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Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Trocknen
eines feuchten Formkörpers. Insbesondere betrifft sie ein
Verfahren zum Trocknen eines feuchten Formkörpers aus einer
hochviskosen pastösen Masse ohne Änderung seiner Form. Das
Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von Präparaten
mit verzögerter Freisetzung geeignet, die ein Polymer als
Träger umfassen.
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Es sind verschiedene Präparate mit verzögerter
Freisetzung bekannt, die in den geschädigten Bereich eines Menschen
oder Tierkörpers implantiert werden. Dabei ermöglichen sie
eine direkte Wirkung des Wirkstoffs auf die Schädigung und
verhindern die Erzeugung unerwünschter Nebenwirkungen.
Solche Präparate mit verzögerter Freisetzung bestehen im
allgemeinen aus einem biologisch wirksamen Bestandteil und einem
geeigneten Träger, wie einem biologisch abbaubaren und
biologisch verträglichen Polymer. Das Polymer dient zur
Regelung der Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Präparat, dabei
behält dieses seine Wirkung für einen langen Zeitraum bei.
Das polymer ist auch bei der Reduzierung von Nebenwirkungen
hilfreich, da es verhindert, daß der Wirkstoff zu einer Zeit
in großer Menge freigesetzt wird. Beispiele der für
Präparate mit verzögerter Freisetzung verwendbaren biologisch
verträglichen Polymere sind Proteine, wie Collagen und
Gelatine, Peptide, Polysaccharide und Polyaminosäuren.
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Das einen Wirkstoff und ein oder mehrere geeignete
Polymere umfassende Präparat wird in verschiedene Arten von
Formen, zum Beispiel stäbchen- oder nadelartige, kugel-,
mikrogranulare-, membran-, schwamm- oder ringartige Formen
gemäß der gewünschten Verabreichungsart geformt. Zum Beispiel
offenbart EP-A-139 286 stäbchen- oder nadelförmige
Präparate, die aus einem Gemisch, umfassend einen Wirkstoff und
Gelatine und/oder Collagen als Träger, hergestellt werden.
AU-A-23 393 offenbart ein Verfahren zum Trocknen eines
feuchten Formkörpers aus einer hochviskosen pastösen Masse,
umfassend die Einwirkung eines Dehydratationsverfahrens auf
den Formkörper.
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Das Präparat wird typischerweise durch Preßformen einer
getrockneten Masse, umfassend einen Wirkstoff und ein
Polymer, wie Collagen, hergestellt. In einer anderen
Ausführungsform wird eine hochviskose pastöse Masse, die ein
solvatisiertes Polymer enthält, durch Extrudieren unter
Verwendung einer geeigneten Düse geformt, und der feuchte
Formkörper wird herkömmlich getrocknet. Im letzteren Fall können
die Form- und Trocknungsverfahren zum Erhalt eines
nadeloder stäbchenförmigen Präparats gemäß einem der folgenden
Verfahren durchgeführt werden:
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(1) Extrudieren der Masse in eine lineare Kerbe mit einem
runden Boden auf die Oberfläche einer aus einem hydrophoben
Harz, wie einem Acrylpolymer, hergestellten Platte und
Trocknen des entstehenden stäbchenförmigen Produkts;
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(2) Trocknen des in einem Metallrahmen eingehängten
stäbchenförmigen Formkörpers;
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(3) Trocknen der in eine Form eingebrachten Masse.
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Jedoch besitzen diese üblichen Verfahren mehrere Nachteile.
Darunter stellte die Verzerrung der Form des Formkörpers
während des Trocknungsverfahrens das ernsteste Problem dar.
