JPS6341388B2

JPS6341388B2 -

Info

Publication number: JPS6341388B2
Application number: JP55178282A
Authority: JP
Inventors: Hirosada Sugihara; Kyohisa Kawai; Kohei Nishikawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-12-16
Filing date: 1980-12-16
Publication date: 1988-08-17
Also published as: JPS57102863A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬として有用な新規スピロインドリ
ノン化合物に関する。従来、高血圧症、血栓症、脳卒中など循環器疾
患の予防および治療法としては、降圧剤、血管拡
張剤、利尿剤、血小板凝集阻止剤などの使用やこ
れらの薬剤の併用が行なわれており、種々の薬物
が開発されている。しかしこれらの薬物の多く
は、単独では充分治療効果をあげることが困難で
あつたり、長期間の連用によつて副作用が発現す
るなどの問題がある。本発明は優れた降圧作用と血小板凝集阻止作用
とを併せ有する新規スピロインドリノン化合物を
提供するものである。すなわち、本発明は式〔式中、R¹，R²およびR³は水素、ハロゲ
ン、ニトロ基、メルカプト基、水酸基もし
くはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキ
ル基、カルボキシル基もしくは低級アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい低級アルキ
ルチオ基、低級アルカノイル基で置換されてい
てもよいアミノ基、低級アルキルチオ基もしく
はハロゲンで置換されていてもよい低級アルカノ
イル基、低級アルカノイルアミノ基で置換され
ていてもよいベンゾイル基、ヒドロキシ−低級
アルキル基で置換されていてもよいスルフアモイ
ル基、ハロゲノスルホニル基、低級アルキル
スルホニル基、または低級アルキルスルフイニ
ル基を示し、R¹，R²およびR³のうち少なくとも
ひとつは水素以外の基である。R⁴は水素また
は水酸基、エポキシ基もしくは低級アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基を示す〕で表わされるスピロインドリノン化
合物に関する。上記式（）に関し、R¹，R²およびR³で示さ
れるハロゲンとしては、フツ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素があげられる。 R¹，R²およびR³で示される低級アルキル基と
しては、たとえば炭素数１−６（C_1-6）のアルキ
ル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル）が、低級アルキ
ルチオ基としては、たとえばC_1-6アルキルチオ基
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ）がそ
れぞれあげられる。上記低級アルキル基は１−３個の置換基を有し
ていてもよく、かかる置換基としては、たとえば
水酸基、ハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）があげられる。低級アルキルチオ基も１−
３個の置換基を有していてもよく、かかる置換基
としては、たとえばカルボキシル基、C_1-4アルコ
キシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル）があげられる。 R¹，R²およびR³で示される低級アルカノイル
基で置換されていてもよいアミノ基の例として
は、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノなどが
あげられる。 R¹，R²およびR³で示される低級アルカノイル
基としては、たとえばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ルなどのC_2-6アルカノイル基があげられ、これら
のアルカノイル基は任意の位置に低級アルキルチ
オ基（例、メチルチオ、エチルチオ）、ハロゲン
（例、塩素、臭素）などの置換基を有していても
よい。低級アルカノイルアミノ基で置換されていても
よいベンゾイル基としては、たとえばベンゾイ
ル、ｐ−アセチルアミノベンゾイルなどがあげら
れる。スルフアモイル基は、たとえばヒドロキシ−低
級アルキル基などでモノまたはジ置換されていて
もよく、その具体例としては、たとえば２−ヒド
ロキシエチルスルフアモイル、ジ−（２−ヒドロ
キシエチル）スルフアモイル）などのヒドロキシ
−C_1-4アルキル基が例示される。また、置換スル
フアモイル基はそのＮ原子を含む５員環または６
員環を形成していてもよく、その例としては、１
−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニ
ル、ピペラジニルスルホニル、モルホリノスルホ
ニルなどがあげられる。ハロゲノスルホニル基の例としては、クロロス
ルホニル、ブロモスルホニルがあげられ、低級ア
ルキルスルホニル基としては、C_1-4アルキルスル
ホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル）が、低級アルキルスルフイニル基として
は、C_1-4アルキルスルフイニル基（例、メチルス
ルフイニル、エチルスルフイニル、プロピルスル
フイニル、イソプロピルスルフイニル）がそれぞ
れ例示される。前記式（）におけるR⁴は水素または水
酸基、エポキシ基もしくは低級アルコキシカルボ
ニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を
示し、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチル
ペンチル、２−エチルブチルのC_1-6アルキル基が
あげられる。低級アルコキシカルボニル基として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ルなどのC_1-4アルコキシカルボニル基が例示され
る。本発明のスピロインドリノン化合物（）の例
としては次の化合物があげられる。 5′−メチルスルホニルスピロ〔シクロプロパン
−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン 5′−アセチルスピロ〔シクロプロパン−１，
