JPH0720483B2

JPH0720483B2 - 高粘度糊状組成物成形体の乾燥法

Info

Publication number: JPH0720483B2
Application number: JP62136733A
Authority: JP
Inventors: 敬治藤岡; 重二佐藤; 慶雄佐々木; 丈己内藤; 暉夫宮田; 正康古瀬
Original assignee: Koken Co Ltd; Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Koken Co Ltd; Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1987-05-29
Filing date: 1987-05-29
Publication date: 1995-03-08
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: EP0292988A3; CA1336227C; JPS63300766A; EP0292988B1; ATE87729T1; ES2040289T3; DE3879761D1; EP0292988A2; DE3879761T2; US5164139A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、高粘度糊状組成物成形体の乾燥法に関し、さ
らに詳しくは、コラーゲンやゼラチン等の高分子物質を
主成分とする高粘度糊状組成物成形体の品質を低下させ
ることなく、一定の形状のままで収率良く乾燥する方法
に関するものである。

［従来技術］最近薬物療法において、薬物を病巣部に効率よく作用さ
せて副作用を抑えるため、病巣部に埋没させて薬物を徐
々に放出させる種々の徐放性製剤の研究開発が行なわれ
ている。その様な製剤の担体としては、コラーゲン、ゼ
ラチン、タンパク質、ペプチド類、多糖類およびポリア
ミノ酸が用いられている。これは、薬物をこれらの高分
子物質と混合して投与すると、薬物が生体内で徐々に放
出されて長期間その効果が持続すること、また、多量の
薬物が一時に放出されることがないので副作用の低減を
図ることが出来ること等の利点が得られるためである。
例えば、特開昭60−126217号公報には、コラーゲン、ゼ
ラチンあるいはそれらの混合物と薬物を混合して棒状あ
るいは針状に成形した徐放性製剤が開示されている。こ
れら、コラーゲンなどをキャリアーとする製剤は、棒
状、針状、球状、微粒子状、膜状、スポンジ状、リング
状等、目的に合わせて種々の形状に加工されている。こ
のような各種形状の高分子成形物を製造するには、通
常、乾燥組成物を鋳型に入れて加圧成形するか、または
溶媒和状態にある高分子物質の高粘度糊状組成物をダイ
スから押出成形し、得られた成形体を乾燥処理する方法
がとられる。後者において、高粘度糊状組成物を棒状ま
たは針状に成形し乾燥する方法としては、（１）直線状
に丸溝を切った疎水性樹脂、例えばアクリル板の溝の上
に棒状に押出し乾燥する方法、（２）金属の枠に棒状に
吊して乾燥する方法、（３）鋳型に入れて乾燥する方
法、等がある。しかしながら、これらの工程には不都合
な点が多々あり、とりわけ乾燥時の変形、変質が重大な
問題であった。例えば、上記方法（１）の場合には、湿
潤状態にある押出し成形物の上部表面が先に乾燥してし
まい乾燥後には表面がいびつになってしまうばかりか、
成形物とアクリル板との接触面が自重でつぶれてしま
い、形状を保って乾燥することが困難である。また
（２）の場合には、押出し成形物を10cm程度以上に長く
すると自重で伸びてしまい上下の径が不均一となり、10
cm程度以下ではロスが多く工業的製法として適さないと
いう欠点がある。更に（３）の場合には、コラーゲン等
は乾燥するにしたがって収縮する傾向があるため、整っ
た形状のものが得難いという問題点がある。このような
従来法によって得られる成形品は、整った形状を持た
ず、単位長さ当たりの重量にバラツキがあるため、商品
として不適当である。また、これらの従来法は、製品の
品質管理が困難なこと等により、工業的規模での実施に
は適さない。従って、一定の形状で品質の良い成形体を
得ることができ、工業生産にも適用し得る方法が強く望
まれていた。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、コラーゲン、ゼラチン等のタンパク質を
担体とする均一な製剤を高収量で工業生産する方法を開
発すべく鋭意研究を重ねた結果、疎水性の連続気孔を有
する多孔性膜に高粘度糊状組成物の成形体を接触せしめ
て乾燥することにより、形状や品質の一定した成形体を
高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至
った。

即ち、本発明は、高粘度糊状組成物からなる成形体の乾
燥法であって、該成形体の一部または全部を、連続気孔
を有する疎水性の多孔性膜に接触せしめて乾燥処理する
ことを特徴とする方法を提供するものである。

本発明方法で使用される多孔性膜としては、乾燥組成物
を膜から容易に引き離すことが可能な非粘着性の物性を
備えた通気性を有する非粘着性多孔質フィルムが用いら
れる。この様な非粘着性多孔質フィルムとしては、四弗
化エチレン樹脂、高密度ポリエチレン及びポリプロピレ
ン等の高分子材料のフィルムを、空隙率50％以上（より
好ましくは60〜90％）、膜厚1mm以下（より好ましくは
0.01〜0.3mm）の多孔質フィルムに形成したものが好ま
しい。例えば、四弗化エチレン樹脂の場合には、その未
焼成フィルムを適当た温度条件化（例えば250〜300
℃）、一軸または二軸に延伸し（延伸倍率、例えば４〜
５倍）、分子を繊維状に配向せしめて、350〜400℃の温
度で短時間（数秒間程度）焼成することにより、繊維と
繊維が結節部により連結された構造であって50％以上の
高い空隙率を有する膜厚1mm以下の多孔質フィルムに形
成することができる。このような非粘着性多孔質フィル
ムとしては、四弗化エチレン樹脂を素材とした商品、例
えばゴアテックスや、ポリエチレンを素材とした商品
エスポアール等が市販されており、これらを利用する
ことができる。

本発明に用いられる高粘度糊状組成物の種類については
特に限定されないが、例えばタンパク質［例えばコラー
ゲン、ゼラチン、ヒト血清アルブミン等］、多糖類［例
えばデキストラン、アミロース、セルロース、キチン、
キトサン等］、糖タンパク質、ペプチド類、ポリアミノ
酸［例えばポリ−アラニン、ポリ−グルタミン酸、コポ
リ−（ロイシン−リジン）等］およびポリヌクレオチド
［DNA、RNA等］等の高分子物質を好適な例として挙げる
ことができる。これらは、それぞれ単独または２種以上
の混合物として用いられる。

上記の高分子物質は種々の起源によるものであってよ
く、例えば、生体からの抽出物質、人工合成物質また遺
伝子組み換え法による生産物のいずれであってもよい。

なお、本発明の製造方法に於いては、薬学上許容される
安定化剤、防腐剤、無痛化剤、および成形性や徐放性を
調節するための添加剤などを必要に応じて加えることが
できる。

本発明方法の一例を以下に具体的に説明する。

即ち、コラーゲンおよび／またはゼラチンなどの高粘度
糊状組成物を多孔性四弗化エチレン（ゴアテックス）
膜上に棒状に押出し、乾燥の定常時には相対湿度50〜80
％の環境下で24〜72時間室温または冷所に放置して乾燥
する。この場合、多孔性膜上に置くと、湿潤状態にある
高粘度糊状組成物成形体の重量を膜が柔軟に吸収すると
共に、膜表面の多数の細孔から溶媒が放出されるので、
該成形体を均一に乾燥することができる。通常は、高粘
度糊状組成物を棒状にして多孔性膜上に置いた後、０〜
90゜の傾斜をつけて乾燥することにより、組成物と膜の
接触部分にかかる力を分散させる。あるいは、多孔性膜
で構成された鋳型に組成物を入れて成形し、そのまま吊
り下げて乾燥すると、膜との接触により、組成物成形体
の自重による伸びが克服される。尚、相対湿度50〜80％
の環境下では、組成物表面の乾燥を押さえ、徐々に乾燥
することができる。

コラーゲンおよび／またはゼラチンなどの高粘度糊状組
成物を、多孔性膜で作った針上の鋳型に入れ、その状態
のまま凍結乾燥してもよい。また、この鋳型に入れた組
成物中の水を親水性有機溶媒で漸次置換し、最後に成形
体中の親水性有機溶媒を乾燥してもよい。これらの方法
によっても、成形時の形状を保ったまま乾燥することが
できる。後者の場合、たとえば50％、70％、80％、90
％、95％、100％と順次に高濃度にした含水親水性有機
溶媒に、組成物を鋳型に入れたまま浸漬し、最後に組成
物中の親水性有機溶媒を風乾等により除去する。親水性
有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコ
ール系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒等、水と自由に
混和するものであればいかなるものであってもよい。