Beim Verfahren 1) ist es schwierig, die ursprüngliche Form
des Formkörpers während dem Trocknungsverfahren aufrecht
zuerhalten, teilweise weil die Oberfläche des feuchten
Formkörpers dazu neigt, zuerst zu trocknen und ein
gleichförmiges Trocknen nicht erreicht werden kann, und teilweise weil
der Teil, der in Kontakt mit der Acrylplatte ist, durch sein
Gewicht deformiert wird. Beträgt im Verfahren 2) die Länge
des stäbchenförmigen Körpers mehr als etwa 10 cm, wird er
durch sein Eigengewicht verlängert und daraus ergibt sich
eine Differenz in den Durchmessern oben und unten. Wird
andererseits der Formkörper aus Furcht vor dem vorstehenden
Phänomen, kürzer als etwa 10 cm geschnitten, kann die
Ausbeute
an Endprodukten wegen der Zunahme an Resten und
Endstücken abnehmen. Beim Verfahren 3) ist es sehr schwierig,
die Form der Formkörper zu bewahren, da wegen der Eigenart
von Collagen und ähnlichem eine Neigung zum Zusammenziehen
während der Dehydratation besteht. So sind die durch die
vorstehend erwähnten üblichen Verfahren erhaltenen Produkte
in ihren Formen und Gewichten nicht gleichförmig und nicht
für eine kommerzielle Verwendung geeignet. Daher war die
Entwicklung eines wirkungsvollen Verfahrens zum Trocknen
eines feuchten Formkörpers, das nicht zu einer Verformung der
Form des Formkörpers führt, eine der Hauptaufgaben auf dem
Fachgebiet.
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Es wurde jetzt festgestellt, daß Formkörper mit einer
gleichbleibenden und unveränderlichen Form mit hoher
Ausbeute durch Einwirkung eines Dehydratationsverfahrens auf
einen feuchten Formkörper aus einer hochviskosen pastösen
Masse erhalten werden kann, während man den Körper völlig
oder teilweise mit einer geschäumten hydrophoben Membran,
die offene Zellen aufweist, in Kontakt bringt.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum
Trocknen eines feuchten Formkörpers aus einer hochviskosen
pastösen Masse, umfassend die Einwirkung eines
Dehydratationsverfahrens auf den Formkörper, dadurch gekennzeichnet,
daß der Körper völlig oder teilweise mit einer geschäumten
hydrophoben porösen Membran, die offene Zellen aufweist, in
Kontakt gebracht wird.
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So besteht die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung
insbesondere in einem Verfahren zum Trocknen eines aus einer
hochviskosen pastösen Masse hergestellten feuchten
Formkörpers, umfassend ein oder mehrere Polymere, wie Collagen
und/oder Gelatine, als Träger und, falls gewünscht, ein oder
mehrere Wirkstoffe, gekennzeichnet durch Einwirken eines
Dehydratationsverfahrens auf den feuchten Formkörper,
während er völlig oder teilweise mit einer geschäumten
hydrophoben Membran, die offene Zellen aufweist, in Kontakt
gebracht wird.
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In den beigefügten Zeichnungen stellt Fig. 1 eine
perspektivische Ansicht eines mit einem herkömmlichen Verfahren
hergestellten stäbchenförmigen Formkörpers dar; und Fig. 2
stellt eine perspektivische Ansicht eines mit dem
erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten stäbchenförmigen
Formkörpers dar.
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Die "geschäumte hydrophobe poröse Membran, die offene
Zellen aufweist", die bei der vorliegenden Erfindung
verwendet werden kann, ist aus gasdurchlässigen porösen Filmen mit
nichthaftender Eigenschaft gewählt, so daß der getrocknete
Körper leicht daraus entfernt werden kann. Beispiele der
bevorzugten nichthaftenden porösen Filme, sind die aus
Polymeren, wie Tetrafluorethylenharz, Polyethylen- oder
Polypropylenharze mit hoher Dichte, gemäß üblichen Verfahren
hergestellten. Der bevorzugte Film weist ein relatives
Porenvolumen von mehr als 50 % (vorzugsweise 60 - 90 %) und
eine Stärke von weniger als 1 mm (vorzugsweise 0.01 - 0.3
mm) auf.