3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン 5′−アセチル−6′−アセチルアミノスピロ〔シ
クロプロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−
2′（1′H）−オン 5′−アセチル−1′−メチルスピロ〔シクロプロ
パン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オ
ン 6′−トリフルオロメチルスピロ〔シクロプロパ
ン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン 6′−アセチル−5′−アセチルアミノスピロ〔シ
クロプロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−
2′（1′H）−オン 5′−プロピオニルスピロ〔シクロプロパン−
１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン 6′−アセチルアミノ−5′−プロピオニルスピロ
〔シクロプロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−
2′（1′H）−オン 6′−メチル−5′−メチルスルホニルスピロ〔シ
クロプロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−
2′（1′H）−オン 5′−アセチル−6′−メチルスピロ〔シクロプロ
パン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オ
ン 6′−クロロ−5′−プロピオニルスピロ〔シクロ
プロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）
−オン 5′−アセチル−6′−アセチルアミノ−1′−メチ
ルスピロ〔シクロプロパン−１，3′−〔3H〕イン
ドール〕−2′（1′H）−オン 6′−アセチルスピロ〔シクロプロパン−１，
3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン本発明のスピロインドリノン類（）は、たと
えば式〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記と同意義
を有する〕で表わされる化合物を脱炭酸反応およ
び必要に応じ置換基導入反応に付すことによつて
製造される。化合物（）は新規骨格を有する化
合物であり、スピロインドリノン類（）を製造
するための極めて有用な中間体である。脱炭酸反応は通常脱炭酸を促進する触媒の存在
下に行われ、かかる触媒としては、たとえばアル
カリ金属ハロゲン化物（例、塩化ナトリウム、臭
化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウ
ム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム）、アルカリ
土類ハロゲン化物（例、塩化マグネシウム、塩化
カルシウム、臭化マグネシウム）、第４級アンモ
ニウム塩（例、テトラメチルアンモニウムブロマ
イド）、三級アミン〔例、トリエチルアミン、１，
４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）、ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７
−ウンデセン（DBU）〕および三級アミン塩
（例、トリエチルアミン塩酸塩）などが好都合に
用いられる。反応温度としては、通常約100−200
℃程度、とりわけ約140〜160℃程度が好都合であ
るが、反応速度調節の目的でより高温または低温
で反応させてもよい。反応容器内を不活性ガス
（例、窒素、アルゴン）で置換することにより副
反応が防止されて収率が向上する場合もある。本
反応は通常適当な溶媒中で行われ、かかる溶媒と
しては反応を阻害しない限りどのようなものでも
よいが、通常反応温度より沸点の高い溶媒（例、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホ
スホルアミド）を用いるが好都合である。原料化合物（）のR¹，R²およびR³がすべて
水素である場合、脱炭酸反応ににより式〔式中、R⁴は前記と同意義〕で表わされる化
合物が生成し、これを置換基導入反応に付すこと
によつて目的化合物（）が得られる。置換基導入反応としては、目的とする置換基の
種類に応じて自体公知の各種反応、たとえばアル
キル化、ニトロ化、アシル化、ハロゲン化、クロ
ロスルホニル化反応などがあげられる。また、脱炭酸反応によつて得られる化合物
（）のR¹，R²，R³およびR⁴で示される水素ま
たはその他の置換基は、目的とする置換基の種類
に応じて適当な自体公知の置換基導入反応、たと
えば前述の各種反応やその他アルキル化（1′−
位）、加水分解、置換（例、アミノ化）反応、酸
化、還元ななどの反応を組み合わせることによつ
て修飾あるいは変換することができる。たとえ
ば、R⁴がアルキル基である化合物（）は、R⁴
が水素の化合物（）を導入しようとするアルキ
ルのハロゲン化物と塩基（例、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存
在下で反応させることによつても製造することが
できる。またR¹，R²，R³のいずれかがアルキル
チオ基である化合物（）は、アルキルチオ基に
対応する部分が水素である化合物（）をクロル
スルホン酸でクロルスルホニル化後、還元反応
（例えば、酢酸中亜鉛あるいは錫で還元する）に
よりメルカプト基に変換し、ついでアルキルハロ
ゲン化物（例、ヨウ化メチル、ヨウ化ｎ−ブチ
ル）あるいはジアルキル硫酸（例、ジメチル硫
酸、ジエチル硫酸）などのアルキル化剤によつて
塩基（例、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）
の存在下、適当な溶媒（例、アセトン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド）中でアルキル化すること
により容易に製造することができる。かくして得
られたアルキルチオ化合物（）は、酸化剤
（例、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの有機
過酸、過ヨウ素酸などの無機酸化剤、過酸化水素
などの過酸化物など）で酸化することによつて容
易にアルキルスルフイニル化合物（）またはア
ルキルスルホニル化合物（）に変換することが
できる。なお、前記式（′）の化合物は、文献〔E.