上記の乾燥法に於いて、高粘度糊状組成物に薬物を混入
すれば、医薬用製剤が得られる。本発明の乾燥方法を医
薬用製剤の製造に適用する場合、製剤中に含有させる薬
物については特に限定はないが、例えばプロスタグラン
ディン、プロスタサイクリン、各種生体ホルモン、アド
リアマイシン、プレオマイシン、テスパミン、マイトマ
イシン、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊
死因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、ソマト
メジン、カルシトニン、組織プラスミノーゲン活性化因
子、コロニー刺激因子、マクロファージ活性化因子、マ
クロファージ遊走阻止因子等を好適な適用例として挙げ
ることができる。

以上、針状または棒状の形をした高分子成形物の製法を
中心に説明したが、本発明の乾燥法は球状、微粒子状、
膜状、スポンジ状、リング状等の各種形状の高分子成形
物を製造するのに適用できることは言うまでもない。

以下に実施例を挙げて更に詳細に本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１粉末アテロコラーゲン1gに水1.6mlと1N−HCl0.7mlを加
えてよく練合し（pH3.5）、アテロコラーゲン溶液30w/w
％を調製した。プラスチック製のシリンジに上で得たア
テロコラーゲン溶液30w/w％を充填し、12000G、20℃で
１時間遠心して脱泡した。厚さ160μｍ、空隙率80％の
ゴアテックス（多孔性四弗化エチレン）膜をコの字型
アルミ材料に固定し、上で遠心脱泡したアテロコラーゲ
ン溶液30w/w％を内径1.7mmのノズルから押し出し、直線
状にゴアテックス膜上に置いた。これを、相対湿度75
％に保ったデシケーターに傾斜をつけて静置し、冷蔵庫
内で72時間乾燥した。この時、得られた乾燥品の水分は
30％であった。この乾燥品を更にシリカゲル入りデシケ
ータ内で24時間乾燥することにより、押出時の形状を保
った、水分10％の棒状固形物を得た。

実施例２アテロコラーゲン2w/w％水溶液100g（pH3.5）とα型イ
ンターフェロン（100MU/ml）9.1mlをよく混合し、凍結
乾燥した。この凍結乾燥品に水4.5ml、1N−HCl0.2mlを
加え、乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とする。これ
を実施例１と同様に操作することにより棒状固形物を得
た。

実施例３厚さ20μｍ、30μｍおよび50μｍ（それぞれの空隙率65
％、70％および75％）のエスポアール（ポリエチレ
ン）多孔性膜を、いずれも、コの字型アルミ材料に固定
し、実施例１で使用の遠心脱泡したアテロコラーゲン溶
液30w/w％を、内径1.7mmのノズルから押し出し、直線状
に各エスポアール膜上に置いた。これを実施例１と同
様に操作することにより、各々、棒状固形物を得た。

実施例４粉末アテロコラーゲン1gに水2.2mlと1N−HCl0.8mlを加
えてよく練合し（pH3.0）、アテロコラーゲン溶液25w/w
％を調製した。プラスチック製のシリンジに、上で得た
アテロコラーゲン溶液25w/w％を充填し、10000G、40℃
で１時間遠心して脱泡した。遠心終了後、内径2.0mm、
肉厚0.4mm、空隙率70％、長さ10cmのゴアテックス
（多孔性四弗化エチレン）製チューブに充填し、その
状態のまま凍結乾燥し、棒状スポンジを得た。

実施例５実施例４で使用の遠心脱泡したアテロコラーゲン溶液25
w/w％を内径2.0mm、肉厚0.4mm、空隙率70％、長さ10cm
のゴアテックス（多孔性四弗化エチレン）製チューブ
に充填し、その状態のまま−20℃で凍結した。これを、
−20℃の50％エタノールに浸漬し、24時間放置した。そ
の後、−20℃の70％、80％、90％、95％、100％エタノ
ールに順次浸漬し、最後に風乾し、棒状スポンジを得
た。

実施例６アテロコラーゲン2w/w％水溶液100g（pH3.5）と成長ホ
ルモン放出因子（GRF）（20mg/ml）を含む水溶液5mlを
よく混合し、凍結乾燥した。この凍結乾燥品に水4.5m
l、1N−HCl0.2mlを加え、乳鉢で十分に練合し、均質な
混合液とする。これを実施例１と同様に操作することに
より棒状固形物を得た。

