基吡咯烷,产品纯度大于95%。
2.按照权利要求1所述的1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法,其特征在于:步骤1)中采用环氧氯丙烷、氰化钠和硫酸开环制得4-氯-3-羟基-丁腈。
3.按照权利要求2所述的1-N-BOC-3-羟基吡咯烷的制备方法,其特征在于:具体步骤如下:1)将氰化钠加入到装有纯净水的烧瓶中,氰化钠与纯净水重量比为1︰2,在0~10℃,滴加重量百分比浓度为20%的稀硫酸,氰化钠与稀硫酸的重量比为1︰5,稀硫酸加完后,用碳酸钠和稀硫酸调节反应液的pH在7-8之间;保持10℃以下滴加环氧氯丙烷,氰化钠与环氧氯丙烷的重量比为1︰1.8,环氧氯丙烷加完后反应2小时;经过氯仿萃取、有机层水洗到中性后,用无水硫酸钠干燥,蒸出氯仿制得4-氯-3-羟基-丁腈;2)将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中,硼氢化钠与四氢呋喃重量比为1︰3,在0~10℃下缓慢加入2倍硼氢化钠重量的三氟化硼乙醚,三氟化硼乙醚加完后反应30分钟;之后滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液,其中4-氯-3-羟基-丁腈的重量为硼氢化钠重量的0.3倍,滴加完后反应2小时,再升温到80℃回流6小时;之后蒸出四氢呋喃的量为先前加入量的70%,降温到10℃以下,缓慢加入重量为硼氢化钠5倍量的水,然后加入重量为硼氢化钠0.6倍量的碳酸钠,升温回流反应12小时;3)降温到20-30℃,滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液,其中二碳酸二叔丁酯加量为硼氢化钠0.6倍量,加完后反应3小时;4)反应结束后用硼氢化钠5倍量的氯仿萃取3次,有机相用无水硫酸镁干燥,之后蒸干氯仿后加入石油醚,冷冻结晶,过滤后得到1-N-BOC-3-羟基吡咯烷。
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