JPS6343394B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（） （ｎは１から５の整数を表わす） で示されるdl−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−ジメチルアミノアル
キル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンの新規製造法に関するもの
である。

式（）で示される化合物のうち、ｄ−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−
５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンは血管拡張剤として繁用されている有用な医薬
品である。

現在までに知られている化合物（）の製造方
法〔特公昭45−9383、特公昭46−43785、特公昭
47−813、特公昭49−27576、特公昭49−36221、
特公昭53−18038、H.Kugita etal、Chem.
Pharm.Bull.、182028（1970）、井上博純他、薬
誌、93729、（1973）〕は収率およびコストの面で
必ずしも満足すべきものではない。

本発明者らはさらにすぐれた方法の開発を意図
して研究を重ねた結果、本発明を完成するに至つ
た。

本発明は式（） （ｎは１から５の整数を表わす） で示されるdl−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−
ボラン（Ｂ−Ｎ）アミノアルキル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン（）に無水酢酸を、次いで酸を作用させる
ことにより容易に高収率で目的物（）を得るこ
とを特徴とするベンゾチアゼピン誘導体の新規製
造法である。

すなわち、本発明方法は式（）の新規ボラン
化合物に無水酢酸を作用させ、次いで無機酸ある
いは有機酸を反応させることにより行なわれる。
反応は一般にジメチルホルムアミド、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
ジグライム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ランあるいはこれらの混合溶媒中で室温または加
温下に数十分間から数十時間行なわれるが、必要
に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは
炭酸水素ナトリウム等の存在下に行なうこともで
きる。

反応に使用する酸としては塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、硫酸等の無機酸あるいは蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イ
ソ吉草酸等の有機酸が好んで使用されるが、これ
らに限定されることなく、反応が進行する酸類で
あればいずれの無機酸や有機酸を用いてもよい。

本発明に用いる原料（）は、従来のボラン化
合物としては全く知られていなかつたすぐれた生
理作用を有するベンゾチアゼピン系の新規ボラン
化合物で、たとえば次の公知物質である２−（４
−メトキシフエニルメチリデン）−４−ジメチル
アミノアルキル−2H−１，４−ベンゾチアジン
−３（4H）−オン（）〔John Krapcho and
Chester F.Turk、J.Med、Chem.、16776
（1973）〕にトリメチルハロゲノシランおよび過酸
化水素と水を作用させて得られる２−（４−メト
キシフエニル）−５−ジメチルアミノアルキル−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
３，４（5H）−ジオン（）またはその酸付加塩
に水素化ホウ素化合物を作用させて容易に得られ
る。

（ｎは１から５の整数を表わす） 以上の如くして得た化合物（）は必要によ
り、ｄまたはｌ−カンフアスルホン酸あるいはリ
ンゴ酸等の光学活性酸を用いて、高収率で高純度
のｄあるいはｌの光学活性体とすることができ
る。

以上の如く、本発明による化合物（）の製造
法は、従来知られている方法と比較して、反応工
程並びに反応時間が短いので製造日数が短縮さ
れ、反応操作並びに精製が容易で、且つ高純度の
ものが高収率で得られる。従つて本発明方法は、
方法自体が新規であるばかりでなく、製造コスト
が非常に安くなり、かつ作業能率が良く、工業的
に極めて有利な方法である。

次に実施例を挙げて説明する。

実施例 １ dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノエチル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３ｇ
にジメチルホルムアミド12mlおよび無水酢酸3.96
ｇを加えて、内温50℃にて１時間撹拌後一夜室温
放置したのち蟻酸0.51ｇを加えて、窒素ガス気流
中内温90℃にて１時間撹拌する。反応後、酢酸エ
チル30mlおよび氷水20mlを加えたのち、10％水酸
化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、酢酸エ
チル層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝
で乾燥し、減圧留去する。残留物にイソプロピル
エーテル15mlを加えて析出する結晶を取すると
融点135〜136℃を示すdl−シス−２−（４−メト
キシフエニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの無色結晶
1.6ｇを得る。

元素分析値（％）C₂₂H₂₆N₂O₄Sとして 理論値 Ｃ、63.75； Ｈ、6.32； Ｎ、6.76 実測値 Ｃ、63.92； Ｈ、6.40； Ｎ、6.68 I.R.スペクトル：（Nujol、cm^-1）1742、1671、
1605、1580、1508 N.M.R.スペクトル：（CDCl₃、ppm）1.87（ｓ、
3H）、2.24（ｓ、6H）、3.79（ｓ、3H）、4.97（ｄ、
Ｊ＝7cps、1H）、5.15（ｄ、Ｊ＝7cps、1H）、
6.86−7.73（ｍ、8H）． 実施例 ２ dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノエチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３ｇにジ
メチルホルムアミド６ml、メチルイソブチルケト
ン９mlおよび無水酢酸3.17ｇを加えて内温50〜60
℃にて２時間撹拌後、２夜室温放置したのち、プ
ロピオン酸３ｇを加えて窒素ガス気流中、内温90
℃で３時間撹拌する。冷後メチルイソブチルケト
ン12mlおよび氷水20mlを加え、10％水酸化ナトリ
ウム水溶液で弱アルカリ性とし、メチルイソブチ
ルケトン層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水
芒硝で乾燥し、減圧留去する。残留物にイソプロ
ピルエーテルを加えると、融点134〜136℃を示す
dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンの無色結晶2.1ｇを得る。

実施例 ３ dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノプロピル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３ｇ
を用いて実施例２と同様の操作を行なうと、融点
120〜122℃を示すdl−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−アセトキシ−５−（３−ジメチル
アミノプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの無色結晶20
ｇを得る。

元素分析値（％）C₂₃H₂₈N₂O₄Sとして 理論値 Ｃ、64.47； Ｈ、6.59； Ｎ、6.54 実測値 Ｃ、64.58； Ｈ、6.52； Ｎ、6.44 I.R.スペクトル：（Nujol、cm^-1）1750、1680、
1610、1580、1510. N.M.R.スペクトル：（CDCl₃、ppm）1.88（ｓ、
3H）、2.15（ｓ、6H）、3.83（ｓ、3H）、5.04（ｄ、
Ｊ＝8cps、1H）、5.16（ｄ、Ｊ＝8cps、1H）、
6.85−7.76（ｍ、8H）． 実施例 ４ dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノエチル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン10ｇ
にジメチルホルムアミド25mlおよびアセトン10ml
を加えて、少時加温下に溶解する。冷後、炭酸ナ
トリウム２ｇおよび無水酢酸7.3mlを加えて、室
温下８時間撹拌したのち、酢酸５mlを加えて、４
時間加熱還流すると反応は終了する。冷後、水
100mlおよびトルエン100mlを加えて、10％水酸化
ナトリウム水溶液で弱アルカリ性としたのち、有
機層を分取し、水洗、無水芒硝で乾燥後、減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテル20mlを加
え、析出する結晶を取すると、融点133〜135℃
を示すdl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンの無色結晶7.2ｇを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ｎは１から５の整数を表わす） で示されるdl−シス−２−（４−メトキシフエニ
   ル）−３−ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−
   ボラン（Ｂ−Ｎ）アミノアルキル〕−２，３−ジ
   ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
   オンに無水酢酸および酸を順次反応させることを
   特徴とする式 （ｎは１から５の整数を表わす） で示されるdl−シス−２−（４−メトキシフエニ
   ル）−３−アセトキシ−５−ジメチルアミノアル
   キル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
   ピン−４（5H）−オンの新規製造法。