JPS6347472B2

JPS6347472B2 -

Info

Publication number: JPS6347472B2
Application number: JP59236181A
Authority: JP
Inventors: Keiji Naoi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1984-11-09
Filing date: 1984-11-09
Publication date: 1988-09-22
Also published as: JPS61115569A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は、一過性白血球減少症軽減用人工腎臓
およびその製造方法に関するものである。詳しく
述べると、一過性白血球減少症が実質的に生じな
い人工腎臓およびその製造方法に関するものであ
る。先行技術従来より、人工腎臓は使用され、特にその透析
部位においては中空糸膜型、平膜型等の透析膜と
して、そのすぐれた透析性、機械的強度、価格等
の点から再生セルロース系のものが広く使用され
ている。しかしながら、このような再生セルロー
ス系膜を使用した人工腎臓は、透析操作開始直後
に白血球が一時的に急激に減少するという、いわ
ゆる一過性白血球減少症（hemodialysis
leukopenia）等の副作用を生体に与え、これが
患者に与える影響には無視し得ないものがある。一方、最近透過膜として提案されているポリメ
チルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、エ
チレン−ビニルアルコール共重合体、ポリカーボ
ネート等の合成高分子膜は、一過性白血球減少症
の発現の程度が前記再生セルロース系のものに比
べると比較的弱いが、これらの合成高分子膜は加
工組立時または使用時の物性、すなわちその機械
強度、耐熱性、限外過率（UFR）等と性能と
のバランスが悪く、使用患者が限定されるだけで
なく、コスト高となり、使用時にピンホールが多
くなり、また滅菌法が限定される等の問題があ
る。前記のごとき問題点を解消するために、再生セ
ルロース系膜の表面をヘパリン等を用いて改質す
ることが提案されているが、未だ満足すべき結果
は得られていない。発明の目的したがつて、本発明の目的は、一過性白血球減
少症を実質的に生じさせない人工腎臓およびその
製造方法を提供することにある。本発明の他の目
的は、生体に対して副作用の少ない人工腎臓およ
びその製造方法を提供することにある。本発明の
別の目的は、耐久性の良好な人工腎臓およびその
製造方法を提供することにある。これらの諸目的は、ハウジングと該ハウジング
内に再生セルロース膜を収納した人工腎臓におい
て、体液流通域の該体液と接触する部位の表面の
シリコーン被覆を被覆してなる一過性白血球減少
症軽減用人工腎臓によつて達成される。また、本
発明は、前記再生セルロースが中空糸膜である人
工腎臓である。また、本発明は、前記シリコーン
がシリコーンオイル、シリコーンゴムおよびシリ
コーン樹脂よりなる群から選ばれた少なくとも１
種のものである人工腎臓である。これらの諸目的は、また、ハウジングと、該ハ
ウジング内に再生セルロース膜を収納した人工腎
臓内の体液流通域にシリコーンの有機溶媒溶液を
流入させて該溶液との接触部位に該溶液を充分な
じませたのち、乾燥して前記有機溶媒を除去する
ことを特徴とする人工腎臓内の体液流通域の該体
液と接触し得る部位の表面にシリコーンを被覆し
てなる一過性白血球減少症軽減用人工腎臓の製造
方法により達成される。また、本発明は、再生セルロース膜が中空糸膜
である人工腎臓の製造方法である。さらに、本発
明は、有機溶媒が塩化弗化炭化水素または弗化炭
化水素である人工腎臓の製造方法である。本発明
は、シリコーンがシリコーンオイル、シリコーン
ゴムおよびシリコーン樹脂よりなる群から選ばれ
た少なくとも１種のものであり、特にシリコーン
ゴムである人工腎臓の製造方法である。また、本
発明は、塩化弗化炭化水素溶媒が１，１，２−ト
リクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン、ト
リクロロフルオロメタンおよび１，１，２，２−
テトラクロロ−１，２−ジフルオロエタンよりな
る群から選ばれた少なくとも１種のものである人