Wenhert，et al.，J.Org.Chem.，39，1662
（1974）；D.E.Horning，et al.，Canadian J.
Chem.，49，246（1971）〕記載の方法に従つて下
式（）または（）の化合物からも製造するこ
とができる。〔式中、Ｘはハロゲン（例、塩素、臭素）を、
R⁴′はR⁴中の置換されていてもよいアルキル基を
示す。塩基の例としてはNaH，CH₃ONa，
NaOHなどがあげられる。〕従つて上記方法によつて得た化合物（′）を
前述の置換基導入反応に付すことによつても本発
明化合物（）を製造し得る。また本発明化合物（）は下式（′）または
（′）の原料化合物に上記ａ）またはｂ）の方法
を適用することによつても製造し得る。〔式中、各記号は前記と同意義〕上記a′）およびb′）の方法によつて得られる化
合物（）もまた前述の置換基導入反応により他
の置換基を有する化合物（）へ変換することが
できる。かくして製造された目的化合物（）は通常の
分離精製手段（例、蒸留、再結晶、カラムクロマ
トグラフイー）により反応混合物から単離精製す
ることができる。また、化合物（）はR¹，R²，
R³およびR⁴の置換分の種類に応じて適宜の塩と
りわけ薬学的に許容される塩として単離してもよ
い。例えば、置換分がアミノ基、モノあるいはジ
アルキルアミノ基、モルホリノ基、ピペラジニル
基などの場合酸付加塩（例、塩酸塩、臭化水素酸
塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩などの有機酸塩）と
して、カルボキシル基の場合アルカリ金属塩
（例、ナトリウム塩、カリウム塩）として単離す
ることもできる。かかる塩類や光学異性体等も本
発明の範囲に包含されるものである。本発明のスピロインドリノン化合物（）およ
びその塩は新規化合物であり、温血動物とりわけ
哺乳動物に対して血圧降下作用、血小板凝集阻止
作用、消炎作用、鎮痛作用などを示し、たとえば
高血圧症、血栓症、脳卒中、腰痛、関節炎などの
疾病に対する予防、治療剤として有用である。本
発明化合物は低毒性であり、かかる医薬として用
いる場合、上記化合物（）をそのままもしくは
自体公知の賦形剤等と共に錠剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、坐剤などの適宜の剤形として経口的
または非経口的に安全に投与することができる。
投与量は症状、投与ルート等によつても異なる
が、たとえば高血圧症の患者に対する治療剤とし
て経口投与する場合、化合物（）を１回量約１
〜10mg／Kg体重程度、１日約１〜３回程度投与す
るのが好都合である。なお、本発明方法に使用される原料化合物
（）は、たとえば下記の方法またはこれに準じ
て製造することができる。〔※１）：J.Bourdais and C.Mahieu，
Comptes rendus，263，Ｃ，84（1966）〕〔※２）：J.Bourdais and C.Mahieu，
Comptes rendus，264，Ｃ，1074（1967）〕〔式中、各記号は前記と同意義〕以下に本発明を試験例、参考例、実施例などに
よりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲が
これらに限定されるものではない。試験例本発明化合物の薬理活性を高血圧自然発症ラツ
トでの降圧作用およびウサギ血小板凝集阻止作用
より検定した。１高血圧自然発症ラツトにおける降圧作用※
１）収縮期血圧約190mmHgの雄性高血圧自然発症ラ
ツトを一群３匹として用いた。試験前はエサおよ
び水を自由に与えた。先づ、plethysmograph法
により薬物投与前の血圧を測定し、引続いて対照
群には10ml／Kg体重の蒸留水を、薬物投与群には
各試験化合物の30mg／Kg体重の用量を上記蒸留水
に懸濁して経口投与した。投与後１，３および５
時間目に血圧を測定した。効果の判定は薬物投与
前の血圧値に対する投与後の値の差の平均値±標
準誤差を求め、Student′s ｔ−test（paired）より
Ｐ＜0.05を有意とみなした。結果を表１に示す。 ※１）：Y.Inada，K.Nishikawa，A.
Nagaoka，and S.Kikuchi，Arzneim.−
Forsch.，27，1663（1977）．

【表】２ウサギ血小板凝集抑制作用※２）雄性ウサギ心臓より、3.15％クエン酸溶液（血
液９に対して１の割合）を含む注射筒を用いて、
直接採血した。次いで、室温下1000rpmで10分間
遠心分離することにより多血小板血漿（PRP）
を得た。試験化合物は先づ20mMの濃度で
DMSOに溶解し、これをTris・HCl buffer
（50mM，PH7.5）で必要な濃度に希釈して用い
た。PRP250μlに試験化合物25μlを加え、最終濃
度が0.83mMのアラキドン酸（AA）または
0.33mMのアデノシンジホスフエート（ADP）を
25μl加えて起る血小板凝集を凝集計（理化電機
製）を用いて測定した。試験化合物の活性は、対
照PRPにおけるAAおよびADPによる最大の光
透過度の変化に対する抑制率（％）から求めた。
結果を表２に示す。 ※２）：G.V.R.Born，Nature，194 927
（1962）．

【表】参考例１メチル６−メチル−２−オキソ（3H）イン
ドール−３−カルボキシレート〔J.Bourdais
and C.Mahieu，Comptes rendus，264，Ｃ，
1079（1967）〕50ｇをメタノール200mlに溶解し、
ピペリジン４mlとエチレンオキシド14.4ｇを加え
封管容器中30℃で50時間かき混ぜる。反応液を減
圧濃縮し得られる残留物に氷酢酸300mlを加え80
−90℃で５時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮
し、残留物を酢酸エチルから再結晶すると6′−メ
チル−４，５−ジヒドロスピロ〔フラン−３
（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−
ジ
オンの無色針状晶を得る。収量36.5ｇ。融点151
−152℃。赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1775，
1730。元素分析値 C₁₂H₁₁NO₃として計算値Ｃ，66.35；Ｈ，5.10；Ｎ，6.45 実測値Ｃ，66.59；Ｈ，4.94；Ｎ，6.51 参考例２−４同様の方法によつて次の化合物を得る。

【表】参考例５ 60％油性水素化ナトリウム2.6ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド50mlに懸濁させ、氷冷下メチ
ル２−オキソテトラヒドロ−３−フロエート12
ｇを滴下する。滴下後氷冷下30分間かき混ぜた
後、氷冷下、窒素気流中２，４−ジニトロクロル
ベンゼン10ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20
mlに溶解した溶液を滴下する。３時間かき混ぜた
後氷水中に投入し、エチルエーテルで抽出する。
有機層を水洗乾燥後溶媒を留去するとメチル３
−（２，４−ジニトロフエニール）−２−オキソテ
トラヒドロ−３−フロエートの淡黄色油状物10ｇ
を得る。ついで本品を氷酢酸200mlに溶解し、５
％パラジウム炭素を触媒として水素気流中氷冷下
で接触還元する。反応液をろ過し、ろ液に無水酢
酸3.0ｇを加え一夜かき混ぜ、さらに80−90℃で
５時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物
をエタノールから再結晶すると、6′−アセチルア
ミノ−４，５−ジヒドロスピロ〔フラン−３
（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−
ジ
オンの無色板状晶を得る。融点285−286℃（分
解）。元素分析値 C₁₃H₁₂N₂O₄として計算値Ｃ，59.99；Ｈ，4.65；Ｎ，10.77 実測値Ｃ，59.96；Ｈ，4.60；Ｎ，10.66 参考例６参考例４で得られた４，５−ジヒドロ〔フラン
−３（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H
）
−ジオン5.0ｇ、氷酢酸３mlおよびポリリン酸50
ｇの混合物を80℃で４時間かき混ぜる。反応液を
氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去し、得られる
残留物を酢酸エチルから再結晶すると、5′−アセ
チル−４，５−ジヒドロスピロ〔フラン−３
（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−
ジ
オンの無色プリズム晶を得る。収量3.0ｇ。融点
200−201℃。元素分析値 C₁₃H₁₁NO₄として計算値Ｃ，63.67；Ｈ，4.52；Ｎ，5.71 実測値Ｃ，63.38；Ｈ，4.58；Ｎ，5.72 参考例７−10 同様の方法で４，５−ジヒドロ〔フラン−３
（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−
ジ
オンを有機酸とポリリン酸で縮合させ次表の5′−
置換４，５−ジヒドロスピロ〔フラン−３（2H），
3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−ジオンを
得る。

【表】参考例 11 ４，５−ジヒドロスピロ〔フラン−３（2H），
3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−ジオン5.
0
ｇを氷冷下クロルスルホン酸20ｇ中にかき混ぜな
がら少しずつ加える。50℃で２時間かき混ぜた
後、氷水中に投入し、析出物をろ取、水洗乾燥後
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると5′−クロ
ロスルホニル−４，５−ジヒドロスピロ〔フラン
−３（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H
）
−ジオンの無色プリズム晶を得る。収量5.7ｇ。
融点190−192℃（分解点）。元素分析値 C₁₁H₈ClNO₅Sとして計算値Ｃ，43.79；Ｈ，2.67；Ｎ，4.64 実測値Ｃ，43.91；Ｈ，2.65；Ｎ，4.67 参考例 12 5′−クロロスルホニル−４，５−ジヒドロスピ
ロ〔フラン−３（2H），3′−〔3H〕インドール〕−
２，2′（1′H）−ジオン5.0ｇを氷酢酸30mlおよび濃
塩酸10mlに溶解し、亜鉛末6.0ｇを45−50℃で少
しずつ加える。反応液をさらに１時間かき混ぜた
後、氷水中に投入し析出物をろ取、水洗しエタノ
ールから再結晶すると5′−メルカプト−４，５−
ジヒドロスピロ〔フラン−３（2H），3′−〔3H〕
インドール〕−２，2′（1′H）−ジオンの無色針状晶
を得る。収量2.8ｇ。融点211−213℃。元素分析値 C₁₁H₉NO₃Sとして計算値Ｃ，56.16；Ｈ，3.87；Ｎ，5.95 実測値Ｃ，55.98；Ｈ，3.85；Ｎ，5.89 参考例 13 5′−メルカプト−４，５−ジヒドロスピロ〔フ
ラン−３（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，
2′（1′H）−ジオン2.0ｇをアセトン30mlに溶解し、
ヨウ化メチル2.5ｇおよび無水炭酸カリウム1.3ｇ
を加え室温で１時間かき混ぜる。物機物をろ去
し、ろ液を減圧下に濃縮し、得られる残留物を酢
酸エチルから再結晶すると5′−メチルチオ−４，
５−ジヒドロスピロ〔フラン−３（2H），3′−
〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−ジオンの無色
針状晶を得る。収量1.3ｇ。融点205−207℃ 元素分析値 C₁₂H₁₁NO₃Sとして計算値Ｃ，57.82；Ｈ，4.45；Ｎ，5.62 実測値Ｃ，57.88；Ｈ，4.38；Ｎ，5.62 参考例 14 ４，５−ジヒドロスピロ〔フラン−３（2H），
3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−ジオン2.
0
ｇを氷酢酸20mlおよび濃塩酸６mlの混合液に溶解
し、次亜塩素酸ナトリウム2.0ｇを水６mlに溶解
した溶液を室温でかき混ぜながら滴下する。４時
間かき混ぜた後氷水中に投入し、析出物をろ取、
水洗後エタノールから再結晶すると5′，7′−ジク
ロロ−４，５−ジヒドロスピロ〔フラン−３
（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−
ジ
オンの無色板状晶を得る。収量1.6ｇ。融点235−
236℃。元素分析値 C₁₁H₇Cl₂NO₃として計算値Ｃ，48.57；Ｈ，2.59；Ｎ，5.15 実測値Ｃ，48.63；Ｈ，2.62；Ｎ，5.31 参考例 15 ４，５−ジヒドロスピロ〔フラン−３（2H），
3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−ジオン5.
0
ｇを氷酢酸20mlおよび無水酢酸10mlの混合溶液に
溶解し、発煙硝酸（Ｄ＝1.52）1.6mlを30℃で滴
下する。10時間かき混ぜた後、氷水中に反応液を
投入し析出物をろ取、水洗後アセトンから再結晶
すると7′−ニトロ−４，５−ジヒドロスピロ〔フ
ラン−３（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，
2′（1′H）−ジオンの無色プリズム晶を得る。収量
3.2ｇ。融点220−222℃。元素分析値 C₁₁H₈N₂O₅として計算値Ｃ，53.23；Ｈ，3.25；Ｎ，11.29 実測値Ｃ，53.39；Ｈ，3.24；Ｎ，11.42 参考例 16 5′−アセチル−４，５−ジヒドロスピロ〔フラ
ン−３（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，
2′（1′H）−ジオン0.5ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド10mlに溶解し、氷冷下60％油性水素化ナト
リウム90mgを加え30分間かき混ぜる。ついでヨウ
化メチル0.5ｇを加え、３時間かき混ぜる。反応
液を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られる残
留物にエチルエーテルを加え結晶化させ、粗結晶
をろ取し、エチルエーテルで洗つた後エタノール
から再結晶して5′−アセチル−1′−メチル−４，
５−ジヒドロスピロ〔フラン−３（2H），3′−
〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−ジオンの淡黄
色プリズム晶を得る。融点149−150℃。元素分析値 C₁₄H₁₃NO₄として計算値Ｃ，64.86；Ｈ，5.05；Ｎ，5.40 実測値Ｃ，64.81；Ｈ，5.19；Ｎ，5.27 実施例１参考例１で得た6′−メチル−４，５−ジヒドロ
スピロ〔フラン−３（2H），3′−〔3H〕インドー
ル〕−２，2′（1′H）−ジオン34ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド120mlに溶解し、臭化ナトリウム
16ｇを加えて15時間加熱還流する。反応液を氷水
中に投入し、析出物をろ取、水洗後エタノールか
ら再結晶すると6′−メチルスピロ〔シクロプロパ
ン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン
の無色プリズム晶を得る。収量19.2ｇ。融点176
−177℃。核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO）δ：1.43
（4H），2.27（3H，singlet），6.6−6.9（3H）。赤外線吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1710，
1670。元素分析値 C₁₁H₁₁NOとして計算値Ｃ，76.27；Ｈ，6.40；Ｎ，8.09 実測値Ｃ，76.22；Ｈ，6.14；Ｎ，8.00 実施例２−13 目的物に対応する原料化合物を実施例１と同様
の脱炭酸反応に付すことによつて、次表のスピロ
〔シクロプロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−
2′（1′H）−オン類を得る。

【表】

【表】実施例 14 6′−メチルスピロ〔シクロプロパン−１，3′−
〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン5.0ｇをクロ
ルスルホン酸20ｇ中にかき混ぜながら少しずつ加
える。加え終つてから45−50℃で２時間かき混ぜ
た後氷水中に投入し、析出物を酢酸エチルから再
結晶すると5′−クロロスルホニル−6′−メチルス
ピロ〔シクロプロパン−１，3′−〔3H〕インドー
ル〕−2′（1′H）−オンの無色プリズム晶を得る。収
量6.5ｇ。融点205−208℃（分解点）。元素分析値 C₁₁H₁₀ClNO₃Sとして計算値Ｃ，48.62；Ｈ，3.71；Ｎ，5.16 実測値Ｃ，48.66；Ｈ，3.66；Ｎ，5.26 実施例 15 ４，５−ジヒドロスピロ〔シクロプロパン−３
（2H），3′−〔3H〕インドール〕−２，2′（1′H）−
ジ
オンを実施例１と同様の方法で脱炭酸反応に付
し、得られるスピロ〔シクロプロパン−１，3′−
〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン（mp186−
