JPS6326119B2 - - Google Patents
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
Description
本発明は新規なプソラレン誘導体に関する。更
に詳細には、本発明は、4′位の炭素原子上に有機
官能性置換基を有する４，5′，８−トリメチルプ
ソラレン（一般にトリオキサレンと呼ばれる）の
誘導体に関する。明確には、該新規なプソラレン
誘導体は、一般式 式中、Ｘはたとえばハロゲン化アルキル、アル
コール、エーテル、アミノアルキルなどのような
任意の所望とする置換基であることができる、 を有する。 本明細書において用いる「アルキル」なる語
は、たとえばメチル、エチル、プロピルなどのよ
うな７個までの炭素原子を有する低級アルキル基
を意味することが好ましく、メチル基が特に好適
である。アルコール置換基は１個もしくはそれ以
上の水酸基を有する脂肪族炭化水素、たとえばヒ
ドロキシ−低級アルキルであることが好ましい。
エーテル置換基は低級アルコキシ低級アルキル部
分であることが好ましい。 本発明のプソラレン誘導体の特定的な例は次の
ものである： 4′−クロロメチル−４，5′，８−トリメチル−
プソラレン； 4′−ヒドロキシメチル−４，5′，８−トリメチ
ル−プソラレン； 4′−メトキシメチル−４，5′，８−トリメチル
−プソラレン； 4′−フタルイミドメチル−４，5′，８−トリメ
チル−プソラレン； 4′−アミノメチル−４，5′，８−トリメチル−
プソラレン塩酸塩。 他の局面において、本発明は、少なくとも１つ
の結合部位において共有結合された４，5′，８−
トリメチルプソラレンの4′−誘導体を有するデオ
キシ−リボ核酸またはリボ核酸に関する。 更に他の局面において、本発明は、核酸を４，
5′，８−トリメチル−プソラレンの4′−誘導体と
接触せしめることから成る、核酸の応答
（replication）の妨害方法に関する。 更に別の局面において、本発明は、ウイルスを
４，5′，８−トリメチルプソラレンの4′−誘導体
と接触せしめそしてそれらを放射エネルギーに暴
露することから成る、ウイルスの不活性化方法に
関する。 プソラレン類はフロクマリン（furocoumarin）
族の線状異性体であり且つそれらはある種の果実
および種子、たとえばアンミ・マジユス（Ammi
majus）およびプソラレア・コリリホリア
（Psoralea corylifolia）中に天然に産する。これ
らの果実および種子の抽出物は、古い時代から、
白斑（vitiligo）の措置における皮膚感作剤
（dermal sensitizing agent）として用いられて
いる。プソラレン抽出物の局所的な塗布およびそ
の後の光による照射は、メラニン生産の刺激をも
たらし、かくして皮膚の「日焼け」効果を与え
る。 近年、プソラレン類は乾癬（psoriasis）の光
化学療法において使用されている。このような措
置においては、プソラレン類を経口的にまたは局
部的に患者に投与する。引続いて、皮膚を紫外線
に暴す。 分子生物学の研究および興味の増大に伴ない、
プソラレン類は、核酸と共有結合を形成するその
能力に関して研究されている。その平面的構造に
よつて、プソラレン類は、核酸の二重らせん状分
子構造中の塩基対の間に挿入する（intercalate）
ことができる。適当な波長の光で照射すると、プ
ソラレン類は、核酸ストランド（strand）の一体
の構成部分として存在するピリミジンヌクレオチ
ドと共に共有結合を形成することができる。核酸
ストランドの二重らせん間において共有結合した
プソラレン架橋の生成は、生体内での核酸の二次
構造の研究において使用するための別の手段を提
供する。加うるに、プソラレン類は、ワクチンの
製造のために、そしてまた可能性のある化学療法
剤として、ウイルスを不活性化するための手段を
提供する。共有結合したプソラレン類は、DNA
応答の阻止剤として働らき、かくして応答工程を
遅くし、または停止させる能力を有する。共有結
合は、第一にプソラレン類を核酸のらせん中に挿
入し、そして第二にそれらの部位を電磁線照射に
暴すことによつて、２段階の工程でのみ生ぜしめ
ることができる。このように、共有結合は時間的
および空間的の両方で制御することができるとい
うことは自明である。 架橋が正しい場所で正しい時間において存在す
るプソラレン分子に対してのみ生ずるというこ
と、すなわち、プソラレン分子が正しい位置に挿
入し且つ正確な時期に放射エネルギーがその部位
に到達しなければならないということもまた明ら
かであろう。適当な位置におけるプソラレン分子
の存在は、水溶液中におけるプソラレンの溶解度
およびプソラレンの核酸への非共有的結合に対す
る解離定数に依存する。すなわち、溶解度が高い
ほど、多数の分子が、取り巻いている液体媒質中
で、結合部位に近付くことができる。同様に、解
離定数が低いほど、多くの数のプソラレンが任意
の時点において可能な結合部位を占有することが
できる。プソラレンの核酸に対する非共有的な結
合に対する解離定数、KD、は下式によつて定義
される： KD＝（Ｐ）（Ｓ）／（PS） 上式において、（Ｐ）は遊離プソラレンの濃度
であり、（Ｓ）は核酸上の各塩基対が結合部位で
あると考える場合の非占有結合部位の濃度であ
り、そして（PS）はプソラレン結合部位の濃度
である。 新規なプソラレン誘導体は、公知のプソラレン
類と実質的に同様に、すなわち、たとえば白斑お
よび乾癬の治療における皮膚感作剤として；なら
びにウイルスの不活性化のための手段として使用
することができる。 上記の新規なプソラレン誘導体は、核酸へのモ
ノ−付加に関して、従来から公知のプソラレン類
よりも優れている。この意味における優位とは、
通常の結合部位の初期濃度および全プソラレン濃
度において、試剤の補充なしに、生ずる核酸上に
共有結合したプソラレンの濃度に関するものであ
る。 新規なプソラレン類は二つの利点を有してい
る。すなわち、これらは水中における改善された
溶解度を有し、そして／またはDNAおよび／ま
たはRNAからの低い解離定数を有している。 プソラレン類、4′−クロロメチル−４，5′，８
−トリメチルプソラレンおよび4′−Ｎ−フタルイ
ミド−メチル−４，5′，８−トリメチルプソラレ
ンは、本発明の残りのプソラレン類の製造におけ