工腎臓の製造方法である。本発明は、塩化弗化炭
化水素または弗化炭化水素溶媒溶液中のシリコー
ンの濃度が0.05〜10w／ｖ％、特に0.1〜5.0w／ｖ
％である人工臓器の製造方法である。さらに、本
発明は、乾燥が前記体液流通域に10〜60℃の温度
で前記シリコーンに対して不活性なガスを流通さ
せて行なわれる人工臓器の製造方法である。発明の具体的説明つぎに、図面を参照しながら、本発明の一実施
態様を説明する。第１図は、人工腎臓、すなわち
中空糸型のダイアライザーの一例を示すものであ
る。このダイアライザー１は、両端部付近に透析
液用の入口管２および出口管３をそれぞれ設けて
なる筒状本体４に、多数の中空糸よりなる中空糸
束５を挿入したのち、その両端部をポリウレタン
等のポツテイング剤６，７で前記筒状本体の両端
部とともにそれぞれシールしてなる、例えば熱交
換器におけるシエル・アンド・チユーブ式装置に
類似した構成のものであり、前記筒状本体の両端
には血液用の流入口８および排出口９をそれぞれ
備えたヘツダー１０，１１がそれぞれ当接され、
キヤツプ１２，１３によりヘツダー１０，１１と
筒状本体４とがそれぞれ固着されている。しかし
て、前記流入口８および排出口９には、人体に接
続するチユーブ１４，１５が連結されている。しかして、中空糸束５を構成する中空糸は、再
生セルロース膜であり、特に好ましくは銅アンモ
ニア法再生セルロース膜である。本発明によれば、前記のごとき人工腎臓の体
液、例えば血液の流通域の該血液との接触部位で
ある中空糸膜内面にシリコーンの被膜を被覆して
なるものである。さらに、ヘツダー１０とポツテ
イング剤６とにより形成される空間の内面、ヘツ
ダー１１とポツテイング剤７とにより形成される
空間の内面、血液流入口８内面、血液排出口９内
面もシリコーンの被膜を被覆することが好まし
い。さらに、血液回路のチユーブ１４，１５につ
いても同様である。そして、中空糸膜を例にする
と、第２図に示すように、中空糸膜１６の側壁に
ある細孔を閉塞することなくその内面にシリコー
ンの被膜１７を被覆してなるものである。しか
し、細孔の一部が閉塞していても問題はない。そ
して、この被膜１７は、全体的に均一であること
が好ましいが、中空糸膜１６の内面全域にある必
要はなくところどころ内面が露出していてもよ
い。本発明で使用されるシリコーンは、溶媒に溶解
しかつ前記膜と接触することにより該膜の表面に
薄い被膜を形成するものであり、シリコーンオイ
ル、シリコーンゴム、シリコーン樹脂等がある。
シリコーンオイルとしては、メチルシリコーンオ
イル、ジメチルシリコーンオイル、メチルフエニ
ルシリコーンオイル、メチルクロロフエニルシリ
コーンオイル等がある。シリコーンゴムないしシ
リコーン樹脂としてはジメチルポリシロキサン、
メチルフエニルポリシロキサン、メチルビニルポ
リシロキサン、メチルフエニルビニルポリシルキ
サン、部分架橋型のシリコーン、例えばアミノア
ルキルシロキサン−ジメチルシロキサン共重合体
等がある。これらのシリコーンのうち、シリコー
ンゴムが好ましく、特に、つぎの一般式［ただし、式中、Ｒは炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、ＹはOHおよびOR′（ただし、R′は炭素原子
数１〜３のアルキル基である。）よりなる群から
選ばれたものであり、Ｑは水素原子、CH₃および
CH₂−NH₂よりなる群から選ばれた少なくとも
１種のものであり、ａは０または１、ｂは０また
は１（ただし、ａ＋ｂは０または２である。）であ
る。］を有する繰返単位５〜20重量％および一般
式 CH₃R″SiO₃ （）（ただし、式中、R′はOHおよびCH₃よりなる群
から選ばれた少なくとも１種のものであり、また
ｃは１または２である。）を有する繰返単位95〜
80重量％からなる少なくとも部分的に硬化してな
る有機シロキサン共重合体である。前記シリコーンゴムのうち、常温加硫ゴムが好
ましく、生ゴムのままでは強度が不充分であるの
で、シリカ微粉末等の充填剤を配合して補強す
る。また、加硫剤としては、過酸化ベンゾイル、
過酸化ビス−２，４−ジクロルベンゾイル、過酸
化ジクミル、過酸化ジターシヤリブチル等の有機
過酸化物、脂肪酸アゾ化合物等がある。なお、シリコーン溶液による前記膜の処理は、
組立前にも実施可能であるが、モジユール組立後
