JPS6328599B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、１−デスオキノジリミシンの新規な
製造法に関する。 ある数の放線菌類（actinomycetes）、なかで
もアクチノプラナセアエ（Actinoplanaceas）は
グリコシドビドロラーゼ、好ましくは胃腸管の炭
水化物分裂酵素の阻止剤を形成することは知られ
ている（ドイツ国公開2064092）。 また、ノジリマイシン（nojirimicin）、すなわ
ちストレプトミセス属の菌株からの制菌作用をも
つ抗生物質は、ある種の微生物のα−グリコシダ
ーゼ（microbial α−glycosidases）を阻止する
ことは知られている（Ｔ・NIWA et al.Agr.
Biol.Chem.34 966（1970））。 さらに、グリコシドヒドロラーゼの阻止剤、と
くに１−デスオキシノジリマイシン（１−
desoxynojirimicin−１，５−ジデスオキシ−１，
５−イミノ−Ｄ−グルシツトに対する一般名）
は、バチリス科（Bacillaceae family）の微生
物、ことに桿菌属（genus bacillus）の菌株によ
り、慣用の培養液中で約15〜約80℃の温度におい
て慣用の発酵容器中で、通気条件下に形成され、
培養は通常上に示した一定温度において行われる
ことは知られている（ドイツ国公開明細書
2726899；対応特開昭53−79097号）。 この方法は、実験室規模においてはひじように
すぐれるが、大型の発酵装置を用いた場合、これ
まで収率の損失を伴つた。予期せざることには、
いくつかのプロセス・パラメーターを変えること
により、この欠点は排除でき、同時に、従来用い
られた実験室の方法と比べて、数倍の収率の増加
を達成できることがわかつた。 本発明によれば、バチルス科の微生物を培養液
中で約15〜80℃の温度において発酵容器中で通気
しながら培養し、次いで１−デスオキシノジリマ
イシンを単離することからなり、該培養液中の炭
素源としてソルビトールを使用することを特徴と
する１−デスオキシノジリマイシンの製造法が提
供される。好ましくは、培養は15〜30℃の間の温
度で開始し、そして対数生育相の第２半分および
静止相の第１半分を含む期間にわたつて該温度を
30〜50℃に増加する。ひじようにとくに好ましく
は、随時的な段階的増殖
（stepwisemultiplication）である、接種物の増殖
の間、接種物を80〜100℃の温度に加熱し、再び
発酵温度に少なくとも１回冷却する。 とくに純粋な１−デスオキシノジリマイシンは
次の方法で単離を実施することによつてひじよう
にすぐれた収率で得られる。菌体を分離した後、
培養液を強酸性イオン交換体（H+型）上へまず
吸着させ、そして0.5〜2Nのアンモニア溶液で脱
着し、活性フラクシヨンを弱酸性イオン交換体
（H+型）上へ吸着させ、そして0.02〜0.1Nの鉱
酸、たとえば塩酸で脱着し、活性フラクシヨンを
強塩基性イオン交換体（OH-型）でクロマトグ
ラフ処理し、塩基性活性溶出液を蒸発乾固し、残
留物を高温の極性溶媒、好ましくは60〜100％濃
度の水性メタノール中に取り、そして生成物を冷
却により結晶させる。 桿菌属（genus Bacillus）に属する微生物が好
ましく使用でき、枯草菌種（B.subtillis）、枯草
菌ニガ−変種（B.subtillis var.niger）、アミロリ
クエフアシエンス菌種（B.amyloliquefaciens）、
コアギユランス菌種（B.coagulans）、ロンジス
ポルス菌種（B.longisporus）及びポリミキサ菌
種（B.polymyxa）が特に好ましい。これら菌種