る中間物としての用途を見出することができる。
これらのプソラレン類は、その他のプソラレン類
と同じ領域におけるいくつかの用途を有すること
ができるということにはいくつかの証拠がある。
4′−クロロメチルプソラレンの場合においては、
クロロメチル置換基は水溶液中で容易に加水分解
し、それ故、DNAまたはRNA結合に関する特異
的な活性を確かめることは困難である。何れにし
ても、両化合物の役割は以下の説明から明白とな
るであろう。 プソラレン類、4′−ヒドロキシメチル−４，
5′，８−トリメチルプソラレン；4′−メトキシメ
チル−４，5′，８−トリメチルプソラレン；およ
び4′−アミノメチル−４，5′，８−トリメチルプ
ソラレンはすべて、以下に記載するように、
DNAとの優れた反応性を示す。 都合の好いことに、本発明の全プソラレン類
は、４，5′，８−トリメチルプソラレン（トリオ
キサレン）から合成することができるけれども、
その他の公知の合成方法を用いることもできる。 本発明のプソラレン類は、ハロメチル化反応あ
るいはフリーデル−クラフツ反応において、トリ
オキサレンをハロゲン化アルキル、アルコール、
エーテルまたはアミノアルキルと反応させること
によつて製造することができる。たとえば、トリ
オキサレンをハロゲン化（好ましくは塩化）メチ
ルアルキルエーテルまたはメチルベンジルエーテ
ルと、室温において、トリオキサレン分子上の
4′−炭素原子に結合したハロメチル官能性置換基
を与えるのに充分な時間反応させ、然るのち、反
応混合物を冷却し、そして4′−置換トリオキサレ
ンを沈殿させることによつて混合物から4′−置換
トリオキサレンを分離する。本発明の方法の好適
な局面においては、ハロメチル化段階の前にまた
はその間に、トリオキサレンを濃酢酸中に溶解す
る。 しかしながら、トリオキサレン分子上の4′−炭
素原子に結合したハロメチル官能性置換基は、
4′−ハロメチルトリオキサレンを水または適当な
アルコールと共に還流することによつて、ハロメ
チル官能基上のハロゲンの代りにヒドロキシまた
はオキシ−アルキル置換基を与えることにより修
飾することができる。 ハロメチル官能基は、4′−ハロメチルトリオキ
サレンを、たとえばジメチルホルムアミドのよう
な有機溶剤の存在下に、フタルイミドのアルカリ
金属塩と共に加熱し、それによつて4′−フタルイ
ミドメチル置換したトリオキサレンを与え、そし
て所望に応じ、4′フタルイミドメチル−トリオキ
サレンを、ヒドラジン水化物およびアルコールと
共に還流し、然るのち還流混合物から4′−アミノ
メチルトリオキサレンを回収することによつても
また修飾することができる。 実施例 4′−クロロメチル−４，5′，８−トリメチルプ
ソラレン トリオキサレン（659mg）を、75mlの氷酢酸中
に、穏やかな加熱によつて溶解させたのち、室温
まで冷却した。５mlのクロロメチル−メチルエー
テルを加えそして混合物を24時間放置したのち、
再び５mlのエーテルを添加した。48時間後に、反
応フラスコを氷上に置き、12時間後に豊富な白色
沈殿を収集した。アセトニトリルからの再結晶
は、435mgの純粋な生成物を与えた。液から第
二の生成物を単離して、全体で499mgの生成物を
得た。生成物の分析は下記の結果を与えた： 融点215〜217℃；NMR（CDCl3）δ2.6〜2.7
（9H、ｍ）4.8（2H、ｓ）6.3（1H、ｓ）、7.6（1H、
ｓ）；質量スペクトルｍ／ｅ（相対強度（276）
m+、48）、278（m+2、15）。 実施例 ４−ヒドロキシメチル−４，5′，８−トリメチ
ルプソラレン 先の合成からの4′−クロロメチル−４，5′，８
−トリメチルプソラレン（53mg、0.192ミリモル）
を、50mlの蒸留水中で７時間還流させたのち、氷
上で２時間冷却した。生成物を過によつて分離
および収集したのち、乾燥して、25mgの生成物を
得た。収率は50.5％であつた。生成物の分析は次
の結果を与えた： 融点221〜224℃；NMR（DMSO−d6）δ2.5〜
2.7（9H、ｍ）、4.5〜4.7（2H、ｍ）、5.0〜5.2（1H、
bs）、6.3（1H、ｓ）、7.8（1H、ｓ）；質量スペクト
ルｍ／ｅ（相対強度）258（M+、100）、241（17）。 実施例 4′−メトキシメチル−４，5′，８−トリメチル
プソラレン 4′−クロロメチル−４，5′，８−トリメチルプ
ソラレン（78mg、0.28ミリモル）を、30mgのメタ
ノール中で５時間還流させた。蒸留による溶剤の
除去は、74mgの生成物を与えた。収率は97.2％で
あつた。生成物の分析は次の結果を示した： 融点171〜174℃；NMR（CDCl3）δ2.4〜2.6
（9H、ｍ）、3.4（3H、ｓ）、4.6（2H、ｓ）6.3（1H、
ｓ）：質量スペクトルｍ／ｅ（相対強度）272（M+、
93）、241（100）。 実施例 4′−Ｎ−フタルイミドメチル−４，5′，８−ト
リメチルプソラレン 実施例１において取得した4′−クロロメチル−
４，5′，８−トリメチルプソラレン（200mg、
0.73ミリモル）、カリウムフタルイミド（165mg、
0.89ミリモル、アセトン中で２時間還流すること
により精製）および20mlのＮ，N′−ジメチルホ
ルムアミドを、定常的な撹拌下に、100℃に６時
間加熱した。水浴中で加熱することにより溶剤を
蒸発させたのちに残留した黄色のペースト状物
を、クロロホルム中に溶解して、３回水洗した。 クロロホルム−プソラレンをMgSO4上で乾燥
し、次いで過したのち、溶剤を蒸発させて、
222mg（79.3％）の生成物を得た。生成物の分析
は次の結果を示した：融点267〜274°；NMR
（CDCl3）δ2.5〜2.8（9H、ｍ）、5.0（2H、ｓ）、6.3
（1H、ｓ）、7.7〜7.8（7H、ｄ）、8.0（1H、ｓ）、質
量スペクトルｍ／ｅ（相対強度）387（m+、80）、
241（20）、240（75）。 実施例 4′−アミノメチル−４，5′，８−トリメチルプ
ソラレン塩酸塩 4′−Ｎ−フタルイミドメチル−４，5′，８−ト
リメチルプソラレン（、848mg、2.2ミリモル）、
ヒドラジン水化物（85％水溶液として0.5ml）お
よび95％エタノール（100ml）を４時間還流させ
たのち、第二の0.5mlのヒドラジン水化物溶液を
添加した。還流を更に２時間行なつたのちに、薄
層クロマトグラフイー（ジエチルエーテル）によ