に行うことが最適である。このようなシリコーンは、濃度0.05〜10w／ｖ
％、好ましくは0.1〜5w／ｖの弐塩化弗化炭化水
素または弗化炭化水素溶媒溶液として、人工腎臓
の体液流通域（第１〜２図に示す人工腎臓の場合
には血液流通域）に流入させ、所定時間、例えば
30秒〜60分間、好ましくは１〜10分間接触させる
ことにより、該域の内面、例えばチユーブ１４、
ヘツダー１０とポツテイング剤６との間に形成さ
れる空間、中空糸、ヘツダー１１とポツテイング
剤７との間に形成される空間およびチユーブ１５
の内面に前記シリコーンを十分なじませる。つい
で、前記溶液を排出させたのち、10〜60℃、好ま
しくは20〜30℃の温度で前記シリコーンに対して
不活性なガス、例えば空気、窒素、炭酸ガス等を
導入して塩化弗化炭化水素または弗化炭化水素溶
媒を蒸発除去することにより接触面にシリコーン
の被膜を形成させるもので、必要によりさらに水
洗する。この場合チユーブ１４，１５を連結せず
に被覆操作を行つて主要部分特に透過膜部分にシ
リコーンの被膜を形成させてもよいことはもちろ
んである。特に一過性白血球減少症を起しやすい
再生セルロース膜を使用した人工腎臓において
は、該透過膜部分を主としてシリコーンで被覆す
ることにより著しい効果が得られる。また、透過
膜として再生セルロース、特に銅アンモニア法再
生セルロースの場合には、前記シリコーンの塩化
弗化炭化水素または弗化炭化水素溶媒溶液中にグ
リセリンあるいはエチレングリコールを含有させ
ておくこともでき、これにより透過膜に親水性を
与えることができる。したがつて、このように親
水性透過膜を使用する人工腎臓においては効果的
である。なお、前記グリセリンあるいはエチレン
グリコーンの溶液中の濃度は0.1〜10w／ｖ％、
好ましくは１〜5w／ｖ％である。また、シリコ
ーンを被覆した人工腎臓の前記再生セルロース膜
内にグリセリンあるいはエチレングリコール水溶
液を流通接触させて親水化することも可能であ
る。また、シリコーンで被覆する前に、人工腎臓
の前記再生セルロース膜内にグリセリンあるいは
エチレングリコール水溶液を流通接触させて親水
化することも可能である。本発明で使用される溶媒としては、アルコー
ル、例えばエチルアルコール、ヘキサン、等種々
あるが、好ましいのは塩化弗化炭化水素および弗
化炭化水素であり例えば１，２，２−トリクロロ
−１，２，２−トリフルオロエタン、トリクロロ
フルオロメタン、１，１，２，２−テトラクロロ
−１，２−ジフルオロエタン等があり、好ましく
は１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフ
ルオロエタンがある。また、弗化炭化水素として
は、弗化メチル、四弗化炭素、テトラフルオロエ
タン、テトラフルオロエチレン、パーフルオロメ
チルプロピルシクロヘキンサン、パーフルオロブ
チルシクロヘキサン等のパーフルオロシカロアル
カン類、パーフルオロデカリン、パーフルオロメ
チルデカリン、バーフルオロアルキルテトラヒド
ロピラン、パーフルオロデカン等がある。これら
の塩化弗化炭化水素および弗化炭化水素は、シリ
コーンに対する溶解度が大で、しかも、人体に無
害であるので最も好ましい。また、これらとアル
コールとの混合物も使用できることはもちろんで
ある。このようにして製造された人工腎臓は、オート
クレーブ滅菌法、エチレンオキサイド滅菌法、ガ
ンマ線滅菌法等により滅菌処理して保存するか、
あるいは滅菌された通常の人工臓器に使用前に前
記のごときシリコーン被覆処理が施される。また、このようなして製造された人工腎臓は、
塩化弗化炭化水素または弗化炭化水素溶媒を除去
したのちに、さらに生体に無害な液体、例えば
水、生理食塩水およびグリセリン水溶液よりなる
群から選ばれた少なくとも１種の液体を前記体液
流通域側面に接触させ、オートクレーブ滅菌処理
を施してもよい。なお、膜にシリコーンが被覆されているかどう
かは、再び膜に溶媒を接触させてシリコーンを溶
出させることにより検出させることができる。つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。実施例１内径約200μｍ、外径約220μｍ、長さ14〜14.5cm
の銅アンモニア再生セルロース中空糸368本を用
い、第１図に示すように、筒状本体１内に挿入
し、両端をポリウレタン系ポツテイング剤６，７
で固定し、さらに両端にヘツダー１０，１１を取
