JP2001181924A - 生物活性剤を有するポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】一以上の生物活性剤を有する繊維状ポリマーを
調製する方法を提供する。 【解決手段】ａ）適切な第一の溶媒中のポリマー溶液を
用意すること、 ｂ）該ポリマー溶液に生物活性剤の水性溶液を加えて、
油中水型エマルジョンを得ること、 ｃ）適切な第二の溶媒中にノズルを通して該エマルジョ
ンを注入することにより、該第二の溶媒中に該油中水型
エマルジョンを浸すこと ｄ）第一の溶媒が第二の溶媒中に移動することを許し
て、生物活性剤を有する、固体の繊維状ポリマーを得る
こと の段階を含む、一以上の生物活性剤を有するポリマーを
製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一以上の生物活性
剤を有する繊維状ポリマー及び一以上の生物活性剤を有
する繊維状ポリマーを調製する方法に関する。さらに、
本発明は、一以上の生物活性剤を有する繊維状ポリマー
の、組織エンジニアリング用の足場としての使用方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】組織機能を回復または向上することがで
きる生物学的置換物の開発が、複数の科学分野にまたが
る領域において急速に進展している。生細胞及び3次元
の足場から新しい組織を作りだすこと（エンジニアリン
グ）ができる。足場の機能は、成長する組織のための構
造上の一体性および空間を提供すること、及び、組織形
成を導くことである。この目的のために、足場には高い
多孔性および、広い表面積が必要とされる。理想的に
は、足場は細胞の挙動、例えば増殖、移動及び付着、を
左右する生物活性因子を送り出す。例えば、生体内で、
骨の形態形成タンパク質（rhBMP−2)の生物分解性多孔
性足場からの放出が、足場内への骨の成長を刺激するこ
とが示されている（K.Whangら、J.Biomed.Mater.Res.42
(1998)、第491〜499頁を参照のこと）。

【０００３】組織エンジニアリング用のマクロポーラス
な足場は、種々の技術により作られており、例えばファ
イバーボンディング（A.G.Mikosら、J.Biomed.Mater.Re
s.、第27巻（1993年）第183〜189頁を参照のこと）、溶
媒のキャスティング／塩−リーチング（A.G.Mikosら、B
iomaterials 第14巻（1993年）第323〜330頁を参照のこ
と）、相分離（H.Loら、J.Biomed.Mater.Res.、第30巻
（1996年）第475〜484頁を参照のこと）、及びエマルジ
ョンの凍結乾燥（K.Whangら、Polymer、第36巻（1995
年）第837〜842頁を参照のこと）が挙げられる。しばし
ば、マクロポーラス構造を調製する方法は、高い温度が
使用されること、有機溶媒に暴露されること、又はポロ
ジェン（porogen)を除去する必要があることから、不安
定なタンパク質及び他の生物活性化合物を導入するには
適しない。

【０００４】近年、Whangらは（J.Biomed.Mater.Res.、
第42巻（1998年）第491〜499頁を参照のこと)は、多孔
性マトリックス内へのタンパク質の導入における欠点を
克服するためにエマルジョンの凍結乾燥方法を開発し
た。この方法は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）
（PLG）の塩化メチレン溶液とタンパク質水性溶液から
エマルジョンを作ることを含む。次いで、該エマルジョ
ンが液体窒素内でクエンチされ、塩化メチレンおよび水
が凍結乾燥により除去される。得られるマトリックスに
おいて、分散された水相による大きな孔が形成され、且
つ、タンパク質も水相中に溶解していたので、該タンパ
ク質が相互に結合された大きな孔内に位置される。この
ことは、タンパク質の遅い放出を達成する可能性の限界
となり得る。さらに、タンパク質のタイプが究極的な孔
の構造に影響を及ぼすように見える。ウシ血清アルブミ
ン（BSA）を有する足場の場合、孔径の中央値は65μmで
あったが、ｒhBMP-2を導入した場合には、孔径の中央値
はたったの9μmであり、これは、おそらく最適な骨の内
部成長には小さすぎる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一以上の生
物活性剤を有する繊維状ポリマーを調製する方法を提供
することを目的とする。さらに、特に組織エンジニアリ
ングへの足場としてのポリマーの用途を考慮すると、
（生物活性な）添加物を足場を構成する固体本体内に導
入できることがしばしば望まれる。例えば、成長因子の
存在は、細胞成長または分化を促進するために、非常に
望ましい。これらの生物活性添加物の多くのものは、非
常に変質等し易い化合物であるので、穏やかな条件下で
操作が行なわれることが、ことの他重要である。方法を
実施する間に、生物活性剤の生物的活性が本質的に損な
われないような穏やかな条件下で行うことができること
が特に望ましい。さらに、生物活性剤をポリマー全体に
亘って均一に分布できることが望ましい。

【０００６】

【課題を解決するための手段】驚くことに、湿式紡糸技
術が、上記目的を達成するのに非常に適していることが
見出された。従って、本発明は詳細には、 ａ）適切な第一の溶媒中のポリマー溶液を用意するこ
と、 ｂ）該ポリマー溶液に生物活性剤の水性溶液を加えて、
油中水型エマルジョンを得ること、 ｃ）適切な第二の溶媒中にノズルを通して該エマルジョ
ンを注入することにより、該第二の溶媒中に該油中水型
エマルジョンを浸すこと ｄ）第一の溶媒が第二の溶媒中に移動することを許し
て、生物活性剤を有する、固体の繊維状ポリマーを得る
こと の段階を含む、一以上の生物活性剤を有するポリマーを
製造する方法である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の方法は、穏やかな条件下
で行われる；高温または極端なｐHは必要ない。その結
果、工程の間一または二以上の生物活性剤の安定性およ
び活性が維持される。さらに本発明に従う方法におい
て、その内部で、生物活性剤が均一に分布されているポ
リマー状基材を得ることが可能であることが見出され
た。

【０００８】他の利点は、本発明の方法は、組織エンジ
ニアリングにおける足場用に非常に適した形態であり、
栄養素および廃棄物質を、細胞へ及び足場上に植えられ
た細胞から拡散することができ、筋肉繊維のような天然
の繊維組織を模すことができると考えられる繊維状生成
物を与えることである。さらに、本発明の物は、外科デ
バイスおよび支持材、例えば生体内での生物活性剤の制
御された放出のためのデバイス、分野で有利に用いられ
得る。該デバイスの特定の例は、患者に修正用腰インプ
ラントを挿入すべき際の感染に備えて、抗生物質、例え
ばゲンタマイシン、を放出するために使用され得るスペ
ーサー、または抗妊娠剤の放出のためのデバイスであ
る。