つて分析したところ、出発物質は全く残存してい
なかつた。エタノールを留去し、残渣を200mlの
0.1N NaOH中に取つたのち、50mlずつのクロロ
ホルムによつて３回抽出して、193mg（34％）の
粗製アミンを得た。塩酸塩を調製するために、こ
のアミンを100mlの1.2N HCl中に取り、それを
30mlずつのクロロホルムによつて３回抽出して、
不純物を除いた。酸性の溶液の真空濃縮によつて
得た粗塩酸塩を、175mlの無水エタノール中に溶
解したのち、等量のジエチルエーテルの添加によ
つて沈殿させた。終夜の冷却（７℃）後に、161
mgの純生成物を収集した；融点260〜269℃；
NMR（CDCl3）アミンとしてδ1.4〜1.6（2H、ｓ）、
2.6〜2.7（9H、ｍ）、4.1（2H、ｓ）、6.3（1H、ｓ）、
7.7（1H、ｓ）；質量スペクトルｍ／ｅ（相対強度）
257（M+、36）、240（100） 既に先に詳細に記載したものに関する付加物
は、同一の製造手順を用いて調製することができ
る。しかしながら、本発明の目的に対しては、か
かる付加物の重要な性質は、水溶液中における高
い溶解度、ならびにDNAおよび／またはRNAか
らの低い解離定数である。 溶解度および解離定数について調べるために
は、プソラレン化合物のトリチウム誘導体を調製
することがもつとも便利である。それにより公知
の放射線計数方法を用いて、溶液中または核酸中
のプソラレンの存在を監視することができる。 トリチウムで標識付けしたプソラレン類は、ト
リチウムを含有するトリオキサレンから調製す
る。更に詳細には、トリチウム化した水を通常の
トリオキサレンと共に還流させることによつて、
トリオキサレン上の水素のトリチウムによる交換
を行なわせる。トリチウム化したトリオキサレン
を回収して、前記の実施例に従がう本発明のプソ
ラレン類の調製に使用する。 次の実施例はトリチウム化トリオキサレンの調
製のための一つの特定方法を示す。 実施例 トリチウム化−４，5′，８−トリメチルプソラ
レン ４，5′，８−トリメチルプソラレン（1153mg）、
T2O（水溶液、４ml中に100キユリー）、ジオキサ
ン（67.5ml）および発煙H2SO4（30％SO3、7.5ml）
を、定常的な撹拌と共に２時間還流させたのち、
室温まで冷却した。125mlの氷水を加え、そして
混合物を氷上で１時間冷却した。過によつて沈
殿を集め、風乾して、900mg（78％）の粗生成物
を得た。質量スペクトル分析はｍ／ｅ（相対強度）
228（m+、100）を示した。少量の物質（30mg）を
75mlの100％エタノール中に溶解し且つ２ｇの活
性炭を加えた。混合物を10分間還流したのち、直
ちに細いガラスフイルターを通して過（熱時）
して、活性炭を除いた。液を蒸発させて、残渣
をメタノール／水（約90：10）から再結晶した。
生成物の薄層クロマトグラフイー分析（CHCl3／
CH3OH98：２）は、トリメチルプソラレン中の
計数の95％よりも多くを認めた。この化合物の比
活性を、トルエン−全粉（omniflour）中で既知
の濃度の無水エタノール溶液の部分試料の計数に
よつて測定した。比活性は6.7×105cpmであるこ
とが認められた。 多くの本発明のプソラレン類の実施例〜に
おけると同時にして製造して、トリチウム化生成
物を得た。 次いでトリチウム化したプソラレン類を用い
て、それらの核酸との結合効率を調べた。これら
の研究は、溶解度およびDNAとRNAの両者から
の解離定数についてのデータを確かめることを目
的とした。その上、DNAおよびRNAと共有結合
するプソラレン類の能力をも調べた。 これらの研究およびその結果は次の如くであつ
た： DNAおよびRNAからの解離定数を確立するた
めに、非共有結合を確かめた。非共有結合は核酸
のらせん内でのプソラレンの存在を決定する。そ
の存在は、すべての放射エネルギーの不在下に測
定される。前記のように、放射エネルギーは、核
酸塩基対とのプソラレンの共有結合反応を活性化
するために必要である。 非共有結合を定量するために、子牛の胸腺
DNA〔シグマ・タイプ（Sigma Type）を
0.01Mトリス−0.001MEDTAPH8.5緩衝液中に、
25μｇ／mlの濃度で溶解した。所定量のこの
DNA溶液を、透析袋（NaHCO3中で煮沸するこ
とにより前処理した）中に入れ、各種のトリチウ
ム化誘導体を、半分の場合に対しては袋の内側に
入れ、他の半分の場合には袋の外側に加えた。プ
ソラレン分子の塩基対に対するモル比は約１：25
とした。袋を18mlの緩衝液を満した小瓶中に入れ
て、48〜60時間振盪機にかけた。その後に、袋の
内側および外側の両方で放射能を測定した。この
情報および各誘導体の比活性から、DNAに非共
有的に結合した薬品の量を定量した。キイロシヨ
ウジヨウバエ（Drosophilamelanogaster）のリ
ボソーム（ribosomal）RNAに対するこれらの
誘導体の結合を、同様にして、正確に測定した。 平衡透析測定の結果を次の第表に示す。解離
定数の単位はモル／リツトルである。溶解度およ
びモル吸光率（ε）は純水中で、平衡定数は
0.01Mトリス中で求めた。
に詳細には、本発明は、4′位の炭素原子上に有機
官能性置換基を有する４，5′，８−トリメチルプ
ソラレン（一般にトリオキサレンと呼ばれる）の
誘導体に関する。明確には、該新規なプソラレン
誘導体は、一般式 式中、Ｘはたとえばハロゲン化アルキル、アル
コール、エーテル、アミノアルキルなどのような
任意の所望とする置換基であることができる、 を有する。 本明細書において用いる「アルキル」なる語
は、たとえばメチル、エチル、プロピルなどのよ
うな７個までの炭素原子を有する低級アルキル基
を意味することが好ましく、メチル基が特に好適
である。アルコール置換基は１個もしくはそれ以
上の水酸基を有する脂肪族炭化水素、たとえばヒ
ドロキシ−低級アルキルであることが好ましい。
エーテル置換基は低級アルコキシ低級アルキル部
分であることが好ましい。 本発明のプソラレン誘導体の特定的な例は次の
ものである： 4′−クロロメチル−４，5′，８−トリメチル−
プソラレン； 4′−ヒドロキシメチル−４，5′，８−トリメチ
ル−プソラレン； 4′−メトキシメチル−４，5′，８−トリメチル
−プソラレン； 4′−フタルイミドメチル−４，5′，８−トリメ