付け、キヤツプ１２，１３により固着してダイア
ライザー（人工腎臓）１を作成した。このものの
膜内面積300cm²であつた。一方、アミノアルキルシロキサン10〜20重量％
およびジメチルシロキサン90〜80重量％よりなる
部分的に硬化してなる有機シロキサン共重合体ゴ
ム1.0ｇ（固形分換算）を１，１，２−トリクロ
ロ−１，２，２−トリフルオロエタン100mlに溶
解してシリコーンの１，１，２−トリクロロ−
１，２，２−トリフルオロエタン溶液を調製し
た。前記ダイアライザー１の一端に50ml用シリン
ジを接続し、他端を前記シリコーンの溶液中に浸
漬した。該シリンジのプランジヤーを作動させて
ダイアライザー中にシリコーンの溶液を充填し
た。この状態で室温に約５分間放置した。つい
で、前記ダイアライザーを引上げてシリコーンの
溶液を排出させたのち、アスピレータを接続し、
25℃の温度で送風乾燥した。さらに乾燥の完全を
期すため、30℃のオーブン内に一夜放置した。こ
のようにして製造されたダイアライザーを115℃
で30分間オートクレーブ処理して滅菌した。この
ようにして得られたダイアライザー内のシリコー
ン被膜の理論的な膜層は、約0.05μｍと推定され
た。実施例２実施例１方法において、シリコーンの１，１，
２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタ
ン溶液中のシリコーンの濃度を0.1w／ｖ％とし
た以外は実施例１と同様の方法によりダイアライ
ザーを製造した。このダイアライザー内のシリコ
ーン被膜の理論的な膜厚は0.035μｍと推定され
た。比較例比較対照のためシリコーンの１，１，２−トリ
クロロ−１，２，２−トリフルオロエタン溶液処
理をしない実施例１と同様なダイアライザーを、
単にオートクレーブ処理によりウエツト化した。実施例３ウサギの体重を測定したのち、共島式固定台に
背位固定した。ついで、電動バリカンで術野の毛
を刈り、酒精綿で清拭した。ハサミで顎下から鎖
骨に入るまで正中線に沿つて切開し、さらに筋肢
を開き、神経、分岐血管および周囲の組織を損傷
しないように注意しながら右（左）総頚動脈を剥
離した。ついで、左（右）顔面静脈を同様に周囲
深く剥離し、1IU／mlのヘパリン加生食水を満た
した昆注用ゴムキヤツブを付けたサーフロー留意
カテーテルを挿入し、結禁固定した。同様に、前
記動脈にもカテーテルを挿入し、結禁固定した。このときの供試ウサギの体重は、第１表のとお
りであつた。第１表試料体重（Kg）シリコーン 1.0％ 2.35 シリコーン 0.1％ 2.48 無処理 2.40 このようにして準備したウサギ２０について、
実施例１〜２および比較例のダイアライザー１を
開いて実験回路を準備した。すなわち、ウサギ２
０の動脈に連結されたカテーテル２１をポンプ２
２に連結し、該カテーテル２１にはバイパスカテ
ーテル２３を連結し、該バイパスカテーテル２３
はマノメータのアウト２５側に連通したチヤンバ
ー２４に連結し、さらにチヤンバー２４とウサギ
２０の静脈とをカテーテル２６で連結した。ポン
プ２２とダイアライザー１とはチユーブ２７で連
結し、該チユーブ２７はマノメータのイン２８側
に連通している。さらに、ダイアライザー１とチ
ヤンバー２４とはチユーブ２９で連結した。一
方、ダイアライザー１の透析液出入口はチユーブ
３０で連結し、該チユーブ３０にはポンプ３１を
設置するとともに37℃の水浴３２中に浸漬した。
このようにして構成された回路は1IU／mlのヘパ
リン加生食水（100ml）でプライミング洗浄を行
つた。採血した血液を1.5％EDTA−3K生食水で２倍
に希釈し、自動血球算定装置：ELT−８（Ortho
Instrument社製）にて算定した。その結果得ら
れた白血球数（WBC）、血小板（PLT）および
ヘマトクリツト値（HCT）を第２〜４表に示す。
なお、白血球数、血小板数は、次式を用いて
HCT値補正を行い、循環開始直前のHCT値での
値として表わした。 Cx＝CoHCTx／HCTo ただし、式中の記号はつぎのとおりである。 Cx：補正値 Co：実測算定値 HCTx：補正基準Hct値＝最切のHct値 HCTo：Co値を得たときのHct値

【表】

【表】以上の結果から得られる赤血球の経時変動を示
すと第４図のとおりである。同図において、曲線
Ａはシリコーン1.0％の場合、曲線Ｂはシリコー
