ES2209536T3 - Metodo para la demetoxicarbonilacion de compuestos porfirinicos tales como feoforbidos. - Google Patents
Metodo para la demetoxicarbonilacion de compuestos porfirinicos tales como feoforbidos.Info
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Abstract
Método para la demetoxicarbonilación de compuestos porfirínicos, que comprende: la reacción, en por lo menos una condición suficiente preestablecida, de un compuesto porfirínico de fórmula I: **FORMULA** con un disolvente que tiene un punto de ebullición comprendido entre 1000C y 2.0000C aproximadamente, en el que dicha por lo menos una condición suficiente predeterminada es la presencia de agua añadida a dicho disolvente, en una cantidad comprendida entre 1 y 300 equivalentes molares de agua aproximadamente con respecto al material de partida de la porfirina, durante un tiempo suficiente para producir un compuesto porfirínico de fórmula II: **FORMULA** en el que: R 1 -R 8 pueden ser iguales o diferentes y se eligen entre: hidrógeno, haluro, alquilo, vinilo, alquilo cíclico (1-6 átomos de carbono), arilo, alquenilo, alquinilo, amida, éster, CH=CHCH2N(CH3)2, CH=CHCH2N+(CH3)3X- (donde X es un ión que equilibra la carga), CX2CX3 (donde X es un halógeno), CN, OH, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-alcoxi, CH (OH)CH3, (donde n = 1, 2, 3 ó 4); (CH2)nCO2R 10 (donde R 10 es hidrógeno, una sal fisiológicamente aceptable, alquilo, (1-6 átomos de carbono), arilo, alquenilo, o alquino, y n = 1, 2, 3 ó 4); M puede ser H2 Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Fe, Ga, Hf, Ho, In, La, Lu, Mo, Mg, Nd, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Tb, Th, Ti, Tm, U, V, Y, Tb, Zn o Zr; y el enlace entre R 7 y R 8 es un enlace sencillo o doble.
Description
Método para la demetoxicarbonilación de
compuestos porfirínicos tales como feofórbidos.
La presente invención se refiere a un método
mejorado para la obtención de compuesto porfirínicos tales como
feofórbidos, útiles como compuestos fotoselectivos en terapia
fotodinámica.
La terapia fotodinámica es un procedimiento que
utiliza fármacos fotoselectivos (activados por la luz) para enfocar
y destruir células enfermas. Los fármacos fotoselectivos
transforman la energía luminosa en energía química, de forma
similar a la acción de la clorofila en las plantas verdes. Los
fármacos fotoselectivos son inactivos hasta que son activados por
la luz de una longitud de onda específica. Esto permite a los
médicos centrarse en grupos específicos de células y controlar la
duración y la selectividad del tratamiento. El resultado de este
proceso es la destrucción de células enfermas, con daños mínimos en
los tejidos normales circundantes.
La terapia fotodinámica comienza con la
administración, a un paciente, de un compuesto fotoselectivo
absorbido selectivamente y/o retenido por el destinatario
biológico, es decir el tejido o las células. Una vez que el
compuesto fotoselectivo ha sido absorbido por el destinatario, se
emite hacia la zona destinataria una luz de longitud de onda
adecuada, que será absorbida por el compuesto fotoselectivo. Esta
luz de activación excita el compuesto fotoselectivo haciéndolo
pasar a un estado energético superior. La energía extra del
compuesto fotoselectivo excitado se puede utilizar entonces para
generar una respuesta biológica en la zona destinataria. Como
resultado de la radiación, el compuesto selectivo presenta una
actividad citotóxica, es decir que destruye células. Localizando la
zona irradiada, es posible contener la citotoxicidad en una zona
específica determinada. Para una descripción más detallada de la
terapia fotodinámica, véanse las patentes US n°. 5.563.262,
5.693.632, 5.354.858, 4,877.872 y 4.988.808, cuyas descripciones se
incorporan aquí a modo de referencia.
Las forbinas, feofórbidos y derivados de las
clorofilas son una clase conocida de compuestos fotoselectivos
útiles para la terapia fotodinámica. Véase por ejemplo las patentes
US n°. 4.675.338, 4.656.186, 5.198.460 y 5.506.255. Un compuesto
particularmente útil que actúa como plantilla para ulteriores
modificaciones químicas es el derivado de cloro, conocido con el
nombre de metil pirofeofórbido. Este compuesto se produce
generalmente según el esquema de reacción siguiente:
Véase patente US n°. 5.198.460
Los presentes inventores han comprobado sin
embargo que la etapa de demetoxicarbonilación (que depende de la
escala de la reacción) es incompatible, en rendimiento y tiempo,
con la realización completa de la reacción. En general, cuanto más
largo es el tiempo de reacción, más productos de descomposición se
producen, lo cual incide negativamente en la pureza y el
rendimiento del producto deseado. Los presentes inventores han
comprobado que, en la producción a escala comercial, la
2,4,6-colidina (2,4,6,-trimetilpiridina) disponible
en el comercio sola resulta inadecuada para producir la reacción de
demetoxicarbonilación, causando una mayor descomposición del
feofórbido inicial, debido a tiempos de reacción de reflujo más
largos.
Por consiguiente, se necesita un método para la
demetoxicarbonilación de feofórbidos que ofrezca un rendimiento
compatible del compuesto de pirofeofórbido deseado.
Se necesita por lo tanto un método de
demetoxicarbonilación de feofórbidos que ofrezca un tiempo de
reacción reducido hasta la realización completa.
Se necesita por lo tanto además un método de
demetoxicarbonilación de feofórbidos, que proporcione el compuesto
de pirofeofórbidos deseado en pureza mejorada.
Se necesita además un método de
demetoxicarbonilación de porfirinas a gran escala, que mejore el
rendimiento, reduzca el tiempo de reacción y mejore la pureza de
los compuestos de porfirina deseados.
Para conseguir las ventajas, de acuerdo con el
objeto de la invención, en la realización y la amplia descripción
que aquí se da, se presenta un método de demetoxicarbonilación de
compuestos porfirínicos. La invención se basa en el sorprendente
descubrimiento de los inventores, de que la presencia y la cantidad
de agua es un factor determinante de la velocidad en la reacción de
demetoxicarbonilación de porfirinas, tales como feofórbidos, algo
que hasta la fecha no se reconoce en el estado de la técnica. El
método comprende la reacción, bajo por menos una condición
suficiente predeterminada, de un compuesto porfirínico de fórmula
I:
con un disolvente que tiene un punto de
ebullición comprendido entre 100°C y 2.000°C aproximadamente, en el
que dicha por lo menos una condición suficiente predeterminada es
la presencia de agua añadida a dicho disolvente. Se puede añadir
agua en cantidades comprendidas entre 1 y 300 aproximadamente, más
particularmente 1 y 200, de preferencia entre 1 y 100, todavía
mejor entre 1 y 50 y de forma óptima entre 1 y 16 equivalentes
molares aproximadamente de agua al compuesto porfirínico inicial.
Se permite el proceso de la reacción durante un tiempo suficiente
para producir un compuesto porfirínico de fórmula
II:
En las fórmulas I y II:
R^{1}-R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se eligen entre: hidrógeno, haluro, alquilo,
vinilo, alquilo cíclico (1-6 átomos de carbono),
arilo, alquenilo, alquinilo, amida, éster,
CH=CHCH_{2}N(CH_{3})_{2},
CH=CHCH_{2}N+(CH_{3})_{3}X^{-} (donde X es un ión
que equilibra la carga), CX_{2}CX_{3} (donde X es un halógeno),
CN, OH, CHO, (CH_{2})_{n}OH, (CH_{2})_{n}SH,
\hbox{(CH _{2} ) _{n} }O-alcoxi,
CH(OH)CH_{3}, (donde n = 1,2,3 ó 4);
(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{10} (donde
R^{10} es hidrógeno, una sal fisiológicamente aceptable, alquilo,
(1-6 átomos de carbono), arilo, alquenilo, o
alquino, y n = 1, 2, 3 ó 4);
\newpage
M puede ser H_{2} Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy,
Er, Fe, Ga, Hf, Ho, In, La, Lu, Mo, Mg, Nd, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb,
Sc, Sm, Tb, Th, Ti, Tm, U, V, Y, Tb, Zn o Zr; y el enlace entre
R^{7} y R^{8} es un enlace sencillo (que forma cloro) o doble
(que forma porfirina).
De preferencia M es H_{2}; R^{1}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, y R^{8} son metilo, R^{2} y R^{4} son
etilo; y R^{7} es -CH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3}.
Según otra realización de la invención,
ampliamente descrita y presentada aquí, se ofrece un método para la
demetoxicarbonilacián de feofórbidos haciendo reaccionar bajo por
lo menos una condición suficiente predeterminada un compuesto de
feofórbido de fórmula III:
con un disolvente que tiene un punto de
ebullición comprendido entre 100°C y 2.000°C aproximadamente, en el
que dicha por lo menos una condición suficiente predeterminada es
la presencia de agua añadida a dicho disolvente. Se puede añadir
agua en cantidades comprendidas entre 1 y 300 aproximadamente, más
particularmente 1 y 200, de preferencia entre 1 y 100, todavía
mejor entre 1 y 50 y de forma óptima entre 1 y 16 equivalentes
molares aproximadamente de agua al compuesto de feofórbido inicial.
Se permite el proceso de la reacción durante un tiempo suficiente
para producir un compuesto pirofeoforbidico de fórmula
IV:
En la siguiente descripción detallada se
presentan ventajas adicionales de la invención, que se desprenderán
de forma evidente de la descripción o que se pueden aprender en el
uso práctico de la invención. Las ventajas de la invención se
pueden realizar y obtener utilizando los elementos y combinaciones
particularmente mencionados en las reivindicaciones adjuntas.
La figura 1 es un gráfico que muestra la reacción
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en 2,4,6
colidina y 2 equivalentes de agua añadida.
La figura 2 es un gráfico que muestra la reacción
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en DMF y 2
equivalentes de agua añadida.
La figura 3 es un gráfico que muestra la reacción
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en DMF y 16
equivalentes de agua añadida.
La figura 4 es un gráfico que muestra la reacción
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en DMF y 6
equivalentes de agua añadida y un equivalente de NaCl.
La figura 5 es un gráfico que muestra la reacción
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en tolueno y
2 equivalentes de agua añadida.
La figura 6 es un gráfico que muestra la reacción
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
sec-butilbenceno y 16 equivalentes de agua
añadida.
La figura 7 es un gráfico que muestra la reacción
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
sec-butilbenceno y 16 equivalentes de agua
añadida.
La figura 8 es un gráfico que muestra la reacción
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
yodobenceno y 16 equivalentes de agua añadida.
La figura 9 es un gráfico que muestra la reacción
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
1-nitropropano y 16 equivalentes de agua
añadida.
La figura 10 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
piridina y 16 equivalentes de agua añadida.
La figura 11 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
2,6-lutidina y 16 equivalentes de agua añadida.
La figura 12 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (25 g) en
piridina y 13 equivalentes de agua añadida.
La figura 13 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
piridina y 327 equivalentes de agua añadida.
La figura 14 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (25 g) en
2,6-lutidina y 13 equivalentes de agua añadida.
La figura 15 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
2-picolina 16 equivalentes de agua añadida.
La figura 16 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 g) en
2,6-lutidina y 13 equivalentes de agua añadida.
La figura 17 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
2,4,6-colidina destilada y 327 equivalentes de agua
añadida.
La figura 18 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
2,4,6-colidina destilada sin agua añadida.
La figura 19 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
diversos derivados de piridina y agua añadida.
La figura 20 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
diversas condiciones de DMF/agua.
La figura 21 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg) en
diversos derivados de benceno y agua añadida.
La figura 22 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg y 25
g) en piridina y agua añadida.
La figura 23 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (100 mg, 25 g
y 100 mg) en 2,6-lutidina y agua añadida.
La figura 24 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
2,4,6-colidina sin agua añadida.
La figura 25 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
2,6-lutidina sin agua añadida.
La figura 26 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
2-picolina sin agua añadida.
La figura 27 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
piridina sin agua añadida.
La figura 28 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
2,6-lutidina y 13 equivalentes de agua añadida.
La figura 29 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
2-picolina y 13 equivalentes de agua añadida.
La figura 30 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
2,4,6-colidina y 13 equivalentes de agua
añadida.
La figura 31 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
piridina y 13 equivalentes de agua añadida.
La figura 32 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
2,4,6-colidina con 13 equivalentes de agua añadida y
sin agua añadida.
La figura 33 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
2,6-lutidina con 13 equivalentes de agua añadida y
sin agua añadida.
La figura 34 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
2-picolina con 13 equivalentes de agua añadida y sin
agua añadida.
La figura 35 es un gráfico que muestra la
reacción de demetoxicarbonilación de metil feofórbido (2 g) en
piridina con 13 equivalentes de agua añadida y sin agua
añadida.
Los presentes inventores ha descubierto un método
para la demetoxicarbonilación de moléculas porfirínicas como
feofórbidos, que proporcionan rendimientos y tiempos de reacción
compatibles con una variedad de disolventes de elevado punto de
ebullición, en reacciones a gran escala. Lo determinante para el
tiempo de reacción y la pureza resultante del producto es la
cantidad de agua en el disolvente de elevado punto de ebullición. En
concentraciones de agua añadida de 1 a 16 equivalentes molares
aproximadamente de agua al feofórbido inicial (según el disolvente),
la reacción de demetoxicarbonilación se realiza rápidamente. Si se
aumentan las concentraciones de agua añadida, por encima de 16
equivalentes molares de agua al feofórbido inicial, la cinética de
la reacción de demetoxicarbonilación tiende a ser menos favorable.
Con concentraciones de agua mucho más elevada, del orden de
aproximadamente 300 equivalentes molares y más de agua en el
feofórbido inicial, la reacción se realiza más lentamente. Por
consiguiente, de forma sorprendente, la velocidad de reacción de
demetoxicarbonilación depende de la cantidad de agua presente en el
disolvente de elevado punto de ebullición.
Este descubrimiento es determinante para la
fabricación a gran escala de metil pirofeofórbido por las
siguientes razones. En primer lugar, los disolventes de elevado
punto de ebullición que se encuentran en el mercado, como
2,4,6-colidina, tendrán, como es habitual, un
porcentaje de agua reducido, que permite la realización de la
reacción de demetoxicarbonilación a pequeña escala (100s de mgs).
Se ha comprobado que no ocurre así con reacciones a mayor escala
gramo. En los procesos industriales a gran escala, la proporción de
agua en el disolvente disponible en el comercio con respecto al
feofórbido inicial será notablemente inferior debido a la carga.
Esto da como resultado unos tiempos de reacción más largos y unos
rendimientos menores, debido a la descomposición en las reacciones
de demetoxicarbonilación a gran escala.
Además, debido a que la velocidad de reacción
depende del agua, sería imposible predecir la velocidad de la
reacción, a no ser que se conozca, de forma precisa, la cantidad de
agua presente en los disolventes disponibles en el mercado. Si se
conociera, sería preciso compensar la velocidad de reacción
aumentando el volumen de disolvente utilizado. Esto haría que el
proceso de fabricación resultase más caro que si se introdujera por
separado el agua en el proceso.
Tal como se utiliza aquí, el término
"disolvente de elevado punto de ebullición" se refiere a
disolventes que tienen un punto de ebullición comprendido entre
100°C y 2.000°C aproximadamente. Los disolventes de elevado punto de
ebullición que se pueden utilizar en el método de la invención
incluyen por ejemplo: colidinas tales como
2,4,6-colidina, 2,3,5-colidina,
2,3,4-colidina, 2,4,5-colidina,
3,4,5-colidina, y 2,3,6-colidina;
lutidinas como 2,3-lutidina,
2,4-lutidina, 2,5-lutidina,
3,4-lutidina, 3,5-lutidina,
2,6-lutidina y 3,6-lutidina;
picolinas, como 2-picolinas,
3-picolinas y 4-picolina;
N,N-dimetilformamida (DMF); dimetilsulfóxido;
piridina, xilenos; y bencenos funcionalizados como
sec-butilbenceno, yodobenceno y bencenos
halogenados. Según ya se ha indicado, la relación ventajosa de
agua/metilfeofórbido varia en función del disolvente particular
utilizado.
Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos y
no pretenden limitar la invención.
Se añadió agua destilada (6 mL, 0,33 mmol, 2
equivalentes), a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 017 mmol) en 2,4,6-colidina (25 mL,
destilada) y la mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando.
La reacción se controló y siguió con HPLC
(hexano-acetona, 90:10-fase móvil,
columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). A los 10 minutos,
se comprobó que la reacción se había realizado al 100%, por área
del pico HPLC. La solución se enfrió a temperatura ambiente,
después de 30 minutos de reflujo y se quitó el disolvente a presión
reducida. Se precipitó el residuo de cloruro de
metileno-metanol para obtener metil
pirofeofórbido-a (80 mg, 89%).
Se añadió agua destilada (6 mL, 0,33 mmol, 2
equivalentes), a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 017 mmol) en DMF (25 mL) La reacción se controló y siguió
con HPLC (hexano-acetona, 90:10-fase
móvil, columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). A los 90
minutos, se comprobó que la reacción se había realizado al 99,5%
por área del pico HPLC. La solución se enfrió a temperatura
ambiente, después de 110 minutos de reflujo y se quitó el
disolvente a presión reducida. Se precipitó el residuo de cloruro de
metileno-metanol para obtener metil
pirofeofórbido-a (80 mg, 89%).
Se añadió agua destilada (48 mL, 2,7 mmol, 16
equivalentes), a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en DMF (25 mL). La reacción se controló y
siguió con HPLC (hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). A los 60 minutos, se comprobó que la reacción se
había realizado al 99,6% por área del pico HPLC. La solución se
enfrió a temperatura ambiente, después de 100 minutos de reflujo y
se quitó el disolvente a presión reducida. Se precipitó el residuo
de cloruro de metileno-metanol para obtener metil
pirofeofórbido-a (50 mg, 56%).
Se añadió agua destilada (18 mL, 1,0 mmol, 6
equivalentes) y NaCl (10 mg, 0,18 mmol, 1 equivalente) a una
solución de metil feofórbido-a (100 mg, 0,17 mmol)
en DMF (15 mL). La mezcla se sometió a reflujo bajo argón y
agitando. La reacción se controló y siguió con HPLC
(hexano-acetona, 90:10-fase móvil,
columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). A los 40 minutos,
se comprobó que la reacción se había realizado al 99,6% por área
del pico HPLC y una tenue mancha de la línea de referencia sobre
TLC (5% acetona/cloruro de metileno). La solución se enfrió a
temperatura ambiente, después de 60 minutos de reflujo y se quitó
el disolvente a presión reducida. Se precipitó el residuo de
cloruro de metileno-metanol para obtener metil
pirofeofórbido-a (60 mg, 67%).
Se añadió agua destilada (6 mL, 0,33 mmol, 2
equivalentes), a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en tolueno (25 mL) y la mezcla se sometió a
reflujo bajo argón y agitando. La reacción se controló y siguió con
HPLC (hexano-acetona, 90:10-fase
móvil, columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). A los 60
minutos, se comprobó que la reacción sólo había producido trazas
del producto deseado por HPLC. Después de 80 minutos de reflujo, se
añadió más agua destilada (48 mL, 2,7 mmol, 16 equivalentes) y
prosiguió el reflujo. Se volvió a controlar y seguir la reacción con
HPLC. El HPLC de la parte de la reacción a los 10 minutos y a los
30 minutos no mostró ningún cambio significativo. Se interrumpió la
reacción.
Se añadió agua destilada (12 mL, 0,67 mmol, 4
equivalentes) a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en sec-butilbenceno (25 mL) y la
mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando. La reacción se
controló y siguió con HPLC (hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). El HPLC de la parte de reacción después de 30
minutos, 60 minutos, 90 minutos y 110 minutos, mostró un incremento
reducido en el porcentaje del producto. A los 110 minutos, quedaba
un 30% del metil feofórbido-a inicial (por área del
pico HPLC) y el TLC (5% acetona/cloruro de metileno) mostraba una
mancha en la línea de referencia. Se interrumpió la reacción, se
enfrió a temperatura ambiente y se quitó el disolvente bajo presión
reducida. El producto crudo no se purificó.
\newpage
Se añadió agua destilada (48 mL, 2,7 mmol, 16
equivalentes) a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en sec-butilbenceno (25 mL) y la
mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando. La reacción se
controló y siguió con HPLC (hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). El HPLC de la parte de-reacción
después de 30 minutos, 60 minutos y 90 minutos, mostró un
incremento reducido en el porcentaje del producto. A los 90
minutos, quedaba un 50% del metil feofórbido-a
inicial (por área del pico HPLC) y el TLC (5% acetona/cloruro de
metileno) mostraba una fuerte mancha en la línea de referencia. Se
interrumpió la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se quitó
el disolvente bajo presión reducida. El producto crudo no se
purificó.
Se añadió agua destilada (48 mL, 2,7 mmol, 16
equivalentes) a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en yodobenceno (25 mL) y la mezcla se sometió a
reflujo bajo argón y agitando. La reacción se controló y siguió con
HPLC (hexano-acetona, 90:10-fase
móvil, columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). El HPLC de
la parte de reacción después de 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos
y 110 minutos, mostró un incremento reducido en el porcentaje del
producto. A los 110 minutos, quedaba un 50% del metil
feofórbido-a inicial (por área del pico HPLC) y el
TLC (5% acetona/cloruro de metileno) mostraba una mancha en la
línea de referencia. Se interrumpió la reacción, se enfrió a
temperatura ambiente y se quitó el disolvente bajo presión
reducida. El producto crudo no se purificó.
Se añadió agua destilada (48 mL, 2,7 mmol, 16
equivalentes) a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en 1-nitropropano (25 mL) y la
mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando. La reacción se
controló y siguió con HPLC (hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). El HPLC de la parte de reacción después de 30
minutos, mostraba solamente 9% de formación del producto. Se
interrumpió la reacción.
Se añadió agua destilada (48 mL, 2,7 mmol, 16
equivalentes) a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en piridina (25 mL) y la mezcla se sometió a
reflujo bajo argón y agitando. La reacción se controló y siguió con
HPLC (hexano-acetona, 90:10-fase
móvil, columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). El HPLC de
las partes de reacción después de 2 horas y 20 minutos mostró una
realización del 87% (por área del pico). A las 2 horas y 40 minutos
de reflujo se añadió más agua destilada (32 L, 1,8 mmol, 11
equivalente) y prosiguió el reflujo. Un HPLC de la parte de reacción
a las 5 horas y 40 minutos mostró un 99,5% de realización (por área
del pico). La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se quitó
el disolvente bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a
partir de cloruro de metileno-metanol para dar
metil pirofeofórbido-a (50 mg, 56%).
Se añadió agua destilada (48 mL, 2,7 mmol, 16
equivalentes) a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en 2,6-lutidina (25 mL) y la
mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando. La reacción se
controló y siguió con HPLC (hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). El HPLC de las partes de reacción a los 30 minutos
mostraba un 100% de realización (por área del pico). La solución se
enfrió a temperatura ambiente y se quitó el disolvente bajo presión
reducida. El residuo se cristalizó a partir de cloruro de
metileno-metanol para dar metil
pirofeofórbido-a (78 mg, 87%).
Se añadió agua destilada (10 mL, 556 mmol, 13
equivalentes, 1% v/v) a una solución de metil
feofórbido-a (25 g, 42,5 mmol) en piridina (1 L) y
la mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando. La reacción
se controló y siguió con HPLC (hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). Un HPLC de la parte de reacción a las 9 horas de
reflujo mostró un 99% de realización (por área del pico). La
solución se enfrió a temperatura ambiente después de 10 horas de
reflujo y se quitó el disolvente bajo presión reducida. El residuo
se precipitó primero del cloruro de metileno-hexano
y luego el cloruro de metileno/metanol. El sólido recogido se
purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con 2% de
acetona/cloruro de metileno. Se recogió la fracción deseada y se
precipitó de cloruro de metileno/metanol para dar metil
pirofeofórbido-a (20,3 mg, 91%).
Se añadió agua destilada (1 mL, 56 mmol, 327
equivalentes, y 4% v/v) a una solución de metil
feofórbido-a (100 mg, 0,17 mmol) en piridina (25 mL)
y la mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando. La reacción
se controló y siguió con HPLC (hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). Los HPLC de las partes de reacción después de 30
minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos, mostraron un reducido
incremento del producto deseado. A los 220 minutos, quedaba un 43%
del metil feofórbido-a inicial (por HPLC área del
pico). Se interrumpió la reacción, se enfrió a temperatura ambiente
y se quitó el disolvente bajo presión reducida. El producto crudo
no se purificó.
Se añadió agua destilada (10 mL, 556 mmol, 13
equivalentes, y 1% v/v) a una solución de metil
feofórbido-a (25 g, 42,5 mmol) en
2,6-lutidina (1 L) y la mezcla se sometió a
reflujo bajo argón y agitando. La reacción se controló y siguió con
HPLC (hexano-acetona, 90:10-fase
móvil, columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). A los 100
minutos de reflujo, el HPLC de las partes de reacción mostraba un
99,7% de realización. Se enfrió la solución a temperatura ambiente
después de 120 minutos de reflujo y se quitó el disolvente bajo
presión reducida. Se añadió hexano (100 ml) y se recogió el sólido
por filtración y se enjuagó con hexano para quitar las posibles
trazas de 2,6-lutidina. Se precipitó entonces el
sólido a partir de cloruro de metileno-metanol para
dar metil pirofeofórbido-a (20,3 g, 91%).
Se añadió agua destilada (48 mL, 2,7 mmol, 16
equivalentes) a una solución de metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en 2-picolina (25 mL) y la
mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando. La reacción se
controló y siguió con HPLC; hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). El HPLC de la parte de reacción después de 120
minutos mostró un 99,4% de realización (por área del pico) y el TLC
(5% acetona/cloruro de metileno) mostró una fuerte línea de
referencia. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se quitó
el disolvente bajo presión reducida. El producto crudo no se
purificó.
Se añadió agua destilada (40 mL, 2,22 mmol, 13
equivalentes, y 1% v/v) a una solución de metil
feofórbido-a (100 g, 165 mmol) en
2,6-lutidina (4 L) y la mezcla se sometió a reflujo
bajo argón y agitando. La reacción se controló y siguió con HPLC
(hexano-acetona, 90:10-fase móvil,
columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). El HPLC de la
parte de reacción después de 90 minutos mostraba un 99,5% de
realización. Se enfrió la solución a temperatura ambiente después de
120 minutos de reflujo y se quitó el disolvente bajo presión
reducida con baño de agua a 45-50°C. Se añadió
hexano (120 ml) y se recogió el sólido por filtración y se enjuagó
con hexano para quitar toda posible huella de
2,6-lutidina. El sólido se secó en vacío para
obtener metil pirofeofórbido-a (89,6 g, 99%).
Se añadió agua destilada (1 mL, 56 mmol, 327
equivalentes, y 4% v/v) a una solución de metil
feofórbido-a (100 mg, 165 mmol) en
2,4,6-colidina (25 mL, destilada) y la mezcla se
sometió a reflujo bajo argón y agitando. La reacción se controló y
siguió con HPLC (hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). A los 90 minutos, se vio que la reacción había
alcanzado el 99,5% de realización por HPLC (área del pico). Se
enfrió la solución a temperatura ambiente y se quitó el disolvente
bajo presión reducida. Se añadió hexano (10 mL) y la porfirina
modificada se recogió por filtración y se enjuagó con hexano para
dar metil pirofeofórbido-a (65 mg, 72%).
Se añadió metil feofórbido a (100 mg, 0,17 mmol)
a 2,4,6-colidina (25 mL, destilada) y la mezcla se
sometió a reflujo bajo argón y agitando. La reacción se controló y
siguió con HPLC (hexano-acetona,
90:10-fase móvil, columna LiChrospherCN, detección
a 425 y 410 mm). A los 20 minutos, se vio que la reacción había
alcanzado el 100% de realización por HPLC (área del pico). Se
enfrió la solución a temperatura ambiente y se quitó el disolvente
bajo presión reducida. Se añadió hexano (10 mL) al matraz y el
residuo precipitado se recogió por filtración y se enjuagó con
hexano para dar metil pirofeofórbido-a (70 mg,
77%).
Se añadió agua destilada (48 mL, 2,7 mmol, 16
equivalentes) a una solución metil feofórbido-a
(100 mg, 0,17 mmol) en 2,4,6-colidina (25 mL,
destilada), y la mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando.
La reacción se controló y siguió con HPLC
(hexano-acetona, 90:10-fase móvil,
columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). A los 10 minutos,
se vio que la reacción había alcanzado el 100% de realización por
HPLC (área del pico). Se enfrió la solución a temperatura ambiente
y se quitó el disolvente bajo presión reducida. Se añadió hexano
(10 mL) al matraz y el residuo precipitado se recogió por
filtración y se enjuagó con hexano para dar metil
pirofeofórbido-a (70 mg, 77%).
Se añadió metil feofórbido-a (100
mg, 0,17 mmol) a 2,4,6,-colidina existente en el mercado (25 mL,
Aldrich) y la mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando. La
reacción se controló y siguió con HPLC
(hexano-acetona, 90:10-fase móvil,
columna LiChrospherCN, detección a 425 y 410 mm). A los 10 minutos,
se vio que la reacción había alcanzado el 100% de realización por
HPLC (área del pico). Se enfrió la solución a temperatura ambiente y
se quitó el disolvente bajo presión reducida. Se añadió hexano (10
mL) al matraz y el residuo precipitado se recogió por filtración y
se enjuagó con hexano para dar metil
pirofeofórbido-a (71 mg, 78%).
a) Se añadió metil feofórbido-a
(15,8 g, 26,0 mmol) a 2,4,6-colidina existente en
el mercado (1,5 L, Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo y
agitando. A las 30 horas de reflujo la reacción no había finalizado
todavía, con TLC y HPLC, y se observó una línea de referencia
fuerte. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se quitó el
disolvente bajo presión reducida. El residuo se precipitó primero
dos veces a partir de cloruro de metileno/metanol, luego se purificó
sobre una columna de gel de sílice con 10% de etil acetato/cloruro
de metileno. El TLC de la fracción deseada mostró la presencia de
metil feofórbido y una línea de referencia fuerte. Después de
evaporar el disolvente, se disolvió el residuo en
2,4,6-colidina (50 mL) y se calentó bajo reflujo
nuevamente. A los dos días de reflujo, el TLC de la solución de
reacción seguía mostrando la presencia de metil feofórbido. La
solución de reacción se evaporó hasta secarla y el residuo se
purificó en una columna de gel de sílice. La fracción deseada se
evaporó hasta secarla y el residuo se volvió a disolver en cloruro
de metileno, se precipitó dos veces con metanol y finalmente se
purificó sobre una columna flash de gel de sílice para dar 3,4 g de
metil pirofeofórbido-a.
b) Se añadió metil feofórbido-a
(23 g, 37,9 mmol) a 2,4,6-colidina destilada (700
mL, Aldrich) y la mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando.
A las 7 horas de reflujo, el TLC mostró que seguía estando la
mayoría de metil feofórbido-a. Se añadió agua
destilada (2,5 mL, 139 mmol, 3,7 equivalentes) y se siguió
manteniendo la solución bajo reflujo con argón. A los 45 minutos, la
reacción había finalizado, con TLC y HPLC. La solución se enfrió a
temperatura ambiente y se quitó el disolvente bajo presión reducida.
El residuo se precipitó a partir de cloruro de metileno/metanol,
luego se purificó sobre una columna de gel de sílice. La fracción
deseada se recogió, se evaporó el disolvente y se precipitó la
reacción a partir de cloruro de metileno/metanol para dar metil
pirofeofórbido-a (17 g, 81%).
Se calentaron durante 24 horas en un horno de
secado (100°C) un matraz de fondo redondo de 250 mL, un condensador
Friedrichs, una barra de agitación magnética y un adaptador de gas.
Se reunió la cristalería y se dejó bajo argón utilizando un
borboteador de gas. Se cargó en el matraz de fondo redondo metil
feofórbido (2 g, 8000516-112-1) y
2,4,6-colidina (80 mL, 02201 BQ/recién
abierto/Aldrich). Se calentó y agitó la solución con un manto
calefactor y un agitador magnético. La reacción se controló y
siguió con HPLC (Beckman/Sistema
Gold/hexano-acetona, 90:10-fase
móvil, LiChrospher columna CN, detección a 410 nm). Se tomaron
porciones cada 10 minutos durante las primeras dos horas. Las
porciones se tomaron cada media hora durante las dos horas
siguientes. Se dejó la solución en reflujo durante la noche.
Después de 16 horas de reflujo, el HPLC de la parte de reacción
mostró que la reacción no había finalizado. El TLC mostró impurezas
notables en la línea de referencia. Se rotó-evaporó la
2,4,6-colidina (90°C). Fracasaron los diversos
intentos de recristalizar el producto en MeOH/CH_{2}Cl_{2} y
hexano/CH_{2}Cl_{2}, probablemente debido a impurezas.
Se precalentaron durante 24 horas en un horno de
secado (100°C), un matraz de fondo redondo de 250 mL, de tres
cuellos, un condensador Friedrichs, una barra de agitación
magnética, dos obturadores y un adaptador de gas. La cristalería se
recogió mantuvo bajo argón utilizando un borboteador de gas. Se
cargaron en el matraz de fondo redondo el metil feofórbido (2 g,
8000516-112-1) y piridina (80 mL,
TRO8119LR/recién abierto/Aldrich). La solución se calentó y agitó
la solución con un manto calefactor y un agitador magnético. La
reacción se controló y siguió con HPLC (Beckman/Sistema
Gold/hexano-acetona, 90:10-fase
móvil, LiChrospher columna CN, detección a 410 nm). Se tomaron
porciones cada 10 minutos durante las primeras dos horas. Las
porciones se tomaron cada media hora durante las 4 horas
siguientes. Se dejó la solución en reflujo durante la noche. A la
mañana siguiente, la reacción se controló y siguió cada cuarto de
hora durante 7 horas. Se dejó la solución en reflujo durante la
noche. A la mañana siguiente, se controló y siguió la reacción de
forma intermitente. Después de 53 horas de reflujo, el HPLC de la
parte de reacción mostró una reacción incompleta, el TLC mostró
impurezas importantes en la línea de referencia.
Se precalentaron durante 24 horas en un horno de
secado (100°C), un matraz de fondo redondo de 250 mL, de tres
cuellos, un condensador Friedrichs, una barra de agitación
magnética, dos obturadores y un adaptador de gas. La cristalería se
recogió mantuvo bajo argón utilizando un borboteador de gas. Se
cargaron en el matraz de fondo redondo el metil feofórbido (2 g,
8000516-112-1) y
2,6-lutidina (80 mL, A010596301/recién
abierto/Acros). La solución se calentó y agitó la solución con un
manto calefactor y un agitador magnético. La reacción se controló y
siguió con HPLC (Beckman/Sistema
Gold/hexano-acetona, 90:10-fase
móvil, LiChrospher columna CN, detección a 410 nm). Se tomaron
porciones cada 10 minutos durante las primeras dos horas. Las
porciones se tomaron cada media hora durante las 2 horas siguientes.
Se dejó la reacción en reflujo durante la noche. A la mañana
siguiente, la reacción se controló y siguió de forma intermitente
durante 7 horas. Después de 27 horas de reflujo, el HPLC de la
parte de reacción mostró una reacción incompleta, el TLC mostró
algunas impurezas en la línea de referencia.
Se precalentaron durante 24 horas en un horno de
secado (100°C), un matraz de fondo redondo de 250 mL, de un cuello,
un condensador Friedrichs, una barra de agitación magnética y un
adaptador de gas. La cristalería se recogió mantuvo bajo argón
utilizando un borboteador de gas. Se cargaron en el matraz de fondo
redondo el metil feofórbido (2 g,
8000516-112-1) y
2-picolina (80 mL, 12320PY/Aldrich). La solución se
calentó y agitó la solución con un manto calefactor y un agitador
magnético. La reacción se controló y siguió con HPLC
(Beckman/Sistema Gold/hexano-acetona,
90:10-fase móvil, LiChrospher columna CN, detección
a 410 nm). Se tomaron porciones cada 10 minutos durante las
primeras 3 horas. Las porciones se tomaron cada media hora durante
la hora siguiente. Se enfrió la reacción y se dejó durante la noche
a oscuras. A la mañana siguiente, se volvió a calentar la reacción
hasta el reflujo. Se tomaron porciones cada cuarto de hora durante
las 5 horas siguientes. Después de 9 horas de reflujo, la reacción
había finalizado casi, con HPLC. El HPLC mostró un 10% de impurezas
y el TLC mostró algunas impurezas en la línea de referencia.
Se añadió agua destilada (0,8 mL) a una solución
de metil feofórbido-a (2,0 g, 3,3 mmol) en
2,4,6-colidina (80 mL) y la mezcla se sometió a
reflujo bajo argón y agitando. La reacción se controló y siguió con
HPLC (Waters instrument, hexano-acetona,
90:10-fase móvil LiChrospher columna CN, detección a
410 mm). Se prosiguió la reacción durante 70 minutos, se enfrió a
temperatura ambiente y se quitó el disolvente bajo presión
reducida. El residuo se precipitó a partir de cloruro de
metileno-hexano para obtener metil pirofeofórbido
(1,6 mg, 89%).
\newpage
Se añadió agua destilada (0,8 mL) a una solución
de metil feofórbido-a (2,0 g, 3,3 mmol) en piridina
(80 mL) y la mezcla se sometió a reflujo bajo argón y agitando. La
reacción se controló y siguió con HPLC (Waters instrument,
hexano-acetona, 90:10-fase móvil
LiChrospher columna CN, detección a 410 mm). El HPLC de la parte de
reacción después de 8,5 horas de reflujo mostraba<1% (área del
pico) del metil feofórbido-a inicial. Se interrumpió
la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se quitó el
disolvente bajo presión reducida. El residuo se precipitó a partir
de cloruro de metileno-hexano para obtener metil
pirofeofórbido (1,8 mg, 100%).
Se añadió agua destilada (0,8 mL) a una solución
de metil feofórbido-a (2,0 g, 3,3 mmol) en
2,6-lutidina (80 mL) y la mezcla se sometió a
reflujo bajo argón y agitando. La reacción se controló y siguió con
HPLC (Waters instrument, hexano-acetona,
90:10-fase móvil LiChrospher columna CN, detección a
410 mm). Prosiguió el reflujo durante 110 minutos, se enfrió a
temperatura ambiente y se quitó el disolvente bajo presión
reducida. El residuo se precipitó a partir de cloruro de
metileno-hexano para obtener metil pirofeofórbido
(1,6 mg, 89%).
Se añadió agua destilada (0,8 mL) a una solución
de metil feofórbido-a (2,0 g, 3,3 mmol) en
2-picolina (80 mL) y la mezcla se sometió a reflujo
bajo argón y agitando. La reacción se controló y siguió con HPLC
(Waters instrument, hexano-acetona,
90:10-fase móvil LiChrospher columna CN, detección a
410 mm). Prosiguió el reflujo durante 210 minutos, se enfrió a
temperatura ambiente y se quitó el disolvente bajo presión
reducida. El residuo se precipitó a partir de cloruro de
metileno-hexano para obtener metil pirofeofórbido
(1,6 mg, 89%).
Se realizó un estudio de la demetoxicarbonilación
de metil feofórbido a diversas escalas (100 mg, 2 g, 12 g, 25g, 100
g) utilizando diversos disolventes y condiciones. Con el objeto de
diversificar este estudio, se seleccionaron cuatro tipos de
disolventes orgánicos comunes para estudiar la reacción. Estos eran
derivados de la piridina, DMF, derivados del benceno y nitropropano.
Los resultados de estos estudios se tratan a continuación.
Se estudió la demetoxicarbonilación de metil
feofórbido en diversos derivados de piridina de puntos de
ebullición diferentes (piridina, 2-picolina,
2,6-lutidina y 2,4,6-colidina) a
varias escalas diferentes (100 mg, 2 g, 25 g, 100 g). Los
resultados de la escala 100 mg se recogen en las figuras 1, 10, 11,
13, 15, 17, 18, 19, 22 y 23. Los resultados de la escala 2 g se
recogen en las figuras 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 y
35. Las reacciones de la escala 25 g se recogen en las figuras 12,
14, 22 y 23. Los resultados de la escala 100 g se recogen en las
figuras 16 y 23.
Parecía existir poca diferencia en la velocidad
de demetoxicarbonilación de metil feofórbido en la escala 100 mg en
2,4,6-colidina "seca" comparado con
2,4,6-colidina "húmeda" (2 equivalentes de
agua). Se realizó una demetoxicarbonilación a mayor escala (2 g)
para mostrar que se producía efectivamente una notable diferencia
en la velocidad cuando se introducía agua en reacciones de
demetoxicarbonilación a escala gramo.
Para seguir ilustrando el hecho de que la adición
de agua permite realmente la fabricación a gran escala de metil
pirofeofórbido, se realizan reacciones hasta escalas de 100 g. Los
resultados de la reacción de demetoxicarbonilación a pequeña y gran
escala muestran que la cantidad de agua presente en la reacción
altera notablemente la velocidad de reacción y por consiguiente el
rendimiento y la pureza del producto final. Se mostraron unos pocos
equivalentes de agua para acelerar la reacción, aunque se comprobó
que concentraciones más elevadas de agua reducían la velocidad de
reacción. En general, la prolongación del tiempo de reacción
producía más impurezas. Los experimentos mostraron también que si
permanecía igual la relación de concentraciones de metil feofórbido
y agua, las velocidades de reacción eran iguales en la escala 25 g
y 100 g. Se tratará ahora de forma detallada cada disolvente de
"tipo" piridina.
Se realizó la demetoxicarbonilación de metil
feofórbido en piridina que contenía 16 equivalentes de agua. Los
cromatogramas HPLC mostraron un incremento permanente de metil
pirofeofórbido hasta 86,6% durante los primeros 140 minutos. Se
añadió más agua (11 equivalentes) con la intención de aumentar la
reacción, aunque no se observó ninguna mejora notable a los 30
minutos. La reacción finalizó después de 5 horas y 40 minutos de
reflujo.
No se observó ninguna impureza en el cromatograma
HPLC de la parte de la reacción final y se observó una mancha de la
línea de referencia en TLC gel de sílice (5% acetona/cloruro de
metileno). El rendimiento después de la precipitación de cloruro de
metileno/metanol fue de 56%. Se realizó cada 30 minutos HPLCs de
las partes de reacción para construir un perfil de reacción. La
figura 10 muestra la representación gráfica de porcentaje de metil
pirofeofórbido y metil feofórbido con respecto a tiempo de
reacción.
La velocidad de la reacción de
demetoxicarbonilación fue más lenta con 327 equivalentes de agua (1
mL en 25 mL de piridina) que con 16 equivalentes. La formación de
metil pirofeofórbido fue de 57,0% después de 3 horas y 40 minutos
de reflujo, comparado con 95,5% con 16 equivalentes de agua. El
exceso de agua probablemente reduce el punto de ebullición de la
solución de reacción y por lo tanto ralentiza la reacción. El
cromatograma HPLC no mostró ninguna impureza en la parte de
reacción final. La figura 13 muestra una representación gráfica de
porcentaje de metil pirofeofórbido y metil feofórbido con respecto
a tiempo de reacción.
La figura 27 muestra la velocidad de reacción de
demetoxicarbonilación en piridina existente en el mercado. La
figura 31 muestra la velocidad de reacción de demetoxicarbonilación
en piridina existente en el mercado con 13 equivalentes de agua
añadidos. La figura 35 es un resumen de ambas reacciones. Como se
puede apreciar claramente, la adición de agua a la piridina
comercial aumenta de forma notable la velocidad de reacción de
demetoxicarbonilación.
Se controló y siguió con HPLC una reacción de
demetoxicarbonilación de 25 g de metil feofórbido en piridina (1 l)
y agua (10 mL, 13 equivalentes, 1% v/v). En esta reacción, la
concentración de metil feofórbido en piridina era 6 veces mayor que
la existente en la reacción de 100 mg. La reacción se controló y
siguió con HPLC cada hora y terminó después de 10 horas de reflujo.
La velocidad de reacción era más lenta que en la escala de 100 mg,
que finalizó a las 6 horas (figura 22).
El TLC de gel de sílice del producto crudo mostró
impurezas de color rojo (menos polares, probablemente porfirina) y
de color verde. La prolongación del tiempo de reacción produjo más
impurezas y se observaron impurezas notables de la línea de
referencia en el TLC del gel de sílice.
Se realizó cada hora el HPLC de la reacción para
construir un perfil de la reacción. La figura 12 muestra una
representación gráfica del porcentaje de metil pirofeofórbido y
metil feofórbido con respecto a tiempo de reacción.
Se esperaría que la 2-picolina,
que tiene un punto de ebullición superior al de la piridina,
tuviera una velocidad de reacción más rápida. La
demetoxicarbonilación de 100 mg de metil feofórbido en
2-picolina/agua (16 equivalentes) finalizó al cabo
de dos horas. No obstante, se observó un pico desconocido con un
RRT = 1.728 (6,3-9,7%) y el TLC mostró una mancha
fuerte de la línea de referencia. La figura 15 muestra una
representación gráfica del porcentaje de metil pirofeofórbido y
metil feofórbido con respecto a tiempo de reacción.
La figura 26 muestra la velocidad de reacción de
la demetoxicarbonilación en 2-picolina existente en
el mercado. La figura 29 muestra la velocidad de reacción de
demetoxicarbonilación en 2-picolina existente en el
mercado con 13 equivalentes de agua añadidos. La figura 34 recoge
ambas reacciones. Según se puede apreciar claramente, la adición de
agua a la 2-picolina comercial aumentan
notablemente la velocidad de reacción de demetoxicarbonilación.
La 2,6-lutidina es un derivado de
la piridina con un punto de ebullición de
143-145°C. Es barato y se encuentra en el mercado en
grandes cantidades. La demetoxicarbonilación de metil feofórbido
(10 mg) en 2,6-lutidina/agua (16 equivalentes)
terminó a los 20 minutos sin observarse ninguna impureza en el
cromatograma HPLC. El TLC mostró también una débil impureza de la
línea de referencia muy reducida. La figura 11 muestra una
representación gráfica del porcentaje de metil pirofeofórbido y
metil feofórbido con respecto a tiempo de reacción.
La figura 25 muestra la velocidad de reacción de
demetoxicarbonilación en 2,6-lutidina existente en
el mercado. La figura 28 muestra la velocidad de reacción de
demetoxicarbonilación en 2,6-lutidina existente en
el mercado con 13 equivalentes de agua añadidos. La figura 33
recoge ambas reacciones. Como se puede ver claramente, la adición
de agua a la 2,6-lutidina comercial aumenta
notablemente la velocidad de la reacción de
demetoxicarbonilación.
Se siguió investigando la demetoxicarbonilación
de metil feofórbido (25 g) en 2,6-lutidina para
probar su eficacia. Se controló y siguió con HPLC una reacción de
25 g de metil feofórbido en 2,6-lutidina (1 L) y
agua (10 mL, 13 equivalentes, 1% v/v). En esta reacción, la
concentración de metil feofórbido en 2,6-lutidina
era 6 veces superior a la de la reacción de 100 mg. La reacción
finalizó después de 80 minutos de reflujo (< 1% de metil
feofórbido) y el producto se precipitó a partir de cloruro de
metileno/metanol para dar un rendimiento de 91%.
La velocidad de reacción era, según lo esperado,
inferior a la de la escala 100 mg que finalizó a los 20 minutos
(figura 23). El cromatograma HPLC mostró 99% de metil feofórbido en
la parte de la reacción final y el TLC (5% acetona/cloruro de
metileno) mostró una mancha de la línea de referencia muy tenue. La
figura 14 muestra una representación gráfica del porcentaje de metil
feofórbido y metil feofórbido con respecto a tiempo de
reacción.
Esta reacción mostró que cuando la solución de
reacción tenía las mismas concentraciones de metil feofórbido y
agua, las velocidades de reacción eran iguales en cualquier escala
(figura 23). Se controló y siguió con HPLC una reacción de 100 g de
metil feofórbido en 2,6-lutidina (4 L) y agua (40
mL, 13 equivalentes, 1% v/v). La reacción finalizó después de 80
minutos de reflujo. El cromatograma HPLC no mostró ninguna impureza
en la parte de la reacción final. El rendimiento aislado fue
cuantitativo con una pureza > 99%. La figura 16 muestra una
representación gráfica del porcentaje de metil feofórbido y metil
feofórbido con respecto a tiempo de reacción.
La 2,4,6-colidina, también
llamada 2,4,6-trimetilpiridina, es un disolvente de
elevado punto de ebullición. El resultado mostró que la adición de
agua a la reacción aceleraba de forma importante la reacción. El
efecto no se apreciaba cuando la reacción se realizó a escala menor
(100 mg) pero a escalas mayores (2 g, 25 g) la velocidad de
reacción mejoró notablemente.
La demetoxicarbonilación en
2,4,6-colidina/agua (2 equivalentes) terminó
después de 10 minutos de reflujo. El cromatograma HPLC no mostró
impureza en la parte de reacción (figura 1). El producto, una vez
precipitado de cloruro de metileno/metanol dio un rendimiento del
80%.
La reacción terminó en 10 minutos de reflujo y el
HPLC no mostró ninguna impureza en la parte de la reacción.
La reacción terminó después de 90 minutos de
reflujo. Se observó una impureza con RRT=1.570 al 0,15% La figura
17 muestra una representación gráfica de porcentaje de metil
pirofeofórbido y metil feofórbido con respecto a tiempo de
reacción.
La reacción finalizó a los 20 minutos de reflujo.
Comparado con la reacción con agua (2 equivalentes o 16
equivalentes) esta reacción es más lenta (figura 18) aunque
modestamente.
La figura 24 muestra la velocidad de reacción de
demetoxicarbonilación en 2,4,6-colidina existente
en el mercado. La figura 30 muestra la velocidad de reacción de
demetoxicarbonilación en 2,4,6-colidina existente en
el mercado con 13 equivalentes de agua añadidos. La figura 32
recoge ambas reacciones. Según se puede apreciar claramente, la
adición de agua a 2,4,6-colidina comercial aumenta
notablemente la velocidad de la reacción de demetoxicarbonilación.
Además, la calidad y el rendimiento del metil feofórbido utilizando
2,4,6-colidina comercial es muy inferior si se
compara con la reacción con adición de agua.
Esta reacción mostró que la adición de agua es
necesaria si se realiza la reacción a escalas superiores a 100
miligramos. La reacción de 23-g de metil feofórbido
en 2,4,6-colidina ( 700 mL) no había finalizado a
las 3 horas de reflujo, según se observó con TLC. La reacción
finalizó 45 minutos después de añadir 2,5 mL de agua.
La demetoxicarbonilación es DMF fue mucho más
rápida que en piridina y 2-picolina aunque más
lenta que en 2,6-lutidina y
2,4,6-colidina. Los resultados se recogen en la
figura 20.
La demetoxicarbonilación de metil feofórbido en
DMF/agua (2 equivalentes) se controló y siguió con HPLC. La
reacción finalizó después de 80 minutos de reflujo (< 0,5% de
metil feofórbido). El producto se precipitó a partir de cloruro de
metileno/metanol para dar un rendimiento de 89%. La línea de
referencia del cromatograma HPLC mostró la presencia de pequeñas
cantidades de impureza (total aproximado 1% con área del pico) y el
TLC mostró una mancha tenue de la línea de referencia (5%
acetona/cloruro de metileno). En la figura 2 se muestra una
representación gráfica del porcentaje de metil feofórbido y metil
feofórbido con respecto a tiempo de reacción.
Una reacción similar en DMF con 16 equivalentes
de agua proporcionó metil feofórbido después de reflujo durante 50
minutos (<0,5% de metil feofórbido). El producto se precipitó a
partir de cloruro de metileno/metanol para dar un rendimiento de
56%. Un cromatograma HPLC de la parte final mostró la presencia de
pequeñas cantidades de impurezas (1-1,5% con área
del pico). Comparado con la reacción en la que se utilizan dos
equivalentes de agua, la reacción con 16 equivalentes de agua fue
ligeramente más rápida aunque se observaron mayores cantidades de
impurezas en RRT=0,83. en la figura 3 se muestra una representación
gráfica del porcentaje de metil pirofeofórbido y metil feofórbido
con respecto a tiempo de reacción.
La demetoxicarbonilación de metil feofórbido en
DMF, agua y NaCl dio como resultado metil pirofeofórbido después de
reflujo durante 60 minutos. La progresión de la reacción se
controló y siguió con HPLC. La línea de referencia del cromatograma
HPLC mostraba la presencia de impurezas (total aproximado 4%, en
área del pico) La adición de NaCl incrementó ligeramente la
velocidad de reacción aunque produjo también más impurezas. En la
figura 4 se muestra una representación gráfica del porcentaje de
metil pirofeofórbido y metil feofórbido con respecto a tiempo de
reacción.
La demetoxicarbonilación de metil feofórbido se
estudió en sec-butilbenceno/agua (4 equivalentes y
16 equivalentes), tolueno/agua (2 equivalentes) y yodobenceno/agua
(16 equivalentes). Las velocidades de reacción fueron mucho más
lentas en este tipo de disolventes comparado con los derivados de
piridina y las reacciones tendieron a dar más impurezas. Los
resultados se recogen en la figura 21.
Se añadieron primero 2 equivalentes de agua a la
demetoxicarbonilación en tolueno. El cromatograma HPLC mostró <
0,5% de metil pirofeofórbido después de 60 minutos de reflujo. Con
la intención de aumentar la velocidad de reacción, se añadió más
agua (16 equivalentes). Después de 110 minutos de reflujo (figura
5), el HPLC de la parte de reacción mostró < 1% de metil
pirofeofórbido lo cual indica que la demetoxicarbonilación no era
eficaz en este disolvente. También se observó, aunque no se
identificó un pico de impureza (aproximadamente 1% superficie de
pico) muy cerca del metil feofórbido. La reacción se interrumpió
después de 110 minutos de aspiración.
Después de reflujo durante 110 minutos en
sec-butilbenceno/agua (4 equivalentes), se observó
61% de metil pirofeofórbido (figura 6). Además del metil
pirofeofórbido se observaron cuatro impurezas importantes por HPLC a
niveles comprendidos entre 1 y 4%.
Una reacción similar con 16 equivalentes de agua
dio como resultado 48% de metil pirofeofórbido después de 90
minutos de reflujo (figura 7). Un cromatograma HPLC del "pull"
de 90 minutos mostró cantidades importantes de impurezas (total
aproximado 4% superficie de pico). La velocidad de reacción fue
ligeramente inferior utilizando 16 equivalentes de agua si se
compara con la reacción en la que se utilizaron 4 equivalentes de
agua.
La velocidad de reacción de demetoxicarbonilación
en yodobenceno/agua (16 equivalentes) fue similar a la obtenida en
sec-butilbenceno (16 equivalentes) aunque tenía
menos picos de impureza. El HPLC de la parte de reacción después de
reflujo durante 110 minutos en yodobenceno/agua mostró 50% de metil
pirofeofórbido y 0,4% de área del pico total de impureza (figura
8).
La demetoxicarbonilación de metil feofórbido en
1-nitropropano/agua fue muy lenta comparada con
otros disolventes. La reacción mostró únicamente 8,7% de metil
pirofeofórbido después de 30 minutos de reflujo (figura 9).
Claims (46)
1. Método para la demetoxicarbonilación de
compuestos porfirínicos, que comprende:
la reacción, en por lo menos una condición
suficiente preestablecida, de un compuesto porfírinico de fórmula
I:
con un disolvente que tiene un punto de
ebullición comprendido entre 100°C y 2.000°C aproximadamente, en el
que dicha por lo menos una condición suficiente predeterminada es
la presencia de agua añadida a dicho disolvente, en una cantidad
comprendida entre 1 y 300 equivalentes molares de agua
aproximadamente con respecto al material de partida de la porfirina,
durante un tiempo suficiente para producir un compuesto porfirínico
de fórmula
II:
en el
que:
R^{1}-R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se eligen entre: hidrógeno, haluro, alquilo,
vinilo, alquilo cíclico (1-6 átomos de carbono),
arilo, alquenilo, alquinilo, amida, éster,
CH=CHCH_{2}N(CH_{3})_{2},
CH=CHCH_{2}N+(CH_{3})_{3}X^{-} (donde X es un ión que
equilibra la carga), CX_{2}CX_{3} (donde X es un halógeno), CN,
OH, CHO, (CH_{2})_{n}OH, (CH_{2})_{n}SH,
\hbox{(CH _{2} ) _{n} }O-alcoxi,
CH (OH)CH_{3}, (donde n = 1,2,3 ó 4);(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{10} (donde
R^{10} es hidrógeno, una sal fisiