JPS63300766A - 高粘度糊状組成物成形体の乾燥法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、高粘度糊状組成物成形体の乾燥法に関し、さ
らに詳しくは、コラーゲンやセラチア等の高分子物質を
主成分とする高粘度糊状組成物成形体の品質を低下させ
るごとなく、一定の形状のままで収率良く乾燥する方法
に関するものである。

「従来技術」 最近薬物療法において、薬物を病巣部に効率よく作用さ
せて副作用を抑えるため、病巣部に埋没させて薬物を徐
々に放出させる種々の徐放性製剤の研究開発が行なわれ
ている。その様な製剤の担体としては、コラーゲン、ゼ
ラチン、タンパク質、ペプチド類、多糖類およびポリア
ミノ酸が用いられている。これは、薬物をこれらの高分
子物質と混合して投与ずろと、薬物が生体内で徐々に放
出されて長期間その効果か持続すること、また、多量の
薬物が一時ζこ放出されることがないので副作用の低減
を計ることが出来ること等の利点が得られるためである
。例えば、特開昭６（１−１２６２１７号公報には、コ
ラ−ケン、ゼラチンあるいはそれらの混合物と薬物を混
合して棒状あるいは針状に成形した徐放性製剤か開示さ
れている。これら、コラ−ケンなどをキャリアーとする
製剤は、棒状、針状、球状、微粒子状、膜状、スボンン
状、リング状等、目的に合わせて種々の形状に加工され
ている。このような各種形状の高分子成形物を製造する
には、通常、乾燥組成物を鋳型に入れて加圧成形するが
、または溶媒和状態にある高分子物質の高粘度糊状組成
物をダイスから押出成形し、得られた成形体を乾燥処理
する方法がとられる。

後者において、高粘度糊状組成物を棒状または針状に成
形し乾燥する方法としては、（１）直線状に丸溝を切っ
た疎水性樹脂、例えばアクリル板の溝の」−に棒状に押
出し乾燥する方法、（２）金属の枠に棒状に吊して乾燥
する方法、（３）鋳型に入れて乾燥ずろ方法、等がある
。しかしながら、これらの工程には不都合な点が多々あ
り、とりイつけ乾燥時の変形、変質が重大な問題であっ
た。例えば、」１記方法（１）の場合には、湿潤状態に
ある押出し成形物の−１一部表面が先に乾燥してしまい
乾燥後には表面がいびつになってしまうばかりが、成形
物とアクリル板との接触部が自重でつぶれてしまい、形
状を保って乾燥することが困難である。また（２）の場
合には、押出し成形物をＩＯａｍ程度以」−に長くする
と自重で伸びてしまい一ヒ下の径か不均一となり、１Ｏ
ｃｕ程度以下ではロスが多く工業的製法として適さない
という欠点がある。更に（３）の場合には、コラーゲン
等は乾燥するにしたがって収縮する傾向があるため、整
った形状のものが得難いという問題点がある。このよう
な従来法によって得られる成形品は、整った形状を持た
ず、単位長さ当たりの重重にバラツキがあるため、商品
として不適当である。また、これらの従来法は、製品の
品質管理が困難なこと等により、工業的規模での実施に
は適さない。従って、一定の形状で品質の良い成形体を
得ろことができ、工業生産にも適用し得る方法が強く望
まれていた。

Ｆ問題点を解決するための手段］ ４一 本発明者らは、コラーゲン、ゼラチン等のタンパク質を
担体とする均一な製剤を高収堵で工業生産する方法を開
発すべく鋭意研究を重ねた結果、疎水性の連続気孔を有
する多孔性膜に高粘度糊状組成物の成形体を接触せしめ
て乾燥することにより、形状や品質の一定した成形体を
高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至
った。

即ち、本発明は、高粘度糊状組成物からなる成形体の乾
燥法であって、該成形体の一部または全部を、連続気孔
を有する疎水性の多孔性膜に接触せしめて乾燥処理する
ことを特徴とする方法を提供するものである。

本発明方法で使用される多孔性膜としては、乾燥組成物
を膜から容易に引き離すことが可能な非粘着性の物性を
備えた通気性を有する非粘着性多孔質フィルムが用いら
れる。この様な非粘着性多孔質フィルムとしては、四弗
化エチレン樹脂、高密度ポリエチレン及びポリプロピレ
ン等の高分子材料のフィルムを、空隙率５０％以上（よ
り好ましくは６０〜９０％）、膜厚１ｍ１１以下（より
好ましくは０．０１〜０　、３１１７Ｉ）の多孔質フィ
ルムに形成したものが好ましい。例えば、四弗化エチレ
ン樹脂の場合には、その未焼成フィルムを適当な温度条
件下（例えば２５０〜３００°Ｃ）、−軸または二軸に
延伸しく延伸倍率、例えば４〜５倍）、分子を繊賄°状
に配向せしめて、３５０〜４００℃の温度で短時間（数
秒間程度）焼成することにより、繊組。

と繊維が結節部により連結された構造であって５０％以
上の高い空隙率を有する膜厚１關以下の多孔質フィルム
に形成ずろことができる。このような非粘着性多孔質フ
ィルムとしては、四弗化エチレン樹脂を素材とした商品
、例えばボアテックス０や、ポリエチレンを素材とした
商品エスボアールＯ等が市販されており、これらを利用
することができる。

本発明に用いられる高粘度糊状組成物の種類については
特に限定されないが、例えばタンパク質［例えばコラー
ゲン、ゼラチン、ヒト血清アルブミン等」、多糖類［例
えばデキストラン、アミロース、セルロース、ギヂン、
キトサン等１、糖タンパク質、ペプヂト類、ポリアミノ
酸［例えばポリ−アラニン、ボリ−り′ルタミン酸、コ
ポリ−（ロイシン−リジン）等］およびポリヌクレオチ
ド［ＤＮＡ。

ＲＮＡ等］等の高分子物質を好適な例として挙げること
かできる。これらは、それぞれ単独または２挿具−４−
の混合物として用いられろ。

上記の高分子物質は種々の起源によるものであってよく
、例えば、生体からの抽出物質、人工合成物質また遺伝
子組み換え法による生産物のいずれてあってもよい。

なお、本発明の製造方法に於いては、薬学」二許容され
る安定化剤、防腐剤、無痛化剤、および成形性や徐放性
を調節するための添加剤などの製剤用担体を必要に応し
て加えることができる。

本発明方法の一例を以下に具体的に説明する。

即ち、コラーゲンおよび／またはゼラチンなどの高粘度
糊状組成物を多孔性四弗化エチレン（ボアテックスＱ）
膜」−に棒状に押出し、乾燥の定常時には相対湿度５０
〜８０％の環境下で２４〜７２時間室温または冷所に放
置して乾燥する。この場合、多孔性膜上に置くと、湿潤
状態にある高粘　一度糊状組成物成形体の重量を膜か柔
軟に吸収すると共に、膜表面の多数の細孔から溶媒が放
出されるので、該成形体を均一に乾燥することができる
。

通常は、高粘度糊状組成物を棒状にして多孔性膜」−に
置いた後、０〜９０°の傾斜をっυて乾燥することによ
り、組成物と膜の接触部分にかかる力を分散させる。あ
るいは、多孔性膜で構成された鋳型に組成物を入れて成
形し、そのまま吊り下げて乾燥すると、膜との接触によ
り、組成物成形体の自重による伸びが克服される。尚、
相対湿度５０〜８０％の環境下では、組成物表面の乾燥
を押さえ、徐々に乾燥することができる。

コラーゲンおよび／またはゼラチンなどの高粘度糊状組
成物を、多孔性膜で作った針状の鋳型に入れ、その状態
のまま凍結乾燥してもよい。また、この鋳型に入れた組
成物中の水を親水性有機溶媒で漸次置換し、最後に成形
体中の親水性有機溶媒を乾燥してもよい。これらの方法
によっても、成形時の形状を保ったまま乾燥することが
できる。

後者の場合、たとえば５０％、７０％、８０％、９０％
、９５％、１００％と順次に高濃度にした含水親水性有
機溶媒に、組成物を鋳型に入れたまま浸漬し、最後に組
成物中の親水性有機溶媒を風乾等により除去する。親水
性有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアル
コール系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒等、水と自由
に混和ずろものであればいかなるものであってもよい。

上記の乾燥法に於いて、高粘度糊状組成物に薬物を混入
すれば、医療用製剤が得られる。本発明の乾燥方法を医
療用製剤の製造に適用する場合、製剤中に含有させる薬
物については特に限定はないが、例えばプロスタクラン
ディン、プロスタサイクリン、各種生体ホルモン、アド
リアマイシン、ブレオマイシン、テスパミン、マイトマ
イシン、インターフェロン、インターロイギン、腫瘍壊
死因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、ソマト
メジン、カルシトニン、組織プラスミノーゲン活性化因
子、コロニー刺激因子、マクロファージ活性化因子、マ
ク［１フアーン遊走阻止因子等を好適な適用例として挙
げることができる。

以上、針状または棒状の形をした高分子成形物の製法を
中心に説明したが、本発明の乾燥法は球状、微粒子状、
膜状、スポンジ状、リング状等の各種形状の高分子成形
物を製造するのに適用できることは言うまでもない。

以下に実施例を挙げて更に詳細に本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１ 粉末アテロコラーゲンＩｇに水１．６８１１ＸとＩＮ−
ｒＪＣ（１０，７ｒｎＱを加えてよく練合しくｐＨ３，
５）、アテロコラーゲン溶液３０ｗ／ｗ％を調製した。

プラスデック製のシリンジに」−で得たアテロコラーゲ
ン溶液３０ｗ／ｗ％を充填し、１２０００Ｇ、２０℃で
１時間遠心して脱泡した。厚さ１６０μＲ１空隙率８０
％のボアテックス■（多孔性四弗化エチレン）膜をコの
字型アルミ材料に固定し、」二で遠心脱泡したアテロコ
ラーゲン溶液３０ｗ／ｗ％を内径１．７ｍｍのノズルか
ら押し出し、直線状にゴアテックス■膜上に置いた。こ
れを、相対湿度７５％に保ったデノケーターに傾斜をつ
けて静置し、冷蔵庫内で７２時間乾燥した。この時、得
られた乾燥品の水分は３０％であった。この乾燥品を更
にシリカゲル入りデノケータ内で２４時間乾燥すること
により、押出時の形状を保った、水分１０％の棒状固形
物を得た。

笈靴鰺圀 アテロコラーゲン２ｗ／ｗ％水溶液＋　００　ｍｃ（ｐ
Ｈ３５）とα型インターフェロン（１００ＭＵ／ｘＱ、
）９　、　Ｉ　ｍＱをよく混合し、凍結乾燥した。この
凍結乾燥品に水４．５ｍρ、ｌＮ−１−（Ｃ（！０．２
ｉρを加え、乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とする
。これを実施例１と同様に操作することにより棒状固形
物を得た。

夫巖鮫ｙ 早さ２０μｎ１３０μｍおよび５０７ｚｍ（それぞれの
空隙率６５％、７０％および７５％）のエスボアール０
（ポリエチレン）多孔性膜を、いずれも、コの字型アル
ミ材料に固定し、実施例１て使用の遠心脱泡したアテロ
コラーゲン溶液３０ｗ／ｗ％を、内径１．７ｍｍのノズ
ルから押し出し、直線状に各エスボアールΦ膜」−に置
いた。これを実施例１と同様に操作することにより、各
々、棒状固形物を得た。

実施例４ 粉末アテロコラーゲン１ｇに水２　、２　ｍＱとＩＮ−
）Ｉ　Ｃ１２０、’８祿を加えてよく練合しくｐｌ−１
３、０）、アテロコラーゲン溶液２５Ｗ／Ｗ％を調製し
た。プラスデック製のシリンジに、」二で得たアテロコ
ラ−ケン溶液２５ｗ／ｗ％を充填し、１００ＯＯＧ、４
℃で１時間遠心して脱泡した。遠心終了後、内径２　、
０　ｍｍ、肉厚０　、４．　ｍｖｒ、空隙率７０％、長
さ１０ｃｍのボアテックスＯ（多孔性四弗化エチレン）
製チコーブに充填し、その状態のまま凍結乾燥し、棒状
スポンジを得た。

実傭Ｎケ 実施例４で使用の遠心脱泡したアテロコラーゲン溶液２
５ｗ／ｗ％を内径２．０銘、肉厚０．４ｍｍｍ、空隙率
７０％、長さＩＯａｍのボアテックスＯ（多１２一 孔性四弗化エチレン）製ヂコーブに充填し、その状態の
まま一２０℃で凍結した。これを、−２０℃の５０％エ
タノールに浸漬し、２４時間放置した。その後、−２０
℃の７０％、８０％、９０％、９５％、１００％エタノ
ールに順次浸漬し、最後に風乾し、棒状スポンジを得た
。

実施例６ アテロコラーゲン２ｗ／ｗ％水溶液１００　ｍ＆（ｐｌ
−Ｉ３．５）と成長ホルモン放出因子（ＧＲＦＸ２Ｏｆ
ｆ９／ｍ（Ｄを含む水溶液５叶をよく混合し、凍結乾燥
した。この凍結乾燥品に水４．５ｍｇ、ｌＮ−ＨＣＣｏ
、２順を加え、乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とす
る。これを実施例１と同様に操作することにより棒状固
形物を得た。

寒瞼鰺（ 直線状に丸溝を切った疎水性樹脂、例えばアクリル板の
溝の−にに棒状に押出し乾燥する方法（１）と、本発明
の乾燥法（１１）との結果を比較した。

（ｉ）実施例１て使用のアテロコラーゲン溶液３０ｗ／
ｗ％を内径１．７ｍｍのノズルからアクリル板のｆｔ（
ＲＩＯ）のＪ二に棒状に押出して湿度７５％にて乾燥し
て棒状固形物を得た。

（ｉｉ）実施例１で使用のアテロコラ−ケン溶液３０ｗ
／ｗ％を内径１．７ｚｚのノズルから押出し、直線状に
ゴアテックス■膜上に置き、実施例１の乾燥法により棒
状固形物を得た。

（））ではアクリル板と接触する部分が自重で変形して
底部が偏平状を呈し、かつ、その部分の乾燥速度は遅く
なり、均一に乾燥できなかった。しかし、（ｉｉ）では
乾燥された棒状固形物に変形が確認されず、円筒状を保
っていた。

実損 金属の枠に棒状に吊して乾燥する方法（ｉ）と本発明の
乾燥法（１１）との結果を比較した。

（１）実施例１で使用のアテロコラーゲン溶液３０ｗ／
ｗ％を内径１　、７　ｍｖｒｔＤノズルから押出し、金
属（アルミニウム）の枠に棒状に吊して湿度７５％にて
乾燥して棒状固形物を得た。

（１１）実施例１で使用のアテロコラーゲン溶液３０ｗ
／ｗ％を内径１．７ｚｚのノズルから押出し、直線状に
ゴアテゾクス■膜上に置き、実施例Ｉの乾燥法により棒
状固形物を得た。

棒状固形物の直径の平均値に対する偏差のばらつきを次
に示す。棒状固形物をｌｃｉずつ測定し、その測定値の
最大値、最小値の差をとり、平均値に対する％で表わし
た。

（ｉ）　　　　　　　　　　　（ｉｉン偏差の　　　　
　　　　偏差の Ｐラド長　ば填−ｖ＠　−９ツド長　ばらつき１０ｃｍ
　　　４．２％　　　　３０ｃｍ　　５．５％２０ｃａ
ａ　　２２．１％　　　　６０Ｇ７１５．４％３０ｃｍ
　　２３．６％　　　ｌ００ｃｙ＋　　５．７％（ｉ）
ではロッド長が長くなるにつれ偏差のばらつきが大きく
なるが、（ＩＩ）ではロッド長に関係なく偏差のばらつ
きは一定している。（１）においてロッド長１０ｃｉで
は偏差のばらつきが顕著に表われないが、この様なロッ
ド長の短いものは、金属枠固定部分のロスを考慮すると
工業的には望ましくない。一方、（ＩＩ）においては、
ロッド長を十分に長くすることができるため、工業的に
望ましいと考えられる。

「効果」 本発明の方法によれば、各種形状の高分子成形物をより
均一にかつ高収量で工業的に製造することか可能となる
。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）高粘度糊状組成物からなる成形体の乾燥法であっ
   て、該成形体の一部または全部を、連続気孔を有する疎
   水性の多孔性膜に接触せしめて乾燥処理することを特徴
   とする方法。
2. （２）乾燥処理が、成形体を多孔性膜上に静置するかま
   たは多孔性膜製の型に入れ、相対湿度５０〜８０％の条
   件下、徐々に風乾することにより行われる特許請求の範
   囲第１項記載の方法。
3. （３）乾燥処理が、多孔性膜製の型に入れた成形体を、
   含水率を漸次減少せしめた複数個の親水性有機溶媒中に
   順次浸漬して成形体中の水を漸次有機溶媒で置換した後
   、最後に該有機溶媒を除去することにより行われる特許
   請求の範囲第１項記載の方法。
4. （４）乾燥処理が、多孔性膜製の型に入れた成形体を凍
   結乾燥することにより行われる特許請求の範囲第１項記
   載の方法。
5. （５）高粘度糊状組成物が天然または合成タンパク質、
   多糖類、糖タンパク質、ペプチド類、ポリアミノ酸およ
   びポリヌクレオチド等の高分子物質から選ばれる１種ま
   たは２種以上の物質を主成分とすることを特徴とする特
   許請求の範囲第１〜第４項のいずれかに記載の方法。
6. （６）高粘度糊状組成物がコラーゲンおよび／またはゼ
   ラチン、あるいはコラーゲンとその他の高分子物質から
   なる混合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１
   〜第４項のいずれかに記載の方法。
7. （７）高粘度糊状組成物に医療用薬物が混合されている
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜第６項のいずれ
   かに記載の方法。
8. （８）多孔性膜が非粘着性、耐溶媒性に優れた多孔性高
   分子膜あるいはその成形品である特許請求の範囲第１〜
   第４項に記載の方法。
9. （９）多孔性膜が四弗化エチレン、ポリプロピレンまた
   はポリエチレンから選択されるものである特許請求の範
   囲第８項記載の方法。