ン0.1％の場合および曲線Ｃはシリコーン０％の
場合をそれぞれ示す。また、血小板数の経時変動
を示すと第５図のとおりである。同図において、
曲線Ｄはシリコーン1.0％の場合、曲線Ｅはシリ
コーン0.1％の場合および曲線Ｆはシリコーン０
％の場合をそれぞれ示す。発明の具体的効果以上述べたように、本発明のよる人工腎臓は、
ハウジングと、該ハウジング内に再生セルロース
膜を収納した人工腎臓において、体液流通域の該
体液と接触する部位の表面にシリコーン被膜を被
覆してなる一過性白血球減少症軽減用人工腎臓で
あるから、使用されるシリコーンの作用により生
体に対する副作用、即ち一過性白血球減少症を軽
減することができ、また血小板拡張抑制に対して
も優れた効果を発揮する。また本発明による人工
腎臓の製造方法は、ハウジングと、該ハウジング
内に再生セルロース膜を収納した一過性白血球減
少症軽減用人工腎臓内の体液流通域にシリコーン
の有機溶媒溶液を流入させて該溶液との接触部位
に該溶液を十分なじませたのち、ついで乾燥して
前記有機溶媒を除去することにより行なわれるも
のであるから、被覆処理が容易であり、このため
低コストとすることができ、また被覆時に化学反
応を必要としないため、被覆操作により副次的な
人工臓器の汚染の可能性が少ない。特に、本発明
においては、溶媒として塩化弗化炭化水素または
弗化炭化水素を使用した場合には、アルコール等
の有機溶媒を使用する場合と比較して、防災上安
全であるばかりでなく、人工腎臓内の体液流通域
へのシリコーンの被覆強度が強く、このため剥離
し難くかつ耐久性がつよいという利点がある。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による人工腎臓の一実施態様を
示す一部切欠部を有する斜視図、第２図は中空糸
の縦断面図、第３図は本発明による人工臓器の性
能評価のための実験回路、第４図は白血球数の経
時変動を示すグラフであり、また第５図は血小板
数の経時変動を示すグラフである。１……ダイアライザー、４……筒状本体、５…
…中空糸束、６，７……ポツテイング剤、１０，
１１……ヘツダー、１２，１３……キヤツプ。

Claims

【特許請求の範囲】１ハウジングと、該ハウジング内に再生セルロ
ース膜を収納した人工腎臓において、体液流通域
の該体液と接触する部位の表面にシリコーン被膜
を被覆してなる一過性白血球減少症軽減用人工腎
臓。２前記再生セルロース膜が中空膜であると特許
請求の範囲第１項記載の人工腎臓。３前記シリコーンがシリコーンオイル、シリコ
ーンゴムおよびシリコーン樹脂よりなる群から選
ばれた少なくとも１種のものである特許請求の範
囲第１項に記載の人工腎臓。４ハウジングと、該ハウジング内に再生セルロ
ース膜を収納した人工腎臓内の体液流通域にシリ
コーンの有機溶媒溶液を流入させて該溶液との接
触部位に該溶液を充分なじませたのち、乾燥して
前記有機溶媒を除去することを特徴とする人工腎
臓内の体液流通域の該体液と接触し得る部位の表
面にシリコーンを被覆してなる一過性白血球減少
症軽減用人工腎臓の製造方法。５再生セルロース膜が中空糸膜である特許請求
の範囲第４項に記載の人工腎臓の製造方法。６前記有機溶媒が塩化弗化炭化水素または弗化
炭化水素である特許請求の範囲第４項に記載の人
工腎臓の製造方法。７シリコーンがシリコーンオイル、シリコーン
ゴムおよびシリコーン樹脂よりなる群から選ばれ
た少なくとも１種のものである特許請求の範囲第
４項ないし第５項のいずれか一つに記載の人工腎
臓の製造方法。８シリコーンがシリコーンゴムである特許請求
の範囲第４項ないし第５項のいずれか一つに記載
の人工腎臓の製造方法。９塩化弗化炭化水素溶媒が１，１，２−トリク
ロロ−１，２，２−トリフルオロエタン、トリク
ロロフルオロメタンおよび１，１，２，２−テト
ラクロロ−１，２−ジフルオロエタンよりなる群
から選ばれた少なくとも１種のものである特許請
求の範囲第６項ないし第８項のいずれか一つに記
載の人工腎臓の製造方法。１０塩化弗化炭化水素または弗化炭化水素溶媒
溶液中のシリコーンの濃度は0.05〜10w／ｖ％で
ある特許請求の範囲第６項ないし第９項のいずれ
か一つに記載の腎臓の製造方法。１１乾燥は前記体液流通域に10〜60℃の温度で
前記シリコーンに対して不活性なガスを流通させ
て行なわれる特許請求の範囲第４項ないし第１０
項のいずれか一つに記載の製造方法。