の例として、微工研菌寄第4233（FERM−
PNo.4233：DSM292）、微工研菌寄第4246
（FERM−PNo.4246：DSM356：ATCC8523）、
微工研菌寄第4232（FERM−PNo.4232：
DSM36：ATCC842）、微工研菌寄第4249（FERM
−PNo.4249：DSM740）、微工研菌寄4250
（FERM−PNo.4250：DSM741）、微工研菌寄第
4245（FERM−PNo.4245：DSM1：ATCC7050）、
微工研菌寄第4252（FERM−PNo.4252：
DSM479）、微工研菌寄第4247（FERM−
PNo.4247：DSM365）、微工研菌寄第4251
（FERM−PNo.4251：DSM742）、微工研菌寄第
4234（FERM−PNo.4234；DSM7：ATCC23
350）、微工研菌寄第4248（FERM−PNo.4248：
DSM372）、微工研菌寄第4244（FERM−
PNo.4244：DSM675：ATCC9372）、微工研菌寄
第4235（FERM−PNo.4235：DSM704）、微工研
菌寄第4236（FERM−PNo.4236：DSM1060）、微
工研菌寄第4237（FERM−PNo.4237：
DSM1061）、微工研菌寄第4238（FERM−
PNo.4238：DSM1062）、微工研菌寄第4239
（FERM−P4239：DSM1063）、微工研菌寄第
4240（FERM−4246：DSM1064）、微工研菌寄第
4241（FERM−PNo.4241：DSM1065）、微工研菌
寄4242（FERM−PNo.4242：DSM1066）及び微
工研菌寄第4243（FERM−PNo.4243：DSM1067）
を好ましく例示できる。 最良の結果は、FERM−PNo.4234（DSM7）及
びFERM−PNo.4235（DSM704）を用いて達成す
ることができる。 これら菌株はDeutsche Sammlung fu¨r
Mikroorganismen（DSM：ドイツ国微生物コレ
クシヨン）、ゲソチンゲンに寄託されており且つ
そこから入手できる。又、これら菌株は工業技術
院微生物工業技術研究所（微工研）にも寄託され
ている。 これら菌株の菌学的性質等に関しては、例え
ば、ドイツ国出願公開公報（DE−OS）第
2726899号〔対応特開昭53−79097；特願昭52−
153703号〕に開示されている。この文献源には、
適当な菌株の発見法、１−デスオキシノジリマイ
シンのグリコシドヒドロラーゼのための阻止剤と
しての技術的使用、１−デスオキシノジリマイシ
ンの阻止作用をアミラーゼ阻止剤、サツカラーゼ
阻止剤およびマルターゼ阻止剤として確立する試
験法、および１−デスオキシノジリマイシンの製
薬調剤物およびその製造について、詳しく記載し
ている。 培養液のための窒素の可能な源は、種々の有機
物質、たとえば、酵母エキス、大豆粉末、ペプト
ンおよび肉エキスである。 ソルビトールおよび窒素源ならびに栄養塩類、
なかでもFeSO4、CaCO3およびMgSO4の濃度は、
実施例におけるように、広い限界内で変更でき
る。ある場合には、複雑な窒素源は栄養塩類を付
随物としてしばしば含有するので、栄養塩類を別
に添加しないですむことができる。 １−デスオキシノジリマイシンの生成は栄養培
地の組成にしばしば大きく依存するので、菌株を
種々の栄養溶液中で培養して生産容量を最適にす
るとよい。 １−デスオキシノジリマイシンは540000SIU／
ｇ（SIU＝サツカラーゼ阻止単位；定義に関して
はドイツ国公開明細書2726899、第４ページ参照）
をもつ結晶生成物である。 この化合物は、構造式 をもつ。 この化合物は最初にS.Inoye et al.
（Tetrahedron23 2135（1968））により記載され
た。著者たちは、抗生物質のノジリマイシンを水
素化することによる化学的ルートによつて１−デ
スオキシノジリマイシンを製造した。出発物質の
ノジリミシンはT.Niida et al.（J.Antibiotics、
Ser.A.20、62（1967））に従いストレプトミセス属
の微生物の発酵により得られる。 さらに、１−デスオキシノジリマイシンは、同
様にグリコシドヒドラーゼに対して阻止作用をも
つＮ−置換１−デスオキシノジリマイシン類の製
造の出発物質として使用される（ドイツ国公開明
細書2738717）。 次の実施例により、本発明の方法を説明する。 実施例 １ 6.5重量％のグリセロール、3.0重量％の大豆粉
末、0.2重量％のCaCO3および100重量％とする比
率の水道水の組成をもち、121℃に30分間加熱す
ることによつて安定化した栄養溶液の120mlを含
有する１のコニカルフラスコを菌株DSM7の胞
子けん濁液で接触し、そしてこのフラスコを回転
振とう機で28℃において培養すると、５日間の培
養後、630SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ２ 6.5重量％のソルビトール、3.0重量％の大豆粉
末、0.2重量％のCaCO3および100重量％とする比
率の水道水の組成をもち、121℃に30分間加熱す
ることによつて安定化した栄養溶液の120mlを含
有する１のコニカルフラスコを菌株DSM7の胞
子けん濁液で接種し、そしてこのフラスコを回転
振とう機で28℃において培養すると、５日間の培
養後1320SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ３ 実施例２に従うバツチを28℃で45時間培養し、
次いで温度を35℃に増加すると、合計５日の培養
期間後1820SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ４ 実施例２に従うバツチを28℃で65時間培養し、
次いで温度を42℃に増加すると、合計５日の培養
期間後2070SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ５ 実施例２に従うバツチを28℃で45時間培養し、
次いで温度を42℃に増加すると、合計５日の培養
期間後2530SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ６ 5.0重量％のグリセロール、0.9重量％のカゼイ
ン加水分解物、1.0重量％の酵母エキス、0.1重量
％のCaCO3、0.1重量％のK2HPO4および100重量
％とする比率の水道水の組成をもち、121℃に30
分間加熱することによつて安定化した栄養溶液の
120mlを含有する１のコニカルフラスコを菌株
DSM704の胞子けん濁液で接種し、そしてこのフ
ラスコを回転振とう機で28℃において培養する
と、５月間の培養液25SIU／mlの活性がえられ
る。 実施例 ７ 5.0重量％のソルビトール、0.9重量％のカゼイ
ン加水分解物、1.0重量％の酵母エキス、0.1重量
％のCaCO3、0.1重量％のK2HPO4および100重量
％とする比率の水道水の組成をもち、121℃に30
分間加熱することによつて安定化した栄養溶液の
120mlを含有する１のコニカルフラスコを菌株
DSM704の胞子けん濁液で接種し、そしてこのフ
ラスコを回転振とう機で28℃において培養する
と、５日間の培養後120SIU／mlの活性がえられ
る。 実施例 ８ 実施例７に従うバツチを28℃で45時間培養し、
次いで温度を35℃に増加すると、合計５日の培養
期間後339SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ９ 実施例７に従うバツチを28℃で45時間培養し、
次いで温度を42℃に増加すると、合計５日の培養
期間後342SIU／mlの活性がえられる。 実施例 10 実施例１に従うバツチの１mlを使用して同じ栄
養溶液を含む振とうフラスコを再び接種し、そし
てこの手順を数回反復すると、必要に応じて比較
的大型の発酵装置を使用すると、通過ごとに
SIU／mlの収率は減少する。この活性の減少は、
培養物を通過の終りに短時間沸とうすると、少な
くすることができる。
製造法に関する。 ある数の放線菌類（actinomycetes）、なかで
もアクチノプラナセアエ（Actinoplanaceas）は
グリコシドビドロラーゼ、好ましくは胃腸管の炭
水化物分裂酵素の阻止剤を形成することは知られ
ている（ドイツ国公開2064092）。 また、ノジリマイシン（nojirimicin）、すなわ
ちストレプトミセス属の菌株からの制菌作用をも
つ抗生物質は、ある種の微生物のα−グリコシダ
ーゼ（microbial α−glycosidases）を阻止する
ことは知られている（Ｔ・NIWA et al.Agr.
Biol.Chem.34 966（1970））。 さらに、グリコシドヒドロラーゼの阻止剤、と
くに１−デスオキシノジリマイシン（１−
desoxynojirimicin−１，５−ジデスオキシ−１，
５−イミノ−Ｄ−グルシツトに対する一般名）
は、バチリス科（Bacillaceae family）の微生
物、ことに桿菌属（genus bacillus）の菌株によ
り、慣用の培養液中で約15〜約80℃の温度におい
て慣用の発酵容器中で、通気条件下に形成され、
培養は通常上に示した一定温度において行われる
ことは知られている（ドイツ国公開明細書
2726899；対応特開昭53−79097号）。 この方法は、実験室規模においてはひじように
すぐれるが、大型の発酵装置を用いた場合、これ
まで収率の損失を伴つた。予期せざることには、
いくつかのプロセス・パラメーターを変えること
により、この欠点は排除でき、同時に、従来用い
られた実験室の方法と比べて、数倍の収率の増加
を達成できることがわかつた。 本発明によれば、バチルス科の微生物を培養液
中で約15〜80℃の温度において発酵容器中で通気
しながら培養し、次いで１−デスオキシノジリマ
イシンを単離することからなり、該培養液中の炭
素源としてソルビトールを使用することを特徴と
する１−デスオキシノジリマイシンの製造法が提
供される。好ましくは、培養は15〜30℃の間の温
度で開始し、そして対数生育相の第２半分および
静止相の第１半分を含む期間にわたつて該温度を
30〜50℃に増加する。ひじようにとくに好ましく
は、随時的な段階的増殖
（stepwisemultiplication）である、接種物の増殖
の間、接種物を80〜100℃の温度に加熱し、再び
発酵温度に少なくとも１回冷却する。 とくに純粋な１−デスオキシノジリマイシンは
次の方法で単離を実施することによつてひじよう
にすぐれた収率で得られる。菌体を分離した後、
培養液を強酸性イオン交換体（H+型）上へまず
吸着させ、そして0.5〜2Nのアンモニア溶液で脱
着し、活性フラクシヨンを弱酸性イオン交換体
（H+型）上へ吸着させ、そして0.02〜0.1Nの鉱
酸、たとえば塩酸で脱着し、活性フラクシヨンを
強塩基性イオン交換体（OH-型）でクロマトグ
ラフ処理し、塩基性活性溶出液を蒸発乾固し、残
留物を高温の極性溶媒、好ましくは60〜100％濃
度の水性メタノール中に取り、そして生成物を冷
却により結晶させる。 桿菌属（genus Bacillus）に属する微生物が好
ましく使用でき、枯草菌種（B.subtillis）、枯草
菌ニガ−変種（B.subtillis var.niger）、アミロリ
クエフアシエンス菌種（B.amyloliquefaciens）、
コアギユランス菌種（B.coagulans）、ロンジス
ポルス菌種（B.longisporus）及びポリミキサ菌
種（B.polymyxa）が特に好ましい。これら菌種
の例として、微工研菌寄第4233（FERM−
PNo.4233：DSM292）、微工研菌寄第4246
（FERM−PNo.4246：DSM356：ATCC8523）、
微工研菌寄第4232（FERM−PNo.4232：
DSM36：ATCC842）、微工研菌寄第4249（FERM
−PNo.4249：DSM740）、微工研菌寄4250
（FERM−PNo.4250：DSM741）、微工研菌寄第
4245（FERM−PNo.4245：DSM1：ATCC7050）、
微工研菌寄第4252（FERM−PNo.4252：
DSM479）、微工研菌寄第4247（FERM−
PNo.4247：DSM365）、微工研菌寄第4251
（FERM−PNo.4251：DSM742）、微工研菌寄第
4234（FERM−PNo.4234；DSM7：ATCC23
350）、微工研菌寄第4248（FERM−PNo.4248：
DSM372）、微工研菌寄第4244（FERM−
PNo.4244：DSM675：ATCC9372）、微工研菌寄
第4235（FERM−PNo.4235：DSM704）、微工研
菌寄第4236（FERM−PNo.4236：DSM1060）、微
工研菌寄第4237（FERM−PNo.4237：
DSM1061）、微工研菌寄第4238（FERM−
PNo.4238：DSM1062）、微工研菌寄第4239
（FERM−P4239：DSM1063）、微工研菌寄第
4240（FERM−4246：DSM1064）、微工研菌寄第
4241（FERM−PNo.4241：DSM1065）、微工研菌
寄4242（FERM−PNo.4242：DSM1066）及び微
工研菌寄第4243（FERM−PNo.4243：DSM1067）
を好ましく例示できる。 最良の結果は、FERM−PNo.4234（DSM7）及
びFERM−PNo.4235（DSM704）を用いて達成す
ることができる。 これら菌株はDeutsche Sammlung fu¨r
Mikroorganismen（DSM：ドイツ国微生物コレ
クシヨン）、ゲソチンゲンに寄託されており且つ
そこから入手できる。又、これら菌株は工業技術
院微生物工業技術研究所（微工研）にも寄託され
ている。 これら菌株の菌学的性質等に関しては、例え
ば、ドイツ国出願公開公報（DE−OS）第
2726899号〔対応特開昭53−79097；特願昭52−
153703号〕に開示されている。この文献源には、
適当な菌株の発見法、１−デスオキシノジリマイ
シンのグリコシドヒドロラーゼのための阻止剤と
しての技術的使用、１−デスオキシノジリマイシ
ンの阻止作用をアミラーゼ阻止剤、サツカラーゼ
阻止剤およびマルターゼ阻止剤として確立する試
験法、および１−デスオキシノジリマイシンの製
薬調剤物およびその製造について、詳しく記載し
ている。 培養液のための窒素の可能な源は、種々の有機
物質、たとえば、酵母エキス、大豆粉末、ペプト
ンおよび肉エキスである。 ソルビトールおよび窒素源ならびに栄養塩類、
なかでもFeSO4、CaCO3およびMgSO4の濃度は、
実施例におけるように、広い限界内で変更でき
る。ある場合には、複雑な窒素源は栄養塩類を付
随物としてしばしば含有するので、栄養塩類を別
に添加しないですむことができる。 １−デスオキシノジリマイシンの生成は栄養培
地の組成にしばしば大きく依存するので、菌株を
種々の栄養溶液中で培養して生産容量を最適にす
るとよい。 １−デスオキシノジリマイシンは540000SIU／
ｇ（SIU＝サツカラーゼ阻止単位；定義に関して
はドイツ国公開明細書2726899、第４ページ参照）
をもつ結晶生成物である。 この化合物は、構造式 をもつ。 この化合物は最初にS.Inoye et al.
（Tetrahedron23 2135（1968））により記載され
た。著者たちは、抗生物質のノジリマイシンを水
素化することによる化学的ルートによつて１−デ
スオキシノジリマイシンを製造した。出発物質の
ノジリミシンはT.Niida et al.（J.Antibiotics、
Ser.A.20、62（1967））に従いストレプトミセス属
の微生物の発酵により得られる。 さらに、１−デスオキシノジリマイシンは、同
様にグリコシドヒドラーゼに対して阻止作用をも
つＮ−置換１−デスオキシノジリマイシン類の製
造の出発物質として使用される（ドイツ国公開明
細書2738717）。 次の実施例により、本発明の方法を説明する。 実施例 １ 6.5重量％のグリセロール、3.0重量％の大豆粉
末、0.2重量％のCaCO3および100重量％とする比
率の水道水の組成をもち、121℃に30分間加熱す
ることによつて安定化した栄養溶液の120mlを含
有する１のコニカルフラスコを菌株DSM7の胞
子けん濁液で接触し、そしてこのフラスコを回転
振とう機で28℃において培養すると、５日間の培
養後、630SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ２ 6.5重量％のソルビトール、3.0重量％の大豆粉
末、0.2重量％のCaCO3および100重量％とする比
率の水道水の組成をもち、121℃に30分間加熱す
ることによつて安定化した栄養溶液の120mlを含
有する１のコニカルフラスコを菌株DSM7の胞
子けん濁液で接種し、そしてこのフラスコを回転
振とう機で28℃において培養すると、５日間の培
養後1320SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ３ 実施例２に従うバツチを28℃で45時間培養し、
次いで温度を35℃に増加すると、合計５日の培養
期間後1820SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ４ 実施例２に従うバツチを28℃で65時間培養し、
次いで温度を42℃に増加すると、合計５日の培養
期間後2070SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ５ 実施例２に従うバツチを28℃で45時間培養し、
次いで温度を42℃に増加すると、合計５日の培養
期間後2530SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ６ 5.0重量％のグリセロール、0.9重量％のカゼイ
ン加水分解物、1.0重量％の酵母エキス、0.1重量
％のCaCO3、0.1重量％のK2HPO4および100重量
％とする比率の水道水の組成をもち、121℃に30
分間加熱することによつて安定化した栄養溶液の
120mlを含有する１のコニカルフラスコを菌株
DSM704の胞子けん濁液で接種し、そしてこのフ
ラスコを回転振とう機で28℃において培養する
と、５月間の培養液25SIU／mlの活性がえられ
る。 実施例 ７ 5.0重量％のソルビトール、0.9重量％のカゼイ
ン加水分解物、1.0重量％の酵母エキス、0.1重量
％のCaCO3、0.1重量％のK2HPO4および100重量
％とする比率の水道水の組成をもち、121℃に30
分間加熱することによつて安定化した栄養溶液の
120mlを含有する１のコニカルフラスコを菌株
DSM704の胞子けん濁液で接種し、そしてこのフ
ラスコを回転振とう機で28℃において培養する
と、５日間の培養後120SIU／mlの活性がえられ
る。 実施例 ８ 実施例７に従うバツチを28℃で45時間培養し、
次いで温度を35℃に増加すると、合計５日の培養
期間後339SIU／mlの活性がえられる。 実施例 ９ 実施例７に従うバツチを28℃で45時間培養し、
次いで温度を42℃に増加すると、合計５日の培養
期間後342SIU／mlの活性がえられる。 実施例 10 実施例１に従うバツチの１mlを使用して同じ栄
養溶液を含む振とうフラスコを再び接種し、そし
てこの手順を数回反復すると、必要に応じて比較
的大型の発酵装置を使用すると、通過ごとに
SIU／mlの収率は減少する。この活性の減少は、
培養物を通過の終りに短時間沸とうすると、少な
くすることができる。
【表】
および第３回
実施例 11 7.5重量％の麦芽エキス、0.3重量％のカゼイン
加水分解物、0.7重量％の酵母エキス、0.3重量％
のCaCO3、0.3重量％のK2HPO4および100重量％
とする比率の水道水の組成をもち、121℃に30分
間加熱することによつて安定化し、次いで
K2CO3でPH6.6〜6.8に調製した栄養溶液を菌株
DSM704の胞子けん濁液で、実施例６におけるよ
うに、数回の通過で処理する。収率は通過ごとに
減少する。この減少は、培養物を各通過の終りに
おいて短時間沸とうすると、少なくすることがで
きる。 ６日の発酵時間後の収率、SIU／ml通過の数 沸とうせず 沸とう 1st 160 150 3rd 145 138 5th ＜58 116 6th ＜41 135 実施例 12 3.6の２モルのシユウ酸を実施例２に従う培
養培地の360に加え、この混合物を半濃度の
HNO3でPH3.2に調整した。この混合物を30分間
かきまぜ、次いでオーバフロー遠心分離器で
2500rpmで遠心分離した。わずかににごつた上澄
液の300を200／時の流速で、強酸の交換体
“Lewatt”（商標）SC104H+（バイエル社）を充て
んした30×50cmのカラムに通した。 このカラムを次に400の脱イオン水で洗つた。
流出する液体と洗浄水は不活性であり、そして廃
棄した。このカラムを次に130の1Nのアンモニ
アで脱着し、溶出液を10のフラクシヨンに集め
た。活性なフラクシヨン４〜９を合わせ、弱酸性
の交換体“Lewatit”CNPH+（バイエル社）を充
てんした15×80cmのカラムに通した。このカラム
を150の脱イオンで洗い、流出液と洗浄水から
なる不活性なフラクシヨンを廃棄した。このカラ
ムを次に0.05NのHClで20／時で溶離した。溶
出液は10のフラクシヨンに集め、そして活性な
フラクシヨン３〜10を合わせ、15×40cmの強塩基
性樹脂“Lewatit”M500OH-（バイエル社）を充
てんしたカラムに通した。このカラムを引き続い
て蒸留水で溶離した。このM500カラムからの流
出液と洗浄水を10の部分に分画し、そして活性
フラクシヨン１〜12を合わせ、約400mlに真空濃
縮した。1600mlのメタノールを生ずるシロツプ状
の濃縮液に熱（50〜60℃）の影響下に加え、不溶
性成分を熱時過し、透明な液を冷却した。種
結晶を加えた後、結晶化は一夜で開始した。４℃
で２日後、結晶を過し、メタノールで２回、ア
セトンで１回、そしてエーテルで１回洗い、次い
で真空乾燥した。収量：360ｇの純粋なデスオキ
シノジリマイシン塩基。結晶化の母液から、さら
に濃縮することにより、追加の粗製物質を得るこ
とができる。 実施例 13 H+型の強酸性交換体へのデスオキシノジリマ
イシンの結合はバツチ式で実施できるが、この場
合デスオキシノジリマイシンの脱着はPH３で開始
するので、強塩基性または弱塩基性のイオン交換
体を加えてこの物質の脱着の間遊離したH+イオ
ンを結合しなくてはならない。 細胞を最初に分離しないで、実施例１に従う発
酵バツチ（PH8.0）の60に7.2Kgの“Lewatit”
SC104H+および2.4Kgの“Lewatit”MP62OH-を
加えた。この混合物を30分間かきまぜ、次いでシ
ーブ・スクリユー（sieve screw）遠心分離器で
分離した。結胞を含有する液（PH3.2）は不活
性であり、廃棄した。樹脂を蒸留水で洗い、次い
で浮遊処理を数回した。軽い“Lewatit”MP62
樹脂をすくい取り、底に残留し、デスオキシノジ
リマイシを含む“Lewatit”SC104樹脂を10×100
cmのカラムに移し、実施例８に記載するように
1NのNH3で溶離した。さらに、“Lewatit”CNP
H+および“Lewatit”M500OH-による精製およ
び引き続く結晶化を実施例12に記載するように実
施した。収量：31ｇの純粋なデスオキシノジリマ
イシン塩基。望むならば、アンモニアを用いる溶
離前の混合ベツドの樹脂の浮遊による分離を省略
することができ、そのとき最終生成物の純度はい
ずれの面においても変化しない。
実施例 11 7.5重量％の麦芽エキス、0.3重量％のカゼイン
加水分解物、0.7重量％の酵母エキス、0.3重量％
のCaCO3、0.3重量％のK2HPO4および100重量％
とする比率の水道水の組成をもち、121℃に30分
間加熱することによつて安定化し、次いで
K2CO3でPH6.6〜6.8に調製した栄養溶液を菌株
DSM704の胞子けん濁液で、実施例６におけるよ
うに、数回の通過で処理する。収率は通過ごとに
減少する。この減少は、培養物を各通過の終りに
おいて短時間沸とうすると、少なくすることがで
きる。 ６日の発酵時間後の収率、SIU／ml通過の数 沸とうせず 沸とう 1st 160 150 3rd 145 138 5th ＜58 116 6th ＜41 135 実施例 12 3.6の２モルのシユウ酸を実施例２に従う培
養培地の360に加え、この混合物を半濃度の
HNO3でPH3.2に調整した。この混合物を30分間
かきまぜ、次いでオーバフロー遠心分離器で
2500rpmで遠心分離した。わずかににごつた上澄
液の300を200／時の流速で、強酸の交換体
“Lewatt”（商標）SC104H+（バイエル社）を充て
んした30×50cmのカラムに通した。 このカラムを次に400の脱イオン水で洗つた。
流出する液体と洗浄水は不活性であり、そして廃
棄した。このカラムを次に130の1Nのアンモニ
アで脱着し、溶出液を10のフラクシヨンに集め
た。活性なフラクシヨン４〜９を合わせ、弱酸性
の交換体“Lewatit”CNPH+（バイエル社）を充
てんした15×80cmのカラムに通した。このカラム
を150の脱イオンで洗い、流出液と洗浄水から
なる不活性なフラクシヨンを廃棄した。このカラ
ムを次に0.05NのHClで20／時で溶離した。溶
出液は10のフラクシヨンに集め、そして活性な
フラクシヨン３〜10を合わせ、15×40cmの強塩基
性樹脂“Lewatit”M500OH-（バイエル社）を充
てんしたカラムに通した。このカラムを引き続い
て蒸留水で溶離した。このM500カラムからの流
出液と洗浄水を10の部分に分画し、そして活性
フラクシヨン１〜12を合わせ、約400mlに真空濃
縮した。1600mlのメタノールを生ずるシロツプ状
の濃縮液に熱（50〜60℃）の影響下に加え、不溶
性成分を熱時過し、透明な液を冷却した。種
結晶を加えた後、結晶化は一夜で開始した。４℃
で２日後、結晶を過し、メタノールで２回、ア
セトンで１回、そしてエーテルで１回洗い、次い
で真空乾燥した。収量：360ｇの純粋なデスオキ
シノジリマイシン塩基。結晶化の母液から、さら
に濃縮することにより、追加の粗製物質を得るこ
とができる。 実施例 13 H+型の強酸性交換体へのデスオキシノジリマ
イシンの結合はバツチ式で実施できるが、この場
合デスオキシノジリマイシンの脱着はPH３で開始
するので、強塩基性または弱塩基性のイオン交換
体を加えてこの物質の脱着の間遊離したH+イオ
ンを結合しなくてはならない。 細胞を最初に分離しないで、実施例１に従う発
酵バツチ（PH8.0）の60に7.2Kgの“Lewatit”
SC104H+および2.4Kgの“Lewatit”MP62OH-を
加えた。この混合物を30分間かきまぜ、次いでシ
ーブ・スクリユー（sieve screw）遠心分離器で
分離した。結胞を含有する液（PH3.2）は不活
性であり、廃棄した。樹脂を蒸留水で洗い、次い
で浮遊処理を数回した。軽い“Lewatit”MP62
樹脂をすくい取り、底に残留し、デスオキシノジ
リマイシを含む“Lewatit”SC104樹脂を10×100
cmのカラムに移し、実施例８に記載するように
1NのNH3で溶離した。さらに、“Lewatit”CNP
H+および“Lewatit”M500OH-による精製およ
び引き続く結晶化を実施例12に記載するように実
施した。収量：31ｇの純粋なデスオキシノジリマ
イシン塩基。望むならば、アンモニアを用いる溶
離前の混合ベツドの樹脂の浮遊による分離を省略
することができ、そのとき最終生成物の純度はい
ずれの面においても変化しない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 桿菌属（genus Bacillus）に属する１−デス
オキシノジリマイシン生産菌を培養液中で約15〜
80℃の温度において発酵容器中で通気しながら培
養し、次いで生成物を単離することからなり、該
培養液中の炭素源としてソルビトールを使用する
ことを特徴とする１−デスオキシノジリマイシン
の製造法。 ２ 培養を15〜30℃の間の温度で開始し、そして
対数生育相の第２半分および静止相の第１半分を
含む期間にわたつて該温度を30−50℃に増加する
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 接種物の増殖の間、接種物を80〜100℃の温
度に加熱し、再び発酵温度に少なくとも１回冷却
する特許請求の範囲第１または２項記載の方法。 ４ 接種物の増殖が段階的増殖である特許請求の
範囲第３項記載の方法。 ５ １−デスオキシノジリマイシンを強酸性イオ
ン交換体（H+型）上へ、直接発酵液から或いは
菌体をまず分離したのち培養液から吸着させ、
そして0.5〜2Nのアンモニア溶液で脱着し、活性
フラクシヨンを弱酸性イオン交換体（H+型）上
へ吸着させ、そして0.02〜0.1Nの塩酸で脱着し、
活性フラクシヨンを強塩基性イオン交換体
（OH-型）でクロマトグラフ処理し、活性塩基性
溶出液を蒸発乾固し、残留物を高温の極性溶媒中
に取り、そして生成物を冷却により結晶させる特
許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の方
法。 ６ 菌株DSM7（FERM−PNo.4251）または
DSM704（FERM−PNo.4235）を使用する特許請
求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792907190 DE2907190A1 (de) | 1979-02-23 | 1979-02-23 | 1-desoxynojirimycin-herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55114294A JPS55114294A (en) | 1980-09-03 |
| JPS6328599B2 true JPS6328599B2 (ja) | 1988-06-09 |
Family
ID=6063797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1980380A Granted JPS55114294A (en) | 1979-02-23 | 1980-02-21 | Production of 11 desoxynodirimicine |
Country Status (7)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0015388B1 (ja) |
| JP (1) | JPS55114294A (ja) |
| AT (1) | ATE328T1 (ja) |
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