187℃）を同様にクロルスルホン酸でクロルスル
ホニル化し5′−クロロスルホニルスピロ〔シクロ
プロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）
−オンを得る。融点218−221℃（分解点）。元素分析値 C₁₀H₈ClNO₃Sとして計算値Ｃ，46.60；Ｈ，3.13；Ｎ，5.43 実測値Ｃ，46.85；Ｈ，3.30；Ｎ，5.45 実施例 16 5′−クロロスルホニル−6′−メチルスピロ〔シ
クロプロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−
2′（1′H）−オン6.4ｇを氷酢酸40mlに溶解し、濃塩
酸15mlを加え亜鉛末8.0ｇを40℃で少しずつかき
混ぜながら加える。１時間かき混ぜた後、塩酸を
含む氷水中に投入し、析出物をろ取、水洗後エタ
ノールから再結晶すると5′−メルカプト−6′−メ
チルスピロ〔シクロプロパン−１，3′〔3H〕イン
ドール〕−2′（1′H）−オンの無色プリズム晶を得
る。収量3.2ｇ。融点179−181℃。元素分析値 C₁₁H₁₁NOSとして計算値Ｃ，64.36；Ｈ，5.40；Ｎ，6.82 実測値Ｃ，64.54；Ｈ，5.51；Ｎ，6.84 実施例 17 実施例16と同様の方法で5′−クロロスルホニル
スピロ〔シクロプロパン−１，3′−〔3H〕インド
ール〕−2′（1′H）−オンから5′−メルカプトスピロ
〔シクロプロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−
2′（1′H）−オンを得る。白色結晶、融点177−180
℃。元素分析値 C₁₀H₉NOSとして計算値Ｃ，62.80；Ｈ，4.74；Ｎ，7.32 実測値Ｃ，62.67；Ｈ，4.84；Ｎ，7.31 実施例 18 5′−メルカプト−6′−メチルスピロ〔シクロプ
ロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−
オン3.1ｇをアセトン30mlに溶解し、ヨウ化メチ
ル3.0ｇおよび無水炭酸カリウム2.2ｇを加え、室
温で１時間かき混ぜる。無機物をろ去し、ろ液を
減圧下に濃縮し、残留物をエタノールから再結晶
すると、6′−メチル−5′−メチルチオスピロ〔シ
クロプロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−
2′（1′H）−オンの無色板状晶を得る。融点204℃。元素分析値 C₁₂H₁₃NOSとして計算値Ｃ，65.72；Ｈ，5.98；Ｎ，6.39 実測値Ｃ，65.58；Ｈ，5.58；Ｎ，6.44 実施例 19−21 実施例18と同様の方法で次表の化合物を得る。

【表】実施例 22 6′−メチル−5′−メチルチオスピロ〔シクロプ
ロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−
オン1.0ｇを塩化メチレン50mlに溶解し、室温で
かき混ぜながらｍ−クロロ過安息香酸2.3ｇを少
しずつ加える。２時間かき混ぜた後、有機層を炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノ
ールから再結晶すると6′−メチル−5′−メチルス
ルホニルスピロ〔シクロプロパン−１，3′−
〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オンの無色プリズ
ム晶を得る。融点248−249℃。収量859mg。元素分析値 C₁₂H₁₃NO₃Sとして計算値Ｃ，57.35；Ｈ，5.21；Ｎ，5.57 実測値Ｃ，57.25；Ｈ，5.17；Ｎ，5.55 実施例 23−25 実施例22と同様の酸化反応により次表の化合物
を得る。

【表】実施例 26 メチル 2′（1′H）−オキソスピロ〔シクロプロ
パン−１，3′−〔3H〕インドール〕−5′−チオブチ
レート1.2ｇを水酸化カリウム0.4ｇを含むメタノ
ール溶液中で加水分解し、塩酸を含む氷水中にあ
け、析出物をろ取、水洗後エタノールから再結晶
すると、2′（1′H）−オキソスピロ〔シクロプロパ
ン−１，3′−〔3H〕インドール〕−5′チオブチリツ
ク酸の無色プリズム晶を得る。融点210−211℃。
収量0.97ｇ。元素分析値 C₁₄H₁₅NO₃Sとして計算値Ｃ，60.64；Ｈ，5.45；Ｎ，5.05 実測値Ｃ，60.41；Ｈ，5.47；Ｎ，5.28 実施例 27 5′−クロロスルホニルスピロ〔シクロプロパン
−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン1.