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Der Film kann auf übliche Weise hergestellt werden. Zum
Beispiel wird der Tetrafluorethylenharzfilm vor dem Sintern
einer uniaxialen oder biaxialen Dehnung
(Dehnungsgeschwindigkeit: etwa 4 - 5fach) bei einer geeigneten Temperatur,
zum Beispiel einer Temperatur zwischen 250ºC und 300ºC,
unterzogen, so daß die Polymermoleküle eine faserähnliche
Ausrichtung annehmen, und anschließend bei einer geeigneten
Temperatur (etwa 350ºC bis 400ºC) für kurze Zeit, zum
Beispiel einige Sekunden, gebrannt. Dieses Verfahren ergibt
einen porösen Film mit einem relativen Porenvolumen von mehr
als 50 %, einer Stärke von weniger als 1 mm und einer
derartigen Struktur, daß die Fasern über Knotenpunkte
miteinander verknüpft sind. In einer anderen Ausführungsform
können im Handel erhältliche nichthaftende poröse Filme wie
GORETEX (basierend auf einem Tetrafluorethylenharz) oder
ESPOALL (basierend auf Polyethylen) bei der vorliegenden
Erfindung verwendet werden.
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Die erfindungsgemäße "hochviskose pastöse Masse" kann
hauptsächlich aus einem biologisch verträglichen Polymer
bestehen oder kann einen biologisch wirksamen Bestandteil
zusammen mit dem Polymer enthalten. Es gibt keine Richtlinien
für das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Polymer.
Es gibt jedoch einige bevorzugte Polymere, wie Proteine (zum
Beispiel Collagen, Gelatine und Serumalbumin),
Polysaccharide (zum Beispiel Dextran, Amylose, Cellulose, Chitin und
Chitosan), Glycoproteine, Peptide, Polyaminosäuren (zum
Beispiel Polyalanin, Polyglutaminsäure und
Copoly(leucin-lysin)) und Polynucleotide (zum Beispiel DNS und RNS). Gemäß
der vorliegenden Erfindung sind diese Polymere allein oder
in einer Zusammensetzung von zwei oder mehreren verwendbar.
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Die bei der vorliegenden Erfindung verwendbaren
Polymere können jene, die chemisch synthetisiert oder durch
Biotechnologie hergestellt wurden, sowie die aus biologischen
Geweben oder Organen extrahierten, sein.
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Die erfindungsgemäße Formulierung kann pharmazeutisch
verträgliche Stabilisatoren, Konservierungsmittel und
Betäubungsmittel sowie verschiedene Zusätze, die für Verbesserung
eines leichten Formens der Masse oder der Anpassung der
Wirksamkeit der verzögerten Freigabe des Präparats sind,
enthalten.
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Eine genaue Beschreibung einer Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung ist nachfolgend gegeben.
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Eine hochviskose pastöse Masse, umfassend Polymer(e),
wie Collagen und/oder Gelatine (Konzentration: 10 - 50 %
G/G, vorzugsweise 20 - 40 % G/G), wird zu einem
stäbchenförmigen Formkörper durch Extrudieren mit Hilfe eines Geräts,
wie einer Spritze, auf eine geschäumte poröse Membran, die
offene Zellen aufweist, wie ein Tetrafluorethylenfilm
(GORETEX ), geformt, und man läßt den Formkörper auf dem
Film bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 - 80 %
(gemessen als stationäre Phase) bei Raumtemperatur oder
darunter für 24 - 72 Stunden stehen. Während des
Dehydratationsverfahrens dienen die elastischen Eigenschaften der
porösen Membran dazu, daß sie eine Verformung des Formkörpers
durch die Schwerkraft verhindern. Die poröse Membran dient
ebenfalls dazu, die gleichförmige Entfernung des
Lösungsmittels
von der ganzen Oberfläche des Körpers durch die
zahlreichen Poren zu erleichtern. Typischerweise wird ein
stäbchenförmiger Formkörper während des Dehydratationsverfahrens
auf eine poröse Membran auf eine Schräge (Winkel: 0 - 90º)
gestellt. Die Schräge hilft, die Schwerkraft, die auf der
sich zusammenziehenden Oberfläche des Körpers lastet, mit
der Membran zu zerstreuen und erniedrigt die
Deformationswirkung daraus.
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In einer anderen Ausführungsform wird die hochviskose
pastöse Masse in eine aus einer porösen Membran hergestellte
Form eingebracht, die dann während des Trocknungsverfahrens
aufgehängt wird. Die Form aus der porösen Membran
verhindert, daß der Formkörper durch sein Gewicht verlängert
wird.
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Unter den Bedingungen einer relativen Luftfeuchtigkeit
von etwa 50 - 80 % wird ein teilweises und unausgeglichenes
Trocknen an der Oberfläche des Formkörpers möglichst gering
gehalten, es erfolgt ein allmähliches und gleichförmiges
Trocknen. Werden Collagen und/oder Gelatine als Träger
verwendet, sollte die Trocknungsgeschwindigkeit vorzugsweise
weniger als 1 mg/mm²/24 Std. betragen.
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Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung wird eine Masse, die ein oder mehrere Polymere,
wie Collagen und/oder Gelatine enthält, gefriergetrocknet,
nachdem sie in eine nadelförmige aus einer porösen Membran
hergestellte Form eingebracht und darin aufbewahrt wird. In
einer anderen Ausführungsform kann der in eine Form
eingebrachte Formkörper hintereinander in eine Reihe von wäßrigen
Lösungen, die eine steigende Menge hydrophiles organisches
Lösungsmittel enthalten, eingetaucht werden, so daß das im
Körper enthaltene Wasser allmählich durch das organische
Lösungsmittel ersetzt wird. Schließlich kann das vom Körper
zurückgehaltene organische Lösungsmittel luftgetrocknet
werden.
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Im letzteren Verfahren enthalten bevorzugte Reihen an
Gemischen zum Beispiel 50 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % und 100
Gew.-% organisches Lösungsmittel. Die im Gemisch
verwendbaren
hydrophilen organischen Lösungsmittel schließen zum
Beispiel Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Ketone, wie
Aceton, und andere wassermischbare Lösungsmittel ein.
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Ein pharmazeutisches Präparat wird erhalten, wenn ein
pharmazeutischer Wirkstoff in die hochviskose pastöse Masse
eingebettet wird. Es bestehen keine Merkmale für die beim
pharmazeutischen Präparat verwendbaren Wirkstoffe. Zum
Beispiel schließen die Wirkstoffe synthetische chemische
Verbindungen, wie Tespamin, Antibiotika, wie Adriamycin,
Breomycin und Mitomycin, Enzyme, wie Gewebeplasminogenaktivator,
verschiedene Biohormone, wie Wachstumshormone,
Wachstumshormonfreisetzungsfaktoren, Somatomedine, Calcitonin,
Prostaglandine und Prostacycline, Cytokine, wie Interferone,
Interleukin, Tumornekrosefaktor, Koloniestimulierungsfaktor,
Makrophagen-Aktivierungsfaktor und Makrophagenwanderungs-
Hemmungsfaktor, ein.
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Es wird erkannt, daß das erfindungsgemäße
Trocknungsverfahren auf die Herstellung verschiedener Formen von
Präparaten angewandt werden kann, wie kugel-, mikrogranularen,
membran-, schwamm- und ringförmige Präparate sowie
stäbchenund nadelförmige Präparate.
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Der mit dem erfindungsgemäßen Trocknungsverfahren
hergestellte Formkörper behält seine Form wie hergestellt, wie
in Fig. 2 gezeigt, die ein stäbchenförmiges Präparat
veranschaulicht. Was ein stäbchenförmiges Präparat anbelangt,
kann die Gleichförmigkeit des Präparats durch das Verhältnis
längerer Durchmesser/kürzerer Durchmesser des Querschnitts
des Präparats bestimmt werden. Das nachstehend beschriebene
Experiment 1 zeigt, daß das Verhältnis längerer
Durchmesser/kürzerer Durchmesser des erfindungsgemäßen Produkts näher an
1 als das des mit üblichen Verfahren hergestellten Produkts
ist und daß die Streuung der für die erfindungsgemäßen
Produkte erhaltenen Daten geringer als die der Produkte des
Stands der Technik ist. Da das ideale Verhältnis 1 ist,
zeigt das Experiment 1 deutlich, daß die Gleichförmigkeit
des mit der vorliegenden Erfindung hergestellten Produkts
weitaus besser als die des Produkts des Stands der Technik
ist.
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Die ausgezeichnete Gleichförmigkeit des
erfindungsgemäßen Produkts schafft einen großen Vorteil, falls es
medizinisch verwendet wird. Zum Beispiel ermöglicht ein solches
gleichförmiges Produkt mit einem Verhältnis längerer
Durchmesser/kürzerer Durchmesser nahe bei 1, die Verwendung einer
Injektionsnadel mit einem geringen Durchmesser, was hilft,
dem Patienten einen verringerten Schmerz zu verursachen. So
weist das stäbchen- oder nadelförmige erfindungsgemäße
Produkt typischerweise 0.5 mm bis 3 mm Durchmesser und 5 mm
bis 30 mm Länge auf, und es wird praktischerweise den
Patienten unter Verwendung eines Nadelhalters für einen
Faserspiegel oder einer Verweilnadel verabreicht.
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Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der
genauen Ausführungsformen der Erfindung gegeben.
Beispiel 1
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Wasser (1.6 ml) und 1 n HCl (0.7 ml) wurden zu
pulverisiertem Atelocollagen gegeben und gründlich gemischt, wobei
eine 30 % G/G Atelocollagenlösung (pH-Wert 3.5) erhalten
wurde. Die Lösung wurde in eine Plastikspritze gegeben und
mit 12000 G bei einer Temperatur von 20ºC eine Stunde lang
durch Zentrifugation entgast. Nach Anbringen einer Düse mit
einem Innendurchmesser von 1.7 mm an der Spritze, wurde die
Lösung aus der Düse auf eine poröse Membran, GORETEX (ein
poröser Tetrafluorethylenfilm; Stärke = 160 um, relatives
Porenvolumen = 80 %), extrudiert, die durch eine lange U-
förmige Aluminiumplatte unterstützt wurde. Diese Platte
wurde mit Neigung in einen Exsikkator mit einer relativen
Feuchtigkeit von 75 % gegeben, und man ließ den Exsikkator
72 Stunden lang in einem Kühlschrank stehen, wobei ein
getrocknetes Produkt erhalten wurde (Wassergehalt: 30 %).
Dieses Produkt wurde weiter 24 Stunden lang über Silicagel
in einem Exsikkator getrocknet, wobei ein stäbchenförmiger
fester Formkörper erhalten wurde, dessen Querschnitte eine
Scheibe, wie die anfängliche Form vor dem Trocknen, war. Das
Endprodukt wies einen Wassergehalt von 10 % auf.
Beispiel 2
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Eine 2 % G/G wäßrige Atelocollagenlösung (100 ml, pH-
Wert 3.5) wurde mit einer 100 ME/ml Lösung von α-Interferon
(9.1 ml) vermischt, und das entstandene Gemisch wurde
gefriergetrocknet. Zum gefriergetrockneten Produkt wurden
Wasser (4.5 ml) und 1 n HCl (0.2 ml) gegeben, und das Gemisch
wurde in einer Reibschale gründlich angemischt. Das
entstandene gleichförmige Gemisch wurde genauso wie im Beispiel 1
behandelt, wobei ein stäbchenförmiger fester Formkörper
erhalten wurde.
Beispiel 3
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Drei poröse Membranen aus ESPOALE (Polyethylenfilm)
mit einer Stärke von 20, 30 und 50 um und einem relativen
Porenvolumen von 65, 70 bzw. 75 % wurden durch U-förmige
Aluminiumplatten unterstützt. Eine mit dem gleichen
Verfahren wie im Beispiel 1 hergestellte durch Zentrifugation
entgaste 30 % G/G Atelocollagenlösung wurde aus einer Düse
mit einem Innendurchmesser von 1.7 mm linear auf jede dieser
Membranen extrudiert. Die extrudierten Produkte wurden
genauso wie im Beispiel 1 behandelt, wobei stäbchenförmige
feste Formkörper erhalten wurden.
Beispiel 4
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Wasser (2.2 ml) und 1 n HCl (0.8 ml) wurden zu
pulverisiertem Atelocollagen (1 g) gegeben und gründlich vermischt,
wobei eine 25 % G/G wäßrige Atelocollagenlösung (pH-Wert
3.0) erhalten wurde. Die Lösung wurde in eine Plastikspritze
gegeben und bei einer Temperatur von 4ºC eine Stunde lang
durch Zentrifugation bei 10000 G entgast. Danach wurde das
entgaste Gemisch in ein GORETEX -Rohr (poröser
Tetrafluorethylenfilm; Innendurchmesser 2.0 mm, Stärke 0.4 mm,
relatives Porenvolumen 70 %, Länge 10 cm) gefüllt, das dann
gefriergetrocknet wurde, wobei ein stäbchenförmiger Schwamm
erhalten wurde.
Beispiel 5
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Eine, genauso wie im Beispiel 4 beschrieben,
hergestellte 25 % G/G Atelocollagenlösung wurde in ein GORETEX -
Rohr (poröser Tetrafluorethylenfilm; Innendurchmesser 2.0
mm,
Stärke 0.4 mm, relatives Porenvolumen 70 %, Länge 10 cm)
gefüllt und bei -20ºC eingefroren. Das Rohr, das das
gefrorene Produkt enthielt, wurde bei -20ºC in 50%iges Ethanol
eingetaucht, und man ließ es 24 Stunden stehen. Das Rohr
wurde dann in 70, 80, 90, 95 und 100%ige Ethanollösungen
hintereinander eingetaucht und abschließend luftgetrocknet,
wobei ein stäbchenförmiger Schwamm erhalten wurde.
Beispiel 6
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Eine 2 % G/G wäßrige Atelocollagenlösung (100 ml, pH-
Wert 3.5) und 5 ml einer wäßrigen Lösung des
Wachstumshormonfreisetzungsfaktors (WFF: 20 mg/ml) wurden gründlich
vermischt und das Gemisch gefriergetrocknet. Zum
gefriergetrockneten Produkt wurden Wasser (4.5 ml) und 1 n HCl (0.2
ml) gegeben, und das Gemisch wurde in einer Reibschale
gründlich angemischt, um ein gleichförmiges Gemisch zu
erhalten. Das Gemisch wurde genauso wie im Beispiel 1
behandelt, wobei ein stäbchenförmiger fester Formkörper
erhalten wurde.
Experiment 1
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Ein stäbchenförmiger Körper, der auf einer linearen
Kerbe mit einem runden Boden einer Acrylplatte extrudiert
wurde, wurde genauso wie bei der vorliegenden Erfindung
getrocknet, und das getrocknete Produkt wurde mit dem durch
das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen bezüglich der Form
verglichen.
Verfahren
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(i) Eine 30 % G/G wäßrige Atelocollagenlösung, die
genauso wie im Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde aus einer
Düse (Innendurchmesser: 1.7 mm) auf eine auf einer
Acrylpolymerplatte hergestellte Kerbe (R10) extrudiert und gemäß
dem im Beispiel 1 beschriebenen Trocknungsverfahren
getrocknet, wobei ein stäbchenförmiger fester Formkörper
erhalten wurde, der in Fig. 1 der beigefügten Zeichnung
gezeigt ist. Die Pfeile in der Figur zeigen, wie die
Durchmesser gemessen wurden.
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(ii) Eine 30 % G/G wäßrige Atelocollagenlösung, die
genauso wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, wurde
linear aus einer Düse (Innendurchmesser: 1.7 mm) auf eine
GORETEX -Membran extrudiert und gemäß dem im Beispiel 1
beschriebenen Trocknungsverfahren getrocknet, wobei ein
stäbchenförmiger fester Körper erhalten wurde, der in Fig. 2 der
beigefügten Zeichnung aufgeführt ist.
Vergleich
Gemäß dem Verfahren (i) hergestelltes Produkt
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Der Teil des Produkts, der in Kontakt mit der
Acrylplatte war, war durch sein Eigengewicht verzerrt und
erschien flach. Zusätzlich konnte ein gleichförmiges Trocknen
durch das verzögerte Trocknen am verzerrten Teil nicht
erreicht werden.
Gemäß dem Verfahren (ii) hergestelltes Produkt
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Es wurde keine Verzerrung beim getrockneten
stäbchenförmigen Produkt beobachtet, und es behielt seine
ursprüngliche Form bei.
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Die vorstehend erhaltenen stäbchenförmigen Produkte
wurden mit einem Messer geschnitten, so daß schließlich
stäbchenförmige Präparate mit einem Durchmesser von etwa 1
mm und einer Länge von etwa 10 mm erhalten wurden. Der
längere Durchmesser (LD) und der kürzere Durchmesser (KD)
wurden für 10 Präparate, die jeweils mit den vorstehenden
Verfahren (i) und (ii) erhalten wurden, gemessen und die
LD/KD-Verhältnisse wurden jeweils berechnet. Die Messung der
Durchmesser wurde unter Verwendung einer Neßuhr durchgeführt
und unter Drehen um jeweils 45º, wie in den Fig. 1 und 2
aufgeführt, 4mal wiederholt. Die größten und kleinsten Werte
wurden als LD bzw. KD bezeichnet. Die folgende Tabelle zeigt
die Untersuchungsergebnisse.
VerfahrenStern (*) zeigt, daß der Wert mit der Höhe an
Signifikanz von 1 % statistisch signifikant ist.
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Die Tabelle zeigt, daß das LD/KD-Verhältnis der mit dem
erfindungsgemäßen hergestellten Präparate (ii) näher an 1
ist, und daß sie eine geringere Streuung, verglichen mit den
mit dem üblichen Verfahren (i) hergestellten, aufweisen.
Experiment 2
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Der gemäß dem herkömmlichen Verfahren erhaltene
getrocknete stäbchenförmige Formkörper, bei dem der
Formkörper in einen Metallrahmen eingehängt und getrocknet wird,
wurde mit dem gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen
Verfahren erhaltenen getrockneten Produkt verglichen.
Verfahren
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(i) Die im Beispiel 1 beschriebene 30 % G/G wäßrige
Atelocollagenlösung wurde aus einer Düse mit einem
Innendurchmesser von 1.7 mm zu einem stäbchenförmigen Produkt
extrudiert, das dann in einem Aluminiumrahmen eingehängt und
gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren getrocknet
wurde, wobei ein stäbchenförmiges Produkt erhalten wurde.
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(ii) Die im Beispiel 1 beschriebene 30 % G/G wäßrige
Atelocollagenlösung wurde aus einer Düse mit einem
Innendurchmesser von 1.7 mm linear auf einen GORETEX -Film
extrudiert und gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren getrocknet, wobei ein stäbchenförmiges Produkt
erhalten wurde.
Vergleich
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Die Abweichung der Differenz im Durchmesser vom
mittleren Durchmesser der Produkte ist nachstehend aufgeführt. Der
Durchmesser wurde alle 1 cm bei jedem Körper gemessen, und
die Differenz zwischen dem maximalen Durchmesser und dem
minimalen Durchmesser wurde durch den mittleren Durchmesser
geteilt, um die Abweichung zu erhalten, die als Prozentsatz
aufgeführt ist.
Stablänge
Abweichung
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Obwohl die Abweichung mit steigender Stablänge beim
Verfahren (i) zunahm, blieb sie beim Verfahren (ii)
ungeachtet der Stablänge konstant. Obwohl die Abweichung beim
Produkt (i) bei einer Stablänge von 10 cm relativ gering ist,
ist ein solch kurzes Produkt für eine industrielle
Herstellung der Produkte in bezug auf die Tatsache, daß ein
beträchtlicher Verlust am oberen Teil, der am Metallrahmen
angebracht ist, besteht, nicht geeignet.
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Andererseits können die gemäß dem Verfahren (ii)
hergestellten stäbchenförmigen Produkte lang genug sein, daß sie
industriell verwendet werden. So ist das erfindungsgemäße
Verfahren zur Herstellung gleichförmiger zu verschiedenen
Formen geformter Präparate mit hoher Ausbeute industriell
einsatzfähig.