実験例１直線状に丸溝を切った疎水性樹脂、例えばアクリル板の
溝の上に棒状に押出し乾燥する方法（ｉ）と、本発明の
乾燥法（ii）との結果を比較した。

（ｉ）実施例１で使用のアテロコラーゲン溶液30w/w％
を内径1.7mmのノズルからアクリル板の溝（R10）の上に
棒状に押出して湿度75％にて乾燥して棒状固形物を得
た。

（ii）実施例１で使用のアテロコラーゲン溶液30w/w％
を内径1.7mmのノズルから押出し、直線状にゴアテック
ス膜上に置き、実施例１の乾燥法により棒状固形物を
得た。

（ｉ）ではアクリル板と接触する部分が自重で変形して
底部が偏平状を呈し、かつ、その部分の乾燥速度は遅く
なり、均一に乾燥できなかった。しかし、（ii）では乾
燥された棒状固形物に変形が確認されず、円筒状を保っ
ていた。

実験例２金属の枠に棒状に吊して乾燥する方法（ｉ）と本発明の
乾燥法（ii）との結果を比較した。

（ｉ）実施例１で使用のアテロコラーゲン溶液30w/w％
を内径1.7mmのノズルから押出し、金属（アルミニウ
ム）の枠に棒状に吊して湿度75％にて乾燥して棒状固形
物を得た。

棒状固形物の直径の平均値に対する偏差のばらつきを次
に示す。棒状固形物を1cmずつ測定し、その測定値の最
大値、最小値の差をとり、平均値に対する％で表わし
た。

（ｉ）ではロッド長が長くなるにつれ偏差のばらつきが
大きくなるが、（ii）ではロッド長に関係なく偏差のば
らつきは一定している。（ｉ）においてロッド長10cmで
は偏差のばらつきが顕著に表われないが、この様なロッ
ド長の短いものは、金属枠固定部分のロスを考慮すると
工業的には望ましくない。一方、（ii）においては、ロ
ッド長を十分に長くすることができるため、工業的に望
ましいと考えられる。

［効果］本発明の方法によれば、各種形状の高分子成形物をより
均一にかつ高収量で工業的に製造することが可能とな
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者佐々木慶雄大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号住友製薬株式会社内 (72)発明者内藤丈己東京都目黒区中根２−11−21 株式会社高研内 (72)発明者宮田暉夫東京都目黒区中根２−11−21 株式会社高研内 (72)発明者古瀬正康東京都目黒区中根２−11−21 株式会社高研内 (56)参考文献特開昭58−165852（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】高粘度糊状組成物からなる成形体の乾燥法
であって、該成形体の一部または全部を、連続気孔を有
する疎水性の多孔性膜に接触せしめて乾燥処理すること
を特徴とする方法。
【請求項２】乾燥処理が、成形体を多孔性膜上に静置す
るかまたは多孔性膜製の型に入れ、相対湿度50〜80％の
条件下、徐々に風乾することにより行われる特許請求の
範囲第１項記載の方法。
【請求項３】乾燥処理が、多孔性膜製の型に入れた成形
体を、含水率を漸次減少せしめた複数個の親水性有機溶
媒中に順次浸漬して成形体中の水を漸次有機溶媒で置換
した後、最後に該有機溶媒を除去することにより行われ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項４】乾燥処理が、多孔性膜製の型に入れた成形
体を凍結乾燥することにより行われる特許請求の範囲第
１項記載の方法。
【請求項５】高粘度糊状組成物が天然または合成タンパ
ク質、多糖類、糖タンパク質、ペプチド類、ポリアミノ
酸およびポリヌクレオチド等の高分子物質から選ばれる
１種または２種以上の物質を主成分とすることを特徴と
する特許請求の範囲第１〜第４項のいずれかに記載の方
法。
【請求項６】高粘度糊状組成物がコラーゲンおよび／ま
たはゼラチン、あるいはコラーゲンとその他の高分子物
質からなる混合物であることを特徴とする特許請求の範
囲第１〜第４項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】高粘度糊状組成物に医薬用薬物が混合され
ていることを特徴とする特許請求の範囲第１〜第６項の
いずれかに記載の方法。
【請求項８】多孔性膜が非粘着性、耐溶媒性に優れた多
孔性高分子膜あるいはその成形品である特許請求の範囲
第１〜第４項に記載の方法。
【請求項９】多孔性膜が四弗化エチレン、ポリプロピレ
ンまたはポリエチレンから選択されるものである特許請
求の範囲第８項記載の方法。