0
ｇをアセトニトリル20mlに溶解し、ピペリジン
1.0ｇを含むアセトニトリル30mlの溶液中に滴下
する。３時間かき混ぜ、析出物をろ去し、ろ液を
減圧濃縮する。残留物をエタノールから再結晶す
ると5′−ピペリジノスルホニルスピロ〔シクロプ
ロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−
オンの無色プリズム晶を得る。融点285−287℃
（分解点）。元素分析値 C₁₅H₁₈N₂O₃Sとして計算値Ｃ，58.80；Ｈ，5.92；Ｎ，9.14 実測値Ｃ，58.86；Ｈ，5.98；Ｎ，9.13 実施例 28−29 実施例27と同様の方法で次表の化合物を得る。

【表】実施例 30 6′−トリフルオロメチルスピロ〔シクロプロパ
ン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン
1.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶
解し、ヨウ化ｎ−プロピル2.0ｇ、無水炭酸カリ
ウム1.5ｇを加え、50℃で20時間かき混ぜる。反
応液を氷水中に投入し、エチルエーテルで抽出す
る。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を減圧下に留去し、残留物を石油エーテルか
ら再結晶すると1′−ｎ−プロピル−6′−トリフル
オロメチルスピロ〔シクロプロパン−１，3′−
〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オンの淡黄色板状
晶を得る。融点66〜67℃。元素分析値 C₁₄H₁₄F₃NOとして計算値Ｃ，62.45；Ｈ，5.24；Ｎ，5.20 実測値Ｃ，62.39；Ｈ，5.15；Ｎ，5.27 実施例 31−45 同様の方法で次表の化合物を得る。実施例33，
40，41，43の化合物は同様の方法で得られたメチ
ルエステル体を実施例26に準じて加水分解して製
造する。実施例44の化合物は実施例43で得た化合
物を塩化チオニルで酸クロリドとした後ピペラジ
ンエタノールと処理して製造する。

【表】実施例 42 5′−アセチルスピロ〔シクロプロパン−１，
3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン0.8ｇを
エ
タノール30mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
0.1ｇを加え２時間室温でかき混ぜる。氷水中に
投入し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗乾燥
後減圧下に溶媒を留去し残留物を酢酸エチルから
再結晶すると5′−（１−ヒドロキシエチル）スピ
ロ〔シクロプロパン−１，3′−〔3H〕インドー
ル〕−2′（1′H）−オンの無色プリズム晶を得る。融
点163−164℃。元素分析値 C₁₂H₁₃NO₂として計算値Ｃ，70.91；Ｈ，6.45；Ｎ，6.89 実測値Ｃ，70.87；Ｈ，6.41；Ｎ，6.97 実施例 43 1′−メチルスピロ〔シクロプロパン−１，3′−
〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン10ｇ、ブロモ
酢酸10ｇおよびポリリン酸の混合物を80℃で８時
間かき混ぜる。反応物を氷水中に投入し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後溶媒を留
去する。残留物を酢酸エチルから再結晶し5′−ブ
ロモアセチル−1′−メチルスピロ〔シクロプロパ
ン−１，3′−〔3H〕インドール〕−2′（1′H）−オン
の無色プリズム晶を得る。融点206−207℃。元素分析値 C₁₃H₁₂BrNO₂として計算値Ｃ，53.08；Ｈ，4.11；Ｎ，4.76 実測値Ｃ，53.39；Ｈ，3.99；Ｎ，4.75 実施例 44 5′−ブロモアセチル−1′−メチルスピロ〔シク
ロプロパン−１，3′−〔3H〕インドール〕−
2′（1′H）−オン2.5ｇをアセトン30mlに溶解し、20
％ナトリウムチオメチラート3.5ｇを滴下する。
室温で２時間かき混ぜた後、無機物をろ去し、ろ
液を減圧濃縮する。残留物をエタノールから再結
晶し、1′−メチル−5′−メチルチオアセチルスピ
ロ〔シクロプロパン−１，3′−〔3H〕インドー
ル〕−2′（1′H）−オンの淡黄色プリズム晶を得る。
融点119−120℃。元素分析値 C₁₄H₁₅NO₂Sとして計算値Ｃ，64.34；Ｈ，5.79；Ｎ，5.36 実測値Ｃ，64.34；Ｈ，6.03；Ｎ，5.38

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R¹，R²およびR³は水素、ハロゲ
ン、ニトロ基、メルカプト基、水酸基もし
くはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキ
ル基、カルボキシル基もしくは低級アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい低級アルキ
ルチオ基、低級アルカノイル基で置換されてい
てもよいアミノ基、低級アルキルチオ基もしく
はハロゲンで置換されていてもよい低級アルカノ
イル基、低級アルカノイルアミノ基で置換され
ていてもよいベンゾイル基、ヒドロキシ−低級
アルキル基で置換されていてもよいスルフアモイ
ル基、ハロゲノスルホニル基、低級アルキル
スルホニル基または低級アルキルスルフイニル
基を示し、R¹，R²およびR³のうち少なくともひ
とつは水素以外の基である。R⁴は水素または
水酸基、エポキシ基もしくは低級アルコキシカ
ルボニル基で置換されていてもよい低級アルキル
基を示す〕で表わされるスピロインドリノン化合
物。