チル−プソラレン； 4′−アミノメチル−４，5′，８−トリメチル−
プソラレン塩酸塩。 他の局面において、本発明は、少なくとも１つ
の結合部位において共有結合された４，5′，８−
トリメチルプソラレンの4′−誘導体を有するデオ
キシ−リボ核酸またはリボ核酸に関する。 更に他の局面において、本発明は、核酸を４，
5′，８−トリメチル−プソラレンの4′−誘導体と
接触せしめることから成る、核酸の応答
（replication）の妨害方法に関する。 更に別の局面において、本発明は、ウイルスを
４，5′，８−トリメチルプソラレンの4′−誘導体
と接触せしめそしてそれらを放射エネルギーに暴
露することから成る、ウイルスの不活性化方法に
関する。 プソラレン類はフロクマリン（furocoumarin）
族の線状異性体であり且つそれらはある種の果実
および種子、たとえばアンミ・マジユス（Ammi
majus）およびプソラレア・コリリホリア
（Psoralea corylifolia）中に天然に産する。これ
らの果実および種子の抽出物は、古い時代から、
白斑（vitiligo）の措置における皮膚感作剤
（dermal sensitizing agent）として用いられて
いる。プソラレン抽出物の局所的な塗布およびそ
の後の光による照射は、メラニン生産の刺激をも
たらし、かくして皮膚の「日焼け」効果を与え
る。 近年、プソラレン類は乾癬（psoriasis）の光
化学療法において使用されている。このような措
置においては、プソラレン類を経口的にまたは局
部的に患者に投与する。引続いて、皮膚を紫外線
に暴す。 分子生物学の研究および興味の増大に伴ない、
プソラレン類は、核酸と共有結合を形成するその
能力に関して研究されている。その平面的構造に
よつて、プソラレン類は、核酸の二重らせん状分
子構造中の塩基対の間に挿入する（intercalate）
ことができる。適当な波長の光で照射すると、プ
ソラレン類は、核酸ストランド（strand）の一体
の構成部分として存在するピリミジンヌクレオチ
ドと共に共有結合を形成することができる。核酸
ストランドの二重らせん間において共有結合した
プソラレン架橋の生成は、生体内での核酸の二次
構造の研究において使用するための別の手段を提
供する。加うるに、プソラレン類は、ワクチンの
製造のために、そしてまた可能性のある化学療法
剤として、ウイルスを不活性化するための手段を
提供する。共有結合したプソラレン類は、DNA
応答の阻止剤として働らき、かくして応答工程を
遅くし、または停止させる能力を有する。共有結
合は、第一にプソラレン類を核酸のらせん中に挿
入し、そして第二にそれらの部位を電磁線照射に
暴すことによつて、２段階の工程でのみ生ぜしめ
ることができる。このように、共有結合は時間的
および空間的の両方で制御することができるとい
うことは自明である。 架橋が正しい場所で正しい時間において存在す
るプソラレン分子に対してのみ生ずるというこ
と、すなわち、プソラレン分子が正しい位置に挿
入し且つ正確な時期に放射エネルギーがその部位
に到達しなければならないということもまた明ら
かであろう。適当な位置におけるプソラレン分子
の存在は、水溶液中におけるプソラレンの溶解度
およびプソラレンの核酸への非共有的結合に対す
る解離定数に依存する。すなわち、溶解度が高い
ほど、多数の分子が、取り巻いている液体媒質中
で、結合部位に近付くことができる。同様に、解
離定数が低いほど、多くの数のプソラレンが任意
の時点において可能な結合部位を占有することが
できる。プソラレンの核酸に対する非共有的な結
合に対する解離定数、KD、は下式によつて定義
される： KD＝（Ｐ）（Ｓ）／（PS） 上式において、（Ｐ）は遊離プソラレンの濃度
であり、（Ｓ）は核酸上の各塩基対が結合部位で
あると考える場合の非占有結合部位の濃度であ
り、そして（PS）はプソラレン結合部位の濃度
である。 新規なプソラレン誘導体は、公知のプソラレン
類と実質的に同様に、すなわち、たとえば白斑お
よび乾癬の治療における皮膚感作剤として；なら
びにウイルスの不活性化のための手段として使用
することができる。 上記の新規なプソラレン誘導体は、核酸へのモ
ノ−付加に関して、従来から公知のプソラレン類
よりも優れている。この意味における優位とは、
通常の結合部位の初期濃度および全プソラレン濃
度において、試剤の補充なしに、生ずる核酸上に
共有結合したプソラレンの濃度に関するものであ
る。 新規なプソラレン類は二つの利点を有してい
る。すなわち、これらは水中における改善された
溶解度を有し、そして／またはDNAおよび／ま
たはRNAからの低い解離定数を有している。 プソラレン類、4′−クロロメチル−４，5′，８
−トリメチルプソラレンおよび4′−Ｎ−フタルイ
ミド−メチル−４，5′，８−トリメチルプソラレ
ンは、本発明の残りのプソラレン類の製造におけ
る中間物としての用途を見出することができる。
これらのプソラレン類は、その他のプソラレン類
と同じ領域におけるいくつかの用途を有すること
ができるということにはいくつかの証拠がある。
4′−クロロメチルプソラレンの場合においては、
クロロメチル置換基は水溶液中で容易に加水分解
し、それ故、DNAまたはRNA結合に関する特異
的な活性を確かめることは困難である。何れにし
ても、両化合物の役割は以下の説明から明白とな
るであろう。 プソラレン類、4′−ヒドロキシメチル−４，
5′，８−トリメチルプソラレン；4′−メトキシメ
チル−４，5′，８−トリメチルプソラレン；およ
び4′−アミノメチル−４，5′，８−トリメチルプ
ソラレンはすべて、以下に記載するように、
DNAとの優れた反応性を示す。 都合の好いことに、本発明の全プソラレン類
は、４，5′，８−トリメチルプソラレン（トリオ
キサレン）から合成することができるけれども、
その他の公知の合成方法を用いることもできる。 本発明のプソラレン類は、ハロメチル化反応あ
るいはフリーデル−クラフツ反応において、トリ
オキサレンをハロゲン化アルキル、アルコール、
エーテルまたはアミノアルキルと反応させること
によつて製造することができる。たとえば、トリ
オキサレンをハロゲン化（好ましくは塩化）メチ
ルアルキルエーテルまたはメチルベンジルエーテ
ルと、室温において、トリオキサレン分子上の
4′−炭素原子に結合したハロメチル官能性置換基
を与えるのに充分な時間反応させ、然るのち、反
応混合物を冷却し、そして4′−置換トリオキサレ
ンを沈殿させることによつて混合物から4′−置換
トリオキサレンを分離する。本発明の方法の好適
な局面においては、ハロメチル化段階の前にまた
はその間に、トリオキサレンを濃酢酸中に溶解す
る。 しかしながら、トリオキサレン分子上の4′−炭
素原子に結合したハロメチル官能性置換基は、
4′−ハロメチルトリオキサレンを水または適当な
アルコールと共に還流することによつて、ハロメ
チル官能基上のハロゲンの代りにヒドロキシまた
はオキシ−アルキル置換基を与えることにより修
飾することができる。 ハロメチル官能基は、4′−ハロメチルトリオキ
サレンを、たとえばジメチルホルムアミドのよう
な有機溶剤の存在下に、フタルイミドのアルカリ
金属塩と共に加熱し、それによつて4′−フタルイ
ミドメチル置換したトリオキサレンを与え、そし
て所望に応じ、4′フタルイミドメチル−トリオキ
サレンを、ヒドラジン水化物およびアルコールと
共に還流し、然るのち還流混合物から4′−アミノ
メチルトリオキサレンを回収することによつても
また修飾することができる。 実施例 4′−クロロメチル−４，5′，８−トリメチルプ
ソラレン トリオキサレン（659mg）を、75mlの氷酢酸中
に、穏やかな加熱によつて溶解させたのち、室温
まで冷却した。５mlのクロロメチル−メチルエー
テルを加えそして混合物を24時間放置したのち、
再び５mlのエーテルを添加した。48時間後に、反
応フラスコを氷上に置き、12時間後に豊富な白色
沈殿を収集した。アセトニトリルからの再結晶
は、435mgの純粋な生成物を与えた。液から第
二の生成物を単離して、全体で499mgの生成物を
得た。生成物の分析は下記の結果を与えた： 融点215〜217℃；NMR（CDCl3）δ2.6〜2.7
（9H、ｍ）4.8（2H、ｓ）6.3（1H、ｓ）、7.6（1H、
ｓ）；質量スペクトルｍ／ｅ（相対強度（276）
m+、48）、278（m+2、15）。 実施例 ４−ヒドロキシメチル−４，5′，８−トリメチ
ルプソラレン 先の合成からの4′−クロロメチル−４，5′，８
−トリメチルプソラレン（53mg、0.192ミリモル）
を、50mlの蒸留水中で７時間還流させたのち、氷
上で２時間冷却した。生成物を過によつて分離
および収集したのち、乾燥して、25mgの生成物を
得た。収率は50.5％であつた。生成物の分析は次
の結果を与えた： 融点221〜224℃；NMR（DMSO−d6）δ2.5〜
2.7（9H、ｍ）、4.5〜4.7（2H、ｍ）、5.0〜5.2（1H、
bs）、6.3（1H、ｓ）、7.8（1H、ｓ）；質量スペクト
ルｍ／ｅ（相対強度）258（M+、100）、241（17）。 実施例 4′−メトキシメチル−４，5′，８−トリメチル
プソラレン 4′−クロロメチル−４，5′，８−トリメチルプ
ソラレン（78mg、0.28ミリモル）を、30mgのメタ
ノール中で５時間還流させた。蒸留による溶剤の
除去は、74mgの生成物を与えた。収率は97.2％で
あつた。生成物の分析は次の結果を示した： 融点171〜174℃；NMR（CDCl3）δ2.4〜2.6
（9H、ｍ）、3.4（3H、ｓ）、4.6（2H、ｓ）6.3（1H、
ｓ）：質量スペクトルｍ／ｅ（相対強度）272（M+、
93）、241（100）。 実施例 4′−Ｎ−フタルイミドメチル−４，5′，８−ト
リメチルプソラレン 実施例１において取得した4′−クロロメチル−
４，5′，８−トリメチルプソラレン（200mg、
0.73ミリモル）、カリウムフタルイミド（165mg、
0.89ミリモル、アセトン中で２時間還流すること
により精製）および20mlのＮ，N′−ジメチルホ
ルムアミドを、定常的な撹拌下に、100℃に６時
間加熱した。水浴中で加熱することにより溶剤を
蒸発させたのちに残留した黄色のペースト状物
を、クロロホルム中に溶解して、３回水洗した。 クロロホルム−プソラレンをMgSO4上で乾燥
し、次いで過したのち、溶剤を蒸発させて、
222mg（79.3％）の生成物を得た。生成物の分析
は次の結果を示した：融点267〜274°；NMR
（CDCl3）δ2.5〜2.8（9H、ｍ）、5.0（2H、ｓ）、6.3
（1H、ｓ）、7.7〜7.8（7H、ｄ）、8.0（1H、ｓ）、質
量スペクトルｍ／ｅ（相対強度）387（m+、80）、
241（20）、240（75）。 実施例 4′−アミノメチル−４，5′，８−トリメチルプ
ソラレン塩酸塩 4′−Ｎ−フタルイミドメチル−４，5′，８−ト
リメチルプソラレン（、848mg、2.2ミリモル）、
ヒドラジン水化物（85％水溶液として0.5ml）お
よび95％エタノール（100ml）を４時間還流させ
たのち、第二の0.5mlのヒドラジン水化物溶液を
添加した。還流を更に２時間行なつたのちに、薄
層クロマトグラフイー（ジエチルエーテル）によ
つて分析したところ、出発物質は全く残存してい
なかつた。エタノールを留去し、残渣を200mlの
0.1N NaOH中に取つたのち、50mlずつのクロロ
ホルムによつて３回抽出して、193mg（34％）の
粗製アミンを得た。塩酸塩を調製するために、こ
のアミンを100mlの1.2N HCl中に取り、それを
30mlずつのクロロホルムによつて３回抽出して、
不純物を除いた。酸性の溶液の真空濃縮によつて
得た粗塩酸塩を、175mlの無水エタノール中に溶
解したのち、等量のジエチルエーテルの添加によ
つて沈殿させた。終夜の冷却（７℃）後に、161
mgの純生成物を収集した；融点260〜269℃；
NMR（CDCl3）アミンとしてδ1.4〜1.6（2H、ｓ）、
2.6〜2.7（9H、ｍ）、4.1（2H、ｓ）、6.3（1H、ｓ）、
7.7（1H、ｓ）；質量スペクトルｍ／ｅ（相対強度）
257（M+、36）、240（100） 既に先に詳細に記載したものに関する付加物
は、同一の製造手順を用いて調製することができ
る。しかしながら、本発明の目的に対しては、か
かる付加物の重要な性質は、水溶液中における高
い溶解度、ならびにDNAおよび／またはRNAか
らの低い解離定数である。 溶解度および解離定数について調べるために
は、プソラレン化合物のトリチウム誘導体を調製
することがもつとも便利である。それにより公知
の放射線計数方法を用いて、溶液中または核酸中
のプソラレンの存在を監視することができる。 トリチウムで標識付けしたプソラレン類は、ト
リチウムを含有するトリオキサレンから調製す
る。更に詳細には、トリチウム化した水を通常の
トリオキサレンと共に還流させることによつて、
トリオキサレン上の水素のトリチウムによる交換
を行なわせる。トリチウム化したトリオキサレン
を回収して、前記の実施例に従がう本発明のプソ
ラレン類の調製に使用する。 次の実施例はトリチウム化トリオキサレンの調
製のための一つの特定方法を示す。 実施例 トリチウム化−４，5′，８−トリメチルプソラ
レン ４，5′，８−トリメチルプソラレン（1153mg）、
T2O（水溶液、４ml中に100キユリー）、ジオキサ
ン（67.5ml）および発煙H2SO4（30％SO3、7.5ml）
を、定常的な撹拌と共に２時間還流させたのち、
室温まで冷却した。125mlの氷水を加え、そして
混合物を氷上で１時間冷却した。過によつて沈
殿を集め、風乾して、900mg（78％）の粗生成物
を得た。質量スペクトル分析はｍ／ｅ（相対強度）
228（m+、100）を示した。少量の物質（30mg）を
75mlの100％エタノール中に溶解し且つ２ｇの活
性炭を加えた。混合物を10分間還流したのち、直
ちに細いガラスフイルターを通して過（熱時）
して、活性炭を除いた。液を蒸発させて、残渣
をメタノール／水（約90：10）から再結晶した。
生成物の薄層クロマトグラフイー分析（CHCl3／
CH3OH98：２）は、トリメチルプソラレン中の
計数の95％よりも多くを認めた。この化合物の比
活性を、トルエン−全粉（omniflour）中で既知
の濃度の無水エタノール溶液の部分試料の計数に
よつて測定した。比活性は6.7×105cpmであるこ
とが認められた。 多くの本発明のプソラレン類の実施例〜に
おけると同時にして製造して、トリチウム化生成
物を得た。 次いでトリチウム化したプソラレン類を用い
て、それらの核酸との結合効率を調べた。これら
の研究は、溶解度およびDNAとRNAの両者から
の解離定数についてのデータを確かめることを目
的とした。その上、DNAおよびRNAと共有結合
するプソラレン類の能力をも調べた。 これらの研究およびその結果は次の如くであつ
た： DNAおよびRNAからの解離定数を確立するた
めに、非共有結合を確かめた。非共有結合は核酸
のらせん内でのプソラレンの存在を決定する。そ
の存在は、すべての放射エネルギーの不在下に測
定される。前記のように、放射エネルギーは、核
酸塩基対とのプソラレンの共有結合反応を活性化
するために必要である。 非共有結合を定量するために、子牛の胸腺
DNA〔シグマ・タイプ（Sigma Type）を
0.01Mトリス−0.001MEDTAPH8.5緩衝液中に、
25μｇ／mlの濃度で溶解した。所定量のこの
DNA溶液を、透析袋（NaHCO3中で煮沸するこ
とにより前処理した）中に入れ、各種のトリチウ
ム化誘導体を、半分の場合に対しては袋の内側に
入れ、他の半分の場合には袋の外側に加えた。プ
ソラレン分子の塩基対に対するモル比は約１：25
とした。袋を18mlの緩衝液を満した小瓶中に入れ
て、48〜60時間振盪機にかけた。その後に、袋の
内側および外側の両方で放射能を測定した。この
情報および各誘導体の比活性から、DNAに非共
有的に結合した薬品の量を定量した。キイロシヨ
ウジヨウバエ（Drosophilamelanogaster）のリ
ボソーム（ribosomal）RNAに対するこれらの
誘導体の結合を、同様にして、正確に測定した。 平衡透析測定の結果を次の第表に示す。解離
定数の単位はモル／リツトルである。溶解度およ
びモル吸光率（ε）は純水中で、平衡定数は
0.01Mトリス中で求めた。
【表】
第表中の２〜７欄中の８−メトキシプソラレ
ンに対するデータは、文献中にある結果から計算
した。その他の全データは本発明者によつて求め
られたものである。 ８−メトキシプソラレンおよび４，5′，８−ト
リメチルプソラレンは、本発明のプソラレン類と
の比較として第表中に含めた。 プソラレン類のDNAおよびRNAに対する共有
結合性を調べた。共有結合を達成するためには、
結合部位に放射エネルギー（光）を供給すること
が必要である。これらの研究は次のようにして行
なつた： 共有結合の研究において用いたDNAおよび
RNAは、先に記載したものである。各核酸の試
料を、0.01Mトリス−0.001M EDTA緩衝液中
で、25μｇ／mlの濃度で調製した。放射性プソラ
レン誘導体を、３塩基対ごとに対して１のプソラ
レンの比率で加えた。照射は下記の２つの装置の
中の一つを用いて行なつた。 低強度の照射は、400ワツトのジエネラル・エ
レクトリツク（General Electric）水銀灯
（H400A33−１／T16）を備えた改変スライド映
写器を用いて行なつた。アークの像を硝酸第一コ
バルト溶液で囲んだ同一セル上に焦点を結ばせ
た。硝酸第一コバルト溶液は高純度照射において
も使用した。この装置中で試料に与えられる光の
強度は４〜６ｍｗ／cm2であつた。高強度照射は、
4.0cmの中心間の距離で二重壁試料室の両側に取
付けた同一の２本の400ワツトジエネラル・エレ
クトリツク水銀灯を有する装置中で行なつた。試
料室は、硝酸第一コバルトの温度制御した溶液
（40％重量／重量）の連続的な循環によつて10℃
に冷却した。コバルト溶液は、365nｍの光の最
大透過率を許す紫外線フイルターおよび約340〜
380nｍの窓として働らく。内部試料室の表面に
おける光の強度は約100ｍｗ／cm2であつた。核酸
−プソラレン混合物を内室中に入れ、そこで照虫
の間中、混合物を連続的に撹拌した。各溶液の部
分試料（誘導体プラス核酸）を、20、40および60
分に採取した。次いで、各部分試料をクロロホル
ム／イソ−アミルアルコール（24：１）によつて
２回抽出して未反応のプソラレンを除いたのち、
0.01Mトリス、0.01M EDTA緩衝液に対する徹
底的な透析を行なつた。クロロホルム−イソアミ
ルアルコールによる未結合プソラレンの効果的な
抽出は、水相が少なくとも0.15MのNaClを含有
することを必要とした。最後に、核酸−プソラレ
ン混合物の光学密度を求め且つ放射能を測定する
ことによつて、DNAまたはRNAに共有結合した
誘導体の量を求めたた。時間を置いて試料を採取
することによつて、共有結合の速度論の評価もま
た可能であつた。 下記第表はDNAに関するこれらの研究の結
果を示す。
ンに対するデータは、文献中にある結果から計算
した。その他の全データは本発明者によつて求め
られたものである。 ８−メトキシプソラレンおよび４，5′，８−ト
リメチルプソラレンは、本発明のプソラレン類と
の比較として第表中に含めた。 プソラレン類のDNAおよびRNAに対する共有
結合性を調べた。共有結合を達成するためには、
結合部位に放射エネルギー（光）を供給すること
が必要である。これらの研究は次のようにして行
なつた： 共有結合の研究において用いたDNAおよび
RNAは、先に記載したものである。各核酸の試
料を、0.01Mトリス−0.001M EDTA緩衝液中
で、25μｇ／mlの濃度で調製した。放射性プソラ
レン誘導体を、３塩基対ごとに対して１のプソラ
レンの比率で加えた。照射は下記の２つの装置の
中の一つを用いて行なつた。 低強度の照射は、400ワツトのジエネラル・エ
レクトリツク（General Electric）水銀灯
（H400A33−１／T16）を備えた改変スライド映
写器を用いて行なつた。アークの像を硝酸第一コ
バルト溶液で囲んだ同一セル上に焦点を結ばせ
た。硝酸第一コバルト溶液は高純度照射において
も使用した。この装置中で試料に与えられる光の
強度は４〜６ｍｗ／cm2であつた。高強度照射は、
4.0cmの中心間の距離で二重壁試料室の両側に取
付けた同一の２本の400ワツトジエネラル・エレ
クトリツク水銀灯を有する装置中で行なつた。試
料室は、硝酸第一コバルトの温度制御した溶液
（40％重量／重量）の連続的な循環によつて10℃
に冷却した。コバルト溶液は、365nｍの光の最
大透過率を許す紫外線フイルターおよび約340〜
380nｍの窓として働らく。内部試料室の表面に
おける光の強度は約100ｍｗ／cm2であつた。核酸
−プソラレン混合物を内室中に入れ、そこで照虫
の間中、混合物を連続的に撹拌した。各溶液の部
分試料（誘導体プラス核酸）を、20、40および60
分に採取した。次いで、各部分試料をクロロホル
ム／イソ−アミルアルコール（24：１）によつて
２回抽出して未反応のプソラレンを除いたのち、
0.01Mトリス、0.01M EDTA緩衝液に対する徹
底的な透析を行なつた。クロロホルム−イソアミ
ルアルコールによる未結合プソラレンの効果的な
抽出は、水相が少なくとも0.15MのNaClを含有
することを必要とした。最後に、核酸−プソラレ
ン混合物の光学密度を求め且つ放射能を測定する
ことによつて、DNAまたはRNAに共有結合した
誘導体の量を求めたた。時間を置いて試料を採取
することによつて、共有結合の速度論の評価もま
た可能であつた。 下記第表はDNAに関するこれらの研究の結
果を示す。
【表】
塩基対のモル数
1) A＝
1) A＝
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも１つの結合部位上において共有結
合せしめられた4′−置換４，5′，８−トリメチル
プソラレンを有するデオキシリボ核酸及びリボ核
酸である化合物。 ２ 少なくとも１つの結合部位上において共有結
合せしめられた4′−置換４，5′，８−トリメチル
プソラレンを有するデオキシリボ核酸である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 該プソラレンが4′−ヒドロキシメチル−４，
5′，８−トリメチルプソラレンである特許請求の
範囲第２項記載の化合物。 ４ 該プソラレンが4′−メトキシメチル−４，
5′，８−トリメチルプソラレンである特許請求の
範囲第２項記載の化合物。 ５ 該プソラレンが4′−アミノメチル−４，5′，
８−トリメチルプソラレンである特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ６ 少なくとも１つの結合部位上において共有結
合せしめられた4′−置換４，5′，８−トリメチル
プソラレンを有するリボ核酸である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ７ 該プソラレンが4′−ヒドロキシメチル−４，
5′，８−トリメチルプソラレンである特許請求の
範囲第６項記載の化合物。 ８ 該プソラレンが4′−メトキシメチル−４，
5′，８−トリメチルプソラレンである特許請求の
範囲第６項記載の化合物。 ９ 該プソラレンが4′−アミノメチル−４，5′，
８−トリメチルプソラレンである特許請求の範囲
第６項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/734,031 US4124598A (en) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Psoralens |
| US734031 | 1976-10-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6212795A JPS6212795A (ja) | 1987-01-21 |
| JPS6326119B2 true JPS6326119B2 (ja) | 1988-05-27 |
Family
ID=24950058
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12522677A Granted JPS5353699A (en) | 1976-10-20 | 1977-10-20 | Novel psoralen derivative |
| JP61169974A Granted JPS6212795A (ja) | 1976-10-20 | 1986-07-21 | 新規なプソラレン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12522677A Granted JPS5353699A (en) | 1976-10-20 | 1977-10-20 | Novel psoralen derivative |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JPS5353699A (ja) |
| BE (1) | BE859912A (ja) |
| CH (1) | CH635346A5 (ja) |
| DE (1) | DE2746942A1 (ja) |
| FR (1) | FR2376859A1 (ja) |
| GB (1) | GB1556307A (ja) |
| IT (1) | IT1087022B (ja) |
| NL (1) | NL7711539A (ja) |
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| US4269852A (en) * | 1979-09-10 | 1981-05-26 | Thomas C. Elder, Inc. | 4'-Substituted-4,5',8-trialkylpsoralens |
| US4298614A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-03 | Thomas C. Elder, Inc. | 5'-Aminoalkyl-4',4-dialkylpsoralens |
| US4328239A (en) * | 1979-09-10 | 1982-05-04 | Elder Pharmaceuticals, Inc. | 8-Aminoalkylpsoralens |
| US4269851A (en) * | 1979-09-10 | 1981-05-26 | Thomas C. Elder, Inc. | 8-Aminoalkyl-4-alkylpsoralens |
| US4370344A (en) * | 1979-09-10 | 1983-01-25 | Elder Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Aminoalkyl-4'-alkylpsoralens |
| US4398031A (en) * | 1980-06-11 | 1983-08-09 | The Regents Of The University Of California | Coumarin derivatives and method for synthesizing 5'-methyl psoralens therefrom |
| US4294822A (en) * | 1980-07-29 | 1981-10-13 | Thomas C. Elder, Inc. | 5-Aminoalkyl-4,4,8-trialkylpsoralens |
| US4279922A (en) * | 1980-07-29 | 1981-07-21 | Thomas C. Elder, Inc. | Photosensitizing benzofuranacrylics |
| US5176921A (en) * | 1983-05-02 | 1993-01-05 | Diamond Scientific Co. | Method of blood component decontamination by glucose addition |
| US4727027A (en) * | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
| US4748120A (en) * | 1983-05-02 | 1988-05-31 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
| US4959309A (en) * | 1983-07-14 | 1990-09-25 | Molecular Diagnostics, Inc. | Fast photochemical method of labelling nucleic acids for detection purposes in hybridization assays |
| US4693981A (en) * | 1983-12-20 | 1987-09-15 | Advanced Genetics Research Institute | Preparation of inactivated viral vaccines |
| US4556556A (en) * | 1984-03-23 | 1985-12-03 | Advanced Genetics Research Institute | Vaccine for the prevention of vesicular stomatitis virus infection |
| US4582789A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Cetus Corporation | Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives |
| US4803297A (en) * | 1984-03-21 | 1989-02-07 | Cetus Corporation | Carbamic acid ester useful for preparing a nucleic acid probe |
| US4751313A (en) * | 1984-03-21 | 1988-06-14 | Cetus Corporation | Precursor to nucleic acid probe |
| US4617261A (en) * | 1984-03-21 | 1986-10-14 | Cetus Corporation | Process for labeling nucleic acids and hybridization probes |
| US4705886A (en) * | 1984-03-21 | 1987-11-10 | Cetus Corporation | Precursor to nucleic acid probe |
| US4754065A (en) * | 1984-12-18 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Precursor to nucleic acid probe |
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