【０００９】本発明に従い、生物活性剤を付与されるポ
リマーは、何らかの種類のポリマーであってよい。好ま
しくは、生物親和性ポリマーであり、従って、生物活性
剤が付与された該ポリマーの医薬的及び／又は生物学的
目的での使用が可能であるものである。本発明におい
て、用語、生物親和性はヒトまたは動物の、実質的に許
容できない応答無くヒトまたは動物の体内に入れ得る物
質を指す。ポリマーが生物分解性ポリマーであり、この
ことが生物活性剤を付与された該ポリマーを組織エンジ
ニアリングにおける足場としての利用に非常に適したも
のにするもの、であることがさらに好ましい。用語、生
物分解性は、ある一定の時間の後、生物学的環境におい
て分解される物質を指す。好ましくは、分解の速度は、
体が自原性組織を作って、生物分解性物質から作られて
いるインプラントを置きかえる速度と類似または同じで
あるように選ばれる。

【００１０】本発明に従い、一または二以上の生物活性
剤を付与されるべきポリマーの好ましい例は、親水性お
よび疎水性ブロックを含む両親媒性ブロックコポリマー
である。親水性成分は、好ましくは、ポリアルキレング
リコール、例えばポリエチレングリコールである。疎水
性ブロックは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポ
リ（カプロラクトン）、ポリブチレンテレフタレート、
ポリ（プロピレンフマレート）及びポリ（アンヒドリ
ド）を含む、種々のものより選ばれてよい。該ブロック
コポリマーは、ジブロック、トリブロック、マルチブロ
ックまたは星状ブロックコポリマーであってよい。これ
らのポリマーを使用すると非常に安定なエマルジョンに
なり、それはポリマー繊維の形成に良い影響を与えるこ
とが見出された。

【００１１】本発明に従い好ましいポリマー類は、ポリ
アルキレングリコールテレフタレートと芳香族ポリエス
テルのコポリマーである。好ましくは、該コポリマーは
20〜90重量％、より好ましくは40〜70重量％のポリアル
キレングリコールテレフタレートと80〜10重量％、より
好ましくは60〜30重量％の芳香族ポリエステルを含む。
本発明に従い、好ましいタイプのコポリマーは、ブロッ
クコポリマー類から形成される。

【００１２】ポリアルキレングリコールテレフタレート
は、約150〜4000の重量平均分子量を有する。好ましく
は、ポリアルキレングリコールテレフタレートは、200
〜1500の重量平均分子量を有する。芳香族ポリエステル
は、好ましくは200〜5000の重量平均分子量、より好ま
しくは250〜4000の重量平均分子量を有する。コポリマ
ーの重量平均分子量は、好ましくは10,000〜300,000、
より好ましくは40,000〜120,000である。

【００１３】重量平均分子量は、ゲルパーミエーション
クロマトグラフィー（GPC)により好適に求められる。こ
の方法は公知であり、例えばクロロホルムを溶媒とし
て、ポリスチレンを外部標準として用いて行われる。ま
たは、重量平均分子量は、ビスコメトリー（NEN−EN−I
SO 1628−1を参照されたい）によって求めることができ
る。この方法は、例えばクロロホルムを溶媒として25℃
で行われる。好ましくはコポリマーの固有粘度は、0.22
89〜1.3282 ｄL/gであり、これは重量平均分子量10,000
〜200,000に相当する。同様に、上記GPCで測定される重
量平均分子量のより好ましい範囲も、固有粘度で表すこ
とができる。

【００１４】好ましい実施態様において、ポリアルキレ
ングリコールテレフタレートは、式−OLO−CO−Q−CO
−、ここでOは酸素を、Cは炭素を、Lはポリ（オキシア
ルキレン）グリコールから末端の水酸基を除いた後に残
る２価の有機ラジカルを、及びQは２価の有機ラジカル
を表す。

【００１５】好ましいポリアルキレングリコールテレフ
タレートは、ポリエチレングリコールテレフタレート、
ポリプロピレングリコールテレフタレート、ポリブチレ
ングリコールテレフタレート、及びそれらのコポリマ
ー、例えばポロキサマーより成る群から選ばれる。非常
に好ましいポリアルキレングリコールテレフタレート
は、ポリエチレングリコールテレフタレートである。

【００１６】用語、アルキレンおよびポリアルキレン
は、広く何らかの異性体構造を意味し、すなわちプロピ
レンは1,2−プロピレンおよび1,3−プロピレンの双方を
含み、ブチレンは、1,2−ブチレン、1,3−ブチレン、2,
3−ブチレン、1,2−イソブチレン、1,3−イソブチレン
及び1,4−イソブチレン（テトラメチレン）を含み、及
び、より高級アルキレン同位体についても同様である。
ポリアルキレングリコールテレフタレート成分は、好ま
しくは２価のカルボン酸残基−CO−Q−CO−が末端であ
り、もし必要であればポリエステル成分とカップリング
させる。残基Qは、Rと同じ定義の芳香族基であり、ある
いは、脂肪族基、例えばエチレン、プロピレン、ブチレ
ン等である。

【００１７】ポリエステル成分は、好ましくは−Ｏ−Ｅ
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ−ＣＯ−単位を有し、ここで、Ｏは酸素
を、Ｃは炭素を、Ｅは炭素数２〜８個の置換または非置
換のアルキレンもしくはオキシジアルキレンラジカル
を、及びＲは置換または非置換の2価芳香族ラジカルを
表す。

【００１８】好ましい実施態様において、ポリエステル
はポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフ
タレート、及びポリブチレンテレフタレート、からなる
群より選ばれる。非常に好ましいポリエステルは、ポリ
ブチレンテレフタレートである。

【００１９】コポリマーの調製を、ポリエチレングリコ
ールテレフタレート／ポリブチレンテレフタレートコポ
リマーを例にとって説明する。この記載に従い、当業者
は上記の好ましいコポリマーのいかなるものをも調製す
ることができる。ポリアルキレングリコールテレフタレ
ート／ポリエステルコポリマーの他の調製方法は米国特
許第3,908,201号明細書に開示されている。

【００２０】ポリエチレングリコールテレフタレート／
ポリブチレンテレフタレートコポリマーは、ジメチルテ
レフタレート、ブタンジオール（過剰量）、ポリエチレ
ングリコール、抗酸化剤および触媒から合成し得る。混
合物を反応容器に入れ、約180℃に加熱し、エステル交
換反応の進行に従い、メタノールを蒸留する。エステル
交換反応の間、メチルとのエステル結合は、ブチレン及
び／又はポリエチレングリコールとのエステル結合に置
換される。エステル交換反応の後、温度をゆっくりと約
245℃に上げて、真空（最終的に0.1ｍbar未満）にす
る。過剰のブタンジオールを留去し、ブタンジオールテ
レフタレートプレポリマーをポリエチレングリコールと
縮合し、ポリエチレン／ポリブチレンテレフタレートコ
ポリマーを形成する。テレフタレート部分は、コポリマ
ーのポリエチレングリコール単位をポリブチレンテレフ
タレート単位に結合し、従って、該コポリマーは、ポリ
エチレングリコールテレフタレート／ポリブチレンテレ
フタレートコポリマー（PEGT／PBTコポリマー）とも呼
ばれる。

【００２１】ポリマーへ付与されるべき生物活性剤は、
種々の化合物から選択してよい。本発明において、用語
「生物学的に活性な剤」または生物活性剤は、治療また
は予防効果を与える剤、組織成長、細胞成長、細胞分
化、に影響を与える又は関与する化合物、生物学的活
動、免疫学的応答、を起こすことができる化合物、一ま
たは二以上の生物学的プロセスにおいて、何らかの役割
を果たしえる化合物を含む。該剤は、それらに限定され
ることなく、抗微生物剤（抗バクテリアおよび抗菌剤を
含む）、抗ウィルス剤、抗腫瘍剤、ホルモン、免疫抗原
性剤、成長因子、リピッド、リポ多糖類、およびペプチ
ド、ポリペプチドおよびタンパク質を広く含む。

【００２２】本発明に従い、ポリマーに付与されるため
に使用される化合物の重要な種類は、ペプチドおよびタ
ンパク質から形成され、本発明に従い、原理的にはそれ
らのうちの何らかのものであってよい。ペプチドおよび
タンパク質の双方は、アミド結合（またはペプチド結
合）で相互に結合されているアミノ酸から構成されてい
る。この結合は、アミノ酸のアミノ基と他のもののカル
ボン酸基との結合により生成される。比較的小さいペプ
チドは、アミノ酸の数で呼ばれる（例えばジ−、トリ
−、テトラペプチド）。比較的少ない数のアミド結合を
有するペプチドは、オリゴペプチドとも言われ、一方、
比較的多い数のものは、ポリペプチドまたはタンパク質
と呼ばれる。アミノ酸残基のポリマーであることに加
え、あるタンパク質は４次構造、必ずしもアミド基によ
り結合されてはいないが、当業者には公知の力、静電気
力、ファンデアワールス力、によって結合されている多
くのポリペプチドの集合体により特徴付けられる。本発
明で使用されるペプチド、タンパク質又はそれらの混合
物は、上記の総てのものを含む。

【００２３】通常、タンパク質及び／又はペプチドはそ
れらの生物学的活性に基づき選択される。選択されるポ
リマーのタイプに依存して、本発明で得られる生成物
は、タンパク質およびペプチドの制御された放出に適す
る。好ましい実施態様において、タンパク質またはペプ
チドは成長因子である。成長因子は生細胞の成長、増
殖、及び／又は分化に良い影響を与えるタンパク質また
はペプチドとして定義される。本実施態様に従い、本発
明の方法は組織エンジニアリングの足場として好適に使
用できる物質を提供し、該足場において、成長因子が遅
滞された態様でポリマーから放出され、組織成長及び／
又は分化に恩恵を与える環境を提供する。

【００２４】好ましい成長因子の例は、骨形態形成タン
パク（BMP）、上皮成長因子、例えば上皮成長因子（EG
F）、線維芽細胞成長因子、例えば、基本線維形成成長
因子（ｂFGF）、神経成長因子（NGF）、骨誘導成長因子
（BDGF）、形質転換成長因子、例えば形質転換成長因子
−β１（TGF−β１）、およびヒト成長ホルモン（ｈG
H）である。

【００２５】ポリマーに付与されてよいペプチドまたは
タンパク質又はペプチドまたはタンパク質に含まれるも
ののさらなる例は、しかしそれらに限定されることな
く、免疫原生ペプチドまたは免疫原生タンパク質であ
り、下記を、しかしそれらに限定されることなく、含
む： １．毒素：ジフテリア毒素、テタヌス毒素 ２．ウィルス性表面抗原またはウィルスの一部：アデノ
ウィルス、エプスタイン-バーウィルス、ヘパティティ
スAウィルス、ヘパティティスBウィルス、ヘレペスウィ
ルス、HIV-1、HIV-2,HTLV-III、インフルエンザウィル
ス、日本脳炎ウィルス、はしかウィルス、乳頭腫ウィル
ス、パラミクソウィルス、ポリオウィルス、狂犬病ウィ
ルス、風疹ウィルス、ワタシニア（種痘）ウィルス、黄
熱ウィルス ３．バクテリア性表面抗原またはバクテリアの一部：ボ
ルデテラ ペルツッシス、ヘリコバクターピロリ、クロ
ストリジウムテタニ、コリネバクテリウムジフテリエ、
エシェリキアコリ、ヘモフィリスインフルエンザ、クレ
ブシエラ種、レジノレア肺炎、マイコバクテリウムボビ
ス、マイコバクテリウムレプレ、ミクロバクテリアツベ
ルクローシス、ナイセリアゴノロエエ、ナイセリアメニ
ンギチジス、プロチウス種、シュードモナスアエルギノ
ーザ、サルモネラ種、シゲラ種、スタヒロコッカスアウ
レウス、化膿連鎖球菌、ビブリオコレラ、エルシニアペ
スティス ４．寄生虫による病気の表面抗原又は寄生虫の一部：三
日熱マラリア原虫−マラリア、熱帯熱マラリア原虫−マ
ラリア、卵形マラリア原虫−マラリア、四日熱マラリア
原虫−マラリア、皮膚リューシュマニア−リューシュマ
ニア症、ドノバンリューシュマニア−リューシュマニア
症、ブラジルリューシュマニア−リューシュマニア症、
ローデシアトリパノソーマ−睡眠病、ガンビアトリパノ
ソーマ−睡眠病、クルーズトリパノソーマ−シャーガス
病、マンソン住血吸虫−住血吸虫症、ビルハルツ住血吸
虫−住血吸虫症、日本住血吸虫−住血吸虫症、旋毛虫−
旋毛虫症、ズビニ糞線虫−鉤虫症、ズビニ鉤虫−鉤虫
症、アメリカ鉤虫−鉤虫症、バンクロフト糸状虫−糸状
虫症、マレー糸状虫−糸状虫症、ロア糸状虫−糸状虫
症、常在糸状虫−糸状虫症、メジナ虫−糸状虫症、回旋
糸状虫−糸状虫症 ５．免疫グロブリン：IgG、IgA、IgM、抗狂犬病免疫グ
ロブリン、抗ワクチン免疫グロブリン ６．抗毒素：ボツリヌス抗毒素、ジフテリア抗毒素、ガ
ス壊疽抗毒素、テタヌス抗毒素 ７．免疫応答を顕す抗原：口蹄病に対して免疫応答を顕
す抗原、ホルモンおよび成長因子、例えば卵胞刺激ホル
モン、黄体刺激ホルモン、上皮成長因子、カルシトニ
ン、エリスロポイエチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホル
モン、インシュリン、成長ホルモン、インシュリン類似
成長因子１および２、骨成長因子、ヒト絨毛ゴナドトロ
ピン、黄体化ホルモン、神経成長因子、副腎皮質ホルモ
ン（ACTH）、黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）、甲
状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、副甲状腺ホル
モン（PTH）、バソプレシン、コレシズトキニン、副腎
皮質刺激ホルモン放出ホルモン；サイトカニン、例えば
インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因
子、腫瘍壊死因子；線維素酵素、例えばウロキナーゼ、
腎プラスミノーゲン活性剤；および血餅因子、例えばタ
ンパクC、因子VIII、因子IX、因子VII、およびアンチト
ロンビンIII。 ８．他のタンパク質またはペプチドの例：アルブミン、
心房性ナトリウム利尿因子、レニン、スーパーオキシジ
スムターゼ、α１−アンチトリプシン、肺界面活性タン
パク、バシトラシン、ベスタチン、シドスポリン、デル
タ睡眠誘引ペプチド（DSIP）、エンドルフィン、グルカ
ゴン、グラミシジン、メラノサイト阻害因子、ニューロ
テンシン、オキシトシン、ソモスタチン、テルプロチ
ド、血清チミド因子、サイモシン、DDAVP、デレモルフ
ィン、Met−エンケファリン、ペプチドグリカン、セテ
ィエチン、サイモポイエチン、フィブリン劣化物、des
−エンケファリン−α―エンドルフィン、ゴナドトロピ
ン放出ホルモン、リュープロライド、α−MSHおよびメ
トケファミド。

【００２６】しかし、本発明の範囲は何らかの特定のペ
プチドまたはタンパク質に限定されないことが理解され
るべきである。

【００２７】ペプチドまたはタンパク質の繊細性を考慮
すると、ペプチドまたはタンパク質が付与されたポリマ
ーを作るために本発明の方法は特に有用であるが、ペプ
チドまたはタンパク質以外のものも勿論、ポリマーに付
与できる。付与されてよい生物活性剤には、しかしそれ
らに限定されることなく、非ペプチド、非タンパク医薬
が含まれる。ポリマー性の薬物を付与することも本発明
の範囲内であり得るが、比較的小さい分子量1500未満、
500未満でさえある薬物の付与をも含まれる。

【００２８】組み入れられ得る非ペプチド、非タンパク
質薬物の例としては、それらに限定されないが、以下の
ものが挙げられる。 １．抗腫瘍剤：アルトレタミン、フルオロウラシル、ア
ムサクリン、ヒドロキシカルバミド、アスパラギナー
ゼ、イソスファミド、ブレオマイシン、ロムスチン、ブ
スルファン、メルファラン、クロラムブシル、メルカプ
トプリン、クロルメチン、メトトレキサート、シスプラ
チン、マイトマイシン、シクロホスファミド、プロカル
バジン、シタラビン、テニポシド、ダカルバジン、チオ
テパ、ダクチノマイシン、チオグアニン、ダウノルビシ
ン、トレスルファン、ドキソルビシン、チオホスファミ
ド、エストラムシン、ビンブラスチン、エトグルシド、
ビンクリスチン、エトポシド、ビンデシン ２．抗微生物剤 ２．１抗生物質 ペニシリン：アンピシリン、ナフシリン、アモキシリ
ン、オキサシリン、アズロシリン、ペニシリンＧ、カル
ベニシリン、ペニシリンＶ、ジクロキサシリン、フェネ
チシリン、フロキサシリン、ピペラシリン、メシリナ
ム、スルベニシリン、メチシリン、チカルシリン、メズ
ロシリン セファロスポリン：セファクロール、セファロチン、セ
ファドロキシル、セファピリン、セファマンドール、セ
ファラジン、セファトリジン、セフスロジン、セファゾ
リン、セフタジジム、セフォラニド、セフトリアキソ
ン、セフォキシチン、セフロキシム、セファセトリル、
ラタモキセフ、セファレキシン アミノグリコシド：アミカシン、ネオマイシン、ジベカ
シン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ネチルマイシ
ン、カナマイシン、トブラマイシン マクロライド：アンフォテリシンＢ，ノボビオシン、バ
シトラシン、ニスタチン、クリンダマイシン、ポリミキ
シン類、コリスチン、ロバマイシン、エリスロマイシ
ン、スペクチノマイシン、リンコマイシン、バンコマイ
シン テトラサイクリン：クロルテトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイ
クリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサ
イクリン 他の抗生物質：クロラムフェニコール、リファマイシ
ン、リファンピシン、チアンフェニコール ２．２ 化学療法剤 スルホンアミド：スファジアジン、スルファメチゾー
ル、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、
スルファジミジン、スルファメトキシピリダジン、スル
ファフラゾール、スルファフェナゾール、スルファレ
ン、スルフィソミジン、スルファメラジン、スルフィソ
キサゾール、スルファメトキサゾールまたはスルファメ
トロールを有するトリメトプリム 尿路防腐薬：メタナミン、キノロン類（ノルフロキサシ
ン、シノキサシン）、ナリジクス酸、ニトロ化合物（ニ
トロフラントイン、ニフルトイノール）、オキソリン酸 嫌気性感染症薬：メトロニダゾール ３．結核のための薬物：アミノサリチル酸、イソニアジ
ド、シクロセリン、リファンピシン、エタンブトール、
チオカルリド、エチオナミド、ビオマイシン ４．らい病のための薬物：アミチオゾン、リファンピシ
ン、クロファジミン、スルフォキソンナトリウム、ジア
ミノジフェニルスルホン（ＤＤＳ、ダプソン） ５．抗真菌剤：アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ク
ロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ナタマ
イシン、フルシトシン、ナイスタチン、グリセオフルビ
ン ６．抗ウイルス剤：アシクロビル、イドクスウリジン、
アマンチジン、メチサゾン、シタラビン、ビダラビン、
ガンシクロビル ７．アメーバ症の化学療法剤：クロロキン、ヨードキノ
ール、クリオキノール、メトロニダゾール、デヒドロエ
メチン、パラモマイシン、ジロキサニド、フロアテチニ
ダゾール、エメチン ８．抗マラリア剤：クロロキン、ピリメタミン、ヒドロ
キシクロロキン、キニン、メフロキン、スルファドキシ
ン／ピリメタミン、ペンタミジン、スラミンナトリウ
ム、プリマキン、トリメトプリム、プログアニル ９．抗蠕虫病剤：酒石酸アンチモンカリウム、ニリダゾ
ール、ジメルカプトコハク酸アンチモンナトリウム、オ
キサムニキン、ベフェニウム、ピペラジン、ジクロロフ
ェン、プラジカンテル、ジエチルカルバマジン、ピラン
テルパモエート、ヒカントン、ピリビウムパモエート、
レバミソール、スチボフェン、メベンダゾール、テトラ
ミソール、メトリホネート、チオベンダゾール、ニクロ
サミド １０．抗炎症剤：アセチルサリチル酸、メフェナム酸、
アクロフェナク、ナプロキセン、アゾプロパノン、ニフ
ルミン酸（niflumic acid）、ベンジダミン、オキシフ
ェンブタゾン、ジクロフェナク、ピロキシカム、フェノ
プロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、サ
リチル酸ナトリウム、イブプロフェンスリンダク、イン
ドメタシン、チアプロフェン酸、ケトプロフェン、トル
メチン １１．抗痛風剤：コルヒチン、アロプリノール １２．中枢作用性（オピオイド）鎮痛薬：アルフェンタ
ニール、メタドン、メジトラミド、モルフィネ、ブプレ
ノルフィン、ニコモルフィン、ブトルファノール、ペン
タゾシン、コデイン、ペチジン、デキストロモルアミ
ド、ピリトラニド、デキストロプロポキシフェン、スフ
ェンタニル、フェンタニル １３．局所麻酔薬：アルティカイン、メピバカイン、ブ
ピバカイン、プリロカイン、エチドカイン、プロカイ
ン、リドカイン、テトラカイン １４．パーキンソン病のための薬物：アマンチジン、ジ
フェンヒドラミン、アポモルフィン、エトプロパジン、
ベンズトロピンメシレート、レルゴトリル、ビペリデ
ン、レボドパ、ブロモクリプチン、リスリド、カルビド
パ、メチキセン、クロルフェノキサミン、オルフェナド
リン、シクリミン、プロシクリジン、デキセチミド、ト
リヘキシフェニジル １５．中枢活性筋弛緩薬：バクロフェン、カリソプロド
ール、クロルメザノン、クロルゾキサゾン、シクロベン
ザプリン、ダントロレン、ジアゼパム、フェバルバメー
ト、メフェノキサロン、メフェネシン、メトキサロン、
メトカルバモール、トルペリソン １６．ホルモンおよびホルモン拮抗薬 １６．１ コルチコステロイド １６．１．１ 鉱質コルチコステロイド：コルチゾル、
デソキシコルチコステロン、フルロヒドロコルチゾン １６．１．２ グルココルチコステロイド：ベクロメタ
ゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フ
ルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フ
ルオロメトロン、フルプレドニゾロン、フルランドレノ
リド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、メドリゾン、
メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロ
ン、プレドニゾン、トリアムシノロン（アセトニド） １６．２ アンドロゲン １６．２．１ 治療に使用されるアンドロゲンステロイ
ド：ダナゾール、フルオキシメステロン、メステロロ
ン、メチルテストステロン、テストステロンおよびその
塩 １６．２．２ 治療に使用される同化ステロイド：カル
ステロン、ナンドロロンおよびその塩、ドロモスタノロ
ン、オキサンドロロン、エチルエストレノール、オキシ
メトロン、メタンドリオール、スタノゾロールメタンド
ロステノロン、テストラクトン １６．２．３ 抗男性ホルモン：シプロテロンアセテー
ト １６．３ エストロゲン １６．３．１ 治療に使用されるエストロゲンステロイ
ド：ジエチルスチルベストロール、エストラジオール、
エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラ
ノール、キネストロール １６．３．２ 抗エストロゲン：クロロトリアニセン、
クロミフェン、エタモキシトリフェトール、ナフォキシ
ジン、タモキシフェン １６．４ プロゲスチン：アリルエストレノール、デソ
ゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチ
ニルエストレノール、エチステロン、エチナジオールジ
アセテート、エチノジオール、ヒドロキシプロゲステロ
ン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロキ
シプロゲステロン、メゲストロールアセテート、ノルエ
チンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノ
ルゲストレル、プロゲステロン １７．甲状腺薬 １７．１ 治療に使用される甲状腺薬：レボサイロニ
ン、リオサイロニン １７．２ 治療に使用される抗甲状腺薬：カルビマゾー
ル、メチマゾール、メチルチオウラシル、プロピルチオ
ウラシル

【００２９】例えば、ステロイドホルモンのような疎水
性の薬物が組込まれるとき、好ましくは少なくとも一つ
の疎水性の酸化防止剤が存在する。使用され得るところ
の疎水性の酸化防止剤は、限定されるものではないが、
トコフェロール、例えば、α‐トコフェロール、β‐ト
コフェロール、γ‐トコフェロール、δ‐トコフェロー
ル、ε‐トコフェロール、ζ₁‐トコフェロール、ζ₂‐
トコフェロール、及びη‐トコフェロール；及び１‐ア
スコルビン酸６‐パルミテートを含む。そのような疎水
性の酸化防止剤はコポリマーの劣化を遅延させ、かつ生
物活性剤の放出を遅延させる。従って、疎水性又は親油
性の酸化防止剤の使用は、例えば、５００より小さい分
子量を持つ薬物分子のような、迅速に放出される傾向が
ある薬物を含むところの生物活性剤を有するポリマーの
形成に特に適している。疎水性の酸化防止剤は、ポリマ
ーの全重量の約０．１重量％〜約１０重量％、好ましく
は約０．５重量％〜約２重量％の量で、生物活性剤を有
するポリマー中に存在し得る。

【００３０】生物活性剤を有するポリマーが、親水性の
薬物、例えば、アミノグリコシドを含むとき、生物活性
剤を有するポリマーはまた、疎水性の酸化防止剤に加え
て、疎水性分子、例えば、コレステロール、エルゴステ
ロール、リトコール酸、コール酸、ジノステロール、ベ
チュリン、又はオレアノール酸を含むことができ、そし
て該分子は、コポリマーからの該剤の放出速度を遅延す
るために使用され得る。そのような疎水性分子は、生物
活性剤を有するポリマーへの水の浸入を防止するが、ポ
リマーマトリックスの劣化性を解決しない。加えて、そ
のような分子は、１５０〜２００℃の融点を有し、又は
放出されるべき生物活性剤、例えば、薬物分子のための
ポリマーマトリックス拡散係数を減少させる。従って、
そのような疎水性分子は、ポリマーマトリックスからの
生物活性剤のより持続した放出を提供する。少なくとも
一つの疎水性の分子が、約０．１重量％〜約２０重量
％、好ましくは１．０重量％〜５．０重量％の量で、生
物活性剤を有するポリマーに存在し得る。

【００３１】本発明に従う油中水型エマルジョンの製造
のために、疎水性の生物活性剤は、水に少なくとも僅
か、好ましくは少なくとも、得られた生物活性剤を有す
るポリマーがインビボで所望の効果を達成するために十
分な生物活性剤の量を含むような程度に溶解する必要が
あることが注意される。必要なら、界面活性剤が、生物
活性剤の最小所望量がポリマー中に組込まれることを達
成するために生物活性剤の水性溶液に加えられ得る。そ
のような界面活性剤の例は当業者に周知であり、かつ当
業者の有する通常の知識に基いて容易に最適化され得る
ところの量で使用され得る。適切な界面活性剤の特定の
例は、限定されるものではないが、ポリ（ビニル）アル
コール、Ｓｐａｎ ８０、Ｔｗｅｅｎ及びＰｌｕｒｏｎ
ｉｃｓを含む。

【００３２】本発明は更に、本発明の方法における夫々
の他の作用を補足するために選ばれるところの二つの溶
媒の使用を要求する。第一の溶媒は、それが水と混和し
ないように選ばれるべきである。加えて、生物活性剤を
付与されるべきところのポリマーは第一の溶媒中に溶解
されなければならない。第二の溶媒は、ポリマーがその
中に溶解しないように選ばれるべきである。また、第一
の溶媒は、第二の溶媒と良好に混和するべきである。好
ましくは、第一の溶媒は、ポリマーが第一の溶媒に溶解
するより良好に第二の溶媒と混合する。これは、第二の
溶媒に油中水型エマルジョンを浸すと、第一の溶媒が第
二の溶媒中に実質的に完全に移動するであろう。両方の
溶媒が水と混和しないことが更に好ましい。これは、水
性溶液中に処理されるところの生物活性剤が、生物活性
剤に有害であるかもしれないところの有機溶媒と接触す
ることを防止させることができる。生物活性剤を有され
るべきポリマーの性質に依存して、当業者は適切な溶媒
を選択することができるであろう。例として、良好な結
果は、ポリマーがポリエチレングリコールテレフタレー
ト／ポリブチレンテレフタレートコポリマーであると
き、第一の溶媒としてクロロホルム、かつ第二の溶媒と
してヘキサンを使用することにより得られた。

【００３３】本発明の方法の第一段階において、第一の
溶媒中のポリマーの溶液が提供される。この溶液の濃度
は重要ではない。一方、ポリマーの全てが溶解すること
が重要である。他方、使用される第一の溶媒の量は、プ
ロセス効率を維持するために可能な限り少なく維持され
ることが好ましい。

【００３４】ポリマー溶液の油中水型エマルジョンは、
生物活性剤の水性溶液とポリマー溶液を混合することに
より製造される。ある状況下に、油中水型エマルジョン
の安定性を増加させるために慣用の安定剤を添加するこ
とが所望され得る。そのような安定剤の典型的な例は、
タンパク質、例えば、アルブミン又はカゼイン、Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃｓ及びＳｐａｎ ８０を含む。しかし、その
ような安定剤は使用されないことが好ましい。

【００３５】水性溶液中の生物活性剤の量は、これらの
生物活性剤の所望量が最終的にポリマーに組込まれるよ
うに選ばれるであろう。ポリマーのタイプ及び生物活性
剤の性質に依存して、組込まれる剤の量は変化し得る。
タンパク質及びペプチドのために、例えば、種々のタン
パク質及びペプチドが、生物活性剤を有するポリマーの
重量に基いて最大１０重量％の濃度でポリマー中に組込
まれることができることが分った。特定の親水性の生物
活性剤、例えば、タンパク質ロイプロライド（protein
leuprolide）を使用するとき、生物活性剤を有するポリ
マーの重量に基いて最大５０重量％の濃度でポリマー中
に該剤を組込むことができることが更に分った。生物活
性剤の量の下限は重要ではなく、かつ生物活性剤の活性
及び生物活性剤を有するポリマーの目的の適用に依存す
るであろう。タンパク質及びペプチドの場合に、典型的
には、生物活性剤を有するポリマーの重量に基いて少な
くとも０．０１重量％のタンパク質及び／又はペプチド
が組込まれるであろう。

【００３６】生物活性剤の水性溶液を製造するために使
用される水の量は少なくとも、生物活性剤の安定性及び
／又は対生物活性を逆に作用させ得るところの過度に苛
酷な条件を使用することなしに、生物活性剤の効率的な
溶解を可能にする程度に高いであろう。使用される水の
量の上限は、生物活性剤が、生物活性剤を有するポリマ
ーの最終の目的の適用においてポリマーから放出される
べきであるところの速度に依存するであろう。大量の水
の使用はポリマーのより高い放出速度をもたらすことが
分った。典型的には、生物活性剤の水性溶液は、溶液の
重量に基いて０．００１〜１０重量％の生物活性剤を含
むであろう。実際、溶液中の生物活性剤の量は生物活性
剤の溶解性及び油中水型エマルジョンの安定性に依存す
るであろう。

【００３７】得られた油中水型エマルジョンは次いで、
ノズルを通して注入することにより第二の溶媒中に浸さ
れる。ノズルの径及び形状は、種々の太さ及び形状の繊
維を得るために変えられ得る。この注入自体は通常、エ
マルジョンが第二の溶媒中にノズルを通して移送される
ところの圧力により操作されるであろう。注入は例え
ば、注射器又は押出機の使用により達成され得る。第二
の溶媒の量は重要ではない。エマルジョンが、その中に
完全に浸されること及び第二の溶媒中にエマルジョンか
らの第一の溶媒の実質的に完全な移動を可能にすること
が少なくとも十分でなければならない。上限は通常、経
済的理由に基いて選ばれるであろう。

【００３８】第二の溶媒中にエマルジョンを浸すと、第
一及び第二の溶媒の特定の選択の故に、第一の溶媒が第
二の溶媒中に該エマルジョンから移動するであろう。実
際、第一の溶媒が第二の溶媒に移動するであろう前に、
第一及び第二の溶媒の交換がまず生ずることがしばしば
観察され得る。これは、ポリマー繊維が多孔度を備えて
いると言う効果を有し得るであろう。この現象及び所望
の多孔度を得るためにそれがどのように制御され得るか
と言うことは、P. van de Witte,“Polylactide membra
nes．Correlation between phase transitions and mor
phology”, PhD論文,University of Twente, Enschede,
1994年に開示されている。

【００３９】結果として、第二の溶媒に溶解しないとこ
ろのポリマーは、それにより固化されて、生物活性剤を
組込むであろう。最後に、固体を有するポリマーが、任
意の慣用の方法で第一及び第二の溶媒の混合物から除去
されることができて、そして最後に乾燥され得る。

【００４０】好ましい実施態様において、得られた繊維
は、型の中に繊維を集め、そして適切な溶媒混合物の使
用によりそれらを互いに結合することにより、繊維のメ
ッシュに形成され得る。この混合物は、ポリマーが溶解
するところの少なくとも一つの溶媒及びポリマーが溶解
しないところの少なくとも一つの溶媒を含まなければな
らない。好ましくは、上記の第一及び第二の溶媒の混合
物が使用される。第二の溶媒は通常、いずれかのポリマ
ーが溶媒混合物中に溶解すると言う危険性を回避するた
めに第一の溶媒の量を超える量で存在するであろう。好
ましくは、第一の溶媒対第二の溶媒の体積比は１：１〜
１：３の間にある。

【００４１】本発明はまた、上記において記述したよう
な方法により得られ得る生物活性剤を有するポリマーを
包含することが理解されるであろう。該一以上の生物活
性剤を有するポリマーは、生物学、製薬及び外科適用に
使用されることができ、ここで、ポリマー基材からの生
物活性剤の（制御された）放出が所望される。そのよう
な適用の例は、限定されるものではないが、制御された
薬物の放出のためのキャリヤー及び組織エンジニアリン
グのための足場を含む。

【００４２】本発明は今、次の限定するものではない実
施例により説明される。

【００４３】

【実施例】物質及び方法 物質 ポリ（エチレングリコール）テレフタレート／ポリ（ブ
チレンテレフタレート）マルチブロックコポリマー（Ｐ
ＥＧ／ＰＢＴ）は、Iso Tis BV, Bilthoven,オランダ国
から得られた。３０重量％ＰＢＴ及びＰＥＧセグメント
を含むコポリマー長は１０００g／mol（1000PEG70PBT3
0）であった。ホスフェート緩衝塩溶液ｐＨ７．４は、
ＮＰＢＩ（Emmercompascuum, オランダ国）から購入さ
れた。ウシ血清アルブミン（BSA,熱処理分別された、フ
ラクションＶ粉末最小98％）は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｒｐ.（St.Louis,米国）から購入された。使用
された全ての溶媒は分析等級のものであった。 生物活性剤を有するＰＥＧ／ＰＢＴ繊維のメッシュの製
造 この実施例において生物活性剤はタンパク質であった。
タンパク質を有するＰＥＧ／ＰＢＴ繊維が油中水型エマ
ルジョンから製造された。そのようなエマルジョンを製
造するために、３又は３．５ミリリットルの、ＰＢＳ中
のタンパク質溶液（25mg/mlBSAを含む）が、ウルトラ‐
トゥラックス‐ミキシング（20.5krpmで30秒、Ika Labo
rtechnik T25）を使用して１４ミリリットルのＣＨＣｌ
₃中の２ｇのＰＥＧ／ＰＢＴの溶液中で乳化された。続
いて、該エマルジョンは、０．４ｍｍの針（Neolus Ter
umo 12G×1.5”）を備えた２０ミリリットルガラス注射
器（Becton Dickinson Multifit）中に注ぎ込まれた。
該エマルジョンは、かん流ポンプ（Secura E,B.Braun）
により０．５ミリリットル／分の速度で２リットルのヘ
キサンを含むビーカーに針を通して押出された。ヘキサ
ン浴は３００ｒｐｍで攪拌されて、繊維の早まった固着
を防止した。繊維形成が完了した後、繊維は集められ
て、そして所望の形状のガラスの型（シリンダー状、5c
m直径及び1.7cm高さ）に移送された。繊維を結合するた
めに、ヘキサンとＣＨＣｌ₃の混合物（7：3、3：2、又
は1：1、体積／体積）が該型の中に導入された。環境状
態において一晩乾燥した後、繊維構造物は３日間フリー
ズドライされ、そして−４０℃で保管された。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ） Ｈｉｔａｃｈｉ Ｓ−８００電界放射ＳＥＭが、繊維状
足場の表面特性及び内部構造を評価するために使用され
た。該デバイスは液体窒素で切断され、そして基材ホル
ダーに据え付けられた。試料は薄い金の層でスパッタコ
ートされた。インビボでの生物活性剤放出 タンパク質を有する繊維のメッシュ（約40mg）が、５ミ
リリットルのＰＢＳ（pH7.4）中で保温された。ガラス
瓶は３７℃において連続的に振とうされ、そして試料は
種々の時間点において採取された。タンパク質含有量が
標準Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｌｕｅ アッセイ（Pierce）
を使用して測定された。緩衝液はサンプリングの後に新
しくされた。結果と議論 マトリックスキャラクタリゼーション ＢＳＡを含む結合された繊維のメッシュが三段階法で製
造された。まず、油中水型エマルジョンが、タンパク質
の水性溶液及びＣＨＣｌ₃中のポリマー溶液から形成さ
れた。第二段階は、ヘキサン浴への油中水型エマルジョ
ンの湿式防止を含む。ヘキサンはＣＨＣｌ₃と混和する
が、ＰＥＧ／ＰＢＴコポリマーのための非溶媒である。
その結果、ヘキサンへの繊維の押出しは、溶媒及び非溶
媒の交換のために、繊維の固化をもたらす。ヘキサンが
水と混和しない故に、組込まれたタンパク質とヘキサン
との間の接触が可能な限り防止される。図１は、得られ
たタンパク質を有するＰＥＧ／ＰＢＴ繊維の断面の走査
電子顕微鏡写真（倍率は５００×（Ａ）又は２０００×
（Ｂ）である）を示す。繊維断面は円形ではない（図１
ａ）。これは多分、針状の形状により引き起されてい
る。繊維の表面は多孔性であったのに対して、繊維の内
部は緻密であるようであった。これは、ヘキサン中の油
中水型エマルジョン小滴の液浸沈降により製造された、
タンパク質を有するＰＥＧ／ＰＢＴマトリックスのモル
ホロジーと対照をなす。これらの構造は、多孔性の内部
モルホロジーを示した（データは示されていない）。多
分、繊維のモルホロジーは、溶媒／非溶媒混合物中での
繊維結合段階の間に変化された。更に、図１に示されて
いるような繊維の内部構造が、走査電子顕微鏡のための
断面を得るために使用された切断手法により影響された
ことは無視され得ない。組織エンジニアリング適用に使
用されるために、繊維のメッシュはしばしばある形状に
形成されかつ固定されなければならない。これは、型に
繊維を集めて、次いで、溶媒‐非溶媒混合物中で結合す
ることにより達成され得る。この繊維結合プロセスの効
率は、ＣＨＣｌ₃／ヘキサン混合物の溶剤対非溶剤比に
依存していた。３：７（体積／体積）のＣＨＣｌ₃対ヘ
キサン比を持つ混合物での繊維のメッシュの液浸は安定
な構造をもたらさなかった。改善された結合は、２：３
の組成を持つ溶媒／非溶媒混合物中に浸されたデバイス
のために得られた。そのような結合された繊維構造は、
浸とう浴で３７℃においてＰＢＳ緩衝液中で数日間安定
であった。ＣＨＣｌ₃／ヘキサン１：１での液浸により
製造された結合された繊維のメッシュは、３７℃での５
０日間を超える連続浸とうで無傷のままであった。５０
％（体積／体積）を超えるＣＨＣｌ₃を含む溶媒／非溶
媒混合物が、繊維がそのような混合物に溶解された故
に、使用されることができなかった。図２は、体積比
３：７（Ａ、Ｂ）又は１：１（Ｃ、Ｄ）を持つＣＨＣｌ
₃とヘキサンの混合物中で結合された、得られたタンパ
ク質を有するＰＥＧ／ＰＢＴ繊維のメッシュの構造（断
面（Ａ、Ｃ））及び繊維の表面モルホロジー（Ｂ、Ｄ）
の走査電子顕微鏡写真を示している。図２Ｄに示されて
いるように、融合（confluency）が、ＣＨＣｌ₃／ヘキ
サン１：１（体積／体積）において結合された構造につ
いて観察されたが、そのような結合は、３：７又は２：
３の組成を持つ溶媒／非溶媒混合物に浸されたメッシュ
について全く見出されなかった（図２Ｂ）。 結合された繊維のメッシュからの生物活性剤の放出 二つの異なった繊維のメッシュが、ホスフェート緩衝塩
溶液（ＰＢＳ）中での生物活性剤の放出を検討するため
に選ばれた。繊維状構造は、体積比１：１のヘキサンと
ＣＨＣｌ₃との混合物中で結合された。生物活性剤の放
出速度を調節するために、生物活性剤を有する繊維を製
造するために使用されたところの油中水型エマルジョン
の組成が変化された。予備実験は、油中水型エマルジョ
ン中の水含有量が高分子量タンパク質の放出速度を操作
するための有力な道具であることを示した。今、デバイ
スは、夫々、ポリマーの１グラム当り１．５又は１．７
５ミリリットルのタンパク質溶液の濃度で、生物活性剤
としてのタンパク質を含有していたところのエマルジョ
ンから製造された。結合された繊維のメッシュからの合
計のタンパク質放出は図３に示されている（ヘキサンと
ＣＨＣｌ₃との混合物（１：１、体積／体積）中で結合
されたＰＥＧ／ＰＢＴ繊維のメッシュからのタンパク質
放出：デバイスは、ポリマー（ｎ＝３；±ｓ．ｄ．）の
１グラム当り１．５ミリリットル（開いた符号）又は
１．７５ミリリットル（閉じた符号）のタンパク質溶液
を含んでいたところのエマルジョンから製造され
た。）。両方のデバイスのために、比較的多量のタンパ
ク質が、緩衝液中での保温の最初の時間の間に放出され
た。その後、１０日より長い期間、ゆっくりとした放出
が観察された。より高いタンパク質の放出速度は、最も
高い水含有量を含んでいたところのエマルジョンから製
造されたデバイスについて分った。

【００４４】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、得られたタンパク質を有するＰＥＧ／
ＰＢＴ繊維の断面の走査電子顕微鏡写真（倍率は５００
ｘ（Ａ）又は２０００ｘ（Ｂ）である）を示す。

【図２】図２は、体積比３：７（Ａ、Ｂ）又は１：１
（Ｃ、Ｄ）を持つＣＨＣｌ₃とヘキサンの混合物中で結
合された、得られたタンパク質を有するＰＥＧ／ＰＢＴ
繊維のメッシュの構造（断面（Ａ、Ｃ））及び繊維の表
面モルホロジー（Ｂ、Ｄ）の走査電子顕微鏡写真を示し
ている。

【図３】図３は、結合された繊維のメッシュからの合計
のタンパク質放出を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ０１Ｎ 63/00 Ａ０１Ｎ 63/00 Ａ Ａ６１Ｋ 9/70 Ａ６１Ｋ 9/70 Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｙ Ｃ０８Ｊ 5/02 ＣＦＤ Ｃ０８Ｊ 5/02 ＣＦＤ Ｄ０１Ｆ 6/92 ３０２ Ｄ０１Ｆ 6/92 ３０２ ３０７ ３０７Ｆ // Ｃ０８Ｌ 67:00 Ｃ０８Ｌ 67:00 (72)発明者 クレメンス アントニ ファン ブリッテ ルスヴィーク オランダ国，3467 ピーディー ヘケンド ルプ，ヘケンドルプセ ブールト ２ (72)発明者 ヤン フェイーエン オランダ国，7552 ジーディー ヘンゲ ロ，オウデ グレンスウェヒ 96 (72)発明者 ディルク ウイベ グリープマ オランダ国，7511 アールケー エンシェ デ，ボンテヴェフェリー 128

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ａ）適切な第一の溶媒中のポリマー溶液を
   用意すること、 ｂ）該ポリマー溶液に生物活性剤の水性溶液を加えて、
   油中水型エマルジョンを得ること、 ｃ）適切な第二の溶媒中にノズルを通して該エマルジョ
   ンを注入することにより、該第二の溶媒中に該油中水型
   エマルジョンを浸すこと ｄ）第一の溶媒が第二の溶媒中に移動することを許し
   て、生物活性剤を有する、固体の繊維状ポリマーを得る
   こと の段階を含む、一以上の生物活性剤を有するポリマーを
   製造する方法。
2. 【請求項２】 ポリマーが生物親和性及び生分解性であ
   るところの請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 ポリマーが、親水性ブロックと疎水性ブ
   ロックとを含む、両親媒性ブロックコポリマーであると
   ころの請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 ポリマーが、ポリアルキレングリコール
   と芳香族エステルとのコポリマーであるところの請求項
   ３記載の方法。
5. 【請求項５】 生物活性剤が、抗菌剤及び抗真菌剤並び
   に他の抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、免疫性
   剤、脂質、リポ多糖類、ホルモン及び成長因子の群から
   選ばれるところの請求項１〜４のいずれか一つに記載の
   方法。
6. 【請求項６】 生物活性剤が、ペプチド、オリゴペプチ
   ド、ポリペプチド及びタンパク質の群から選ばれるとこ
   ろの請求項１〜５のいずれか一つに記載の方法。
7. 【請求項７】 第一の溶媒が、水と混和せずかつ第二の
   溶媒と混和し、及びポリマーが、第二の溶媒に本質的に
   不溶性であるところの請求項１〜６のいずれか一つに記
   載の方法。
8. 【請求項８】 第一の溶媒が、ポリマーが第一の溶媒に
   溶解するより良好に第二の溶媒と混合するところの請求
   項７記載の方法。
9. 【請求項９】 油中水型エマルジョンが、注射器又は押
   出機を通す注入により第二の溶媒中に浸されるところの
   請求項１〜８のいずれか一つに記載の方法。
10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか一つに記載の
    方法により得られ得る、生物活性剤を有するポリマー。
11. 【請求項１１】 請求項９記載の方法により得られ得る
    生物活性剤を有するポリマー繊維。
12. 【請求項１２】 該生物活性剤が、ペプチド、オリゴペ
    プチド、ポリペプチド又はタンパク質であるところの請
    求項１０又は１１記載の生物活性剤を有するポリマー。
13. 【請求項１３】 繊維が集められそして適切な溶媒混合
    物の使用により互いに結合されるところの、請求項１１
    又は１２記載の繊維を結合して繊維のメッシュを形成す
    る方法。
14. 【請求項１４】 請求項１３記載の方法により得られ得
    る繊維のメッシュ。
15. 【請求項１５】 薬物の放出を制御するためのキャリヤ
    ー又は組織エンジニアリングのための足場として、請求
    項１０〜１２のいずれか一つに記載の生物活性剤を有す
    るポリマー又は請求項１４記載の繊維のメッシュを使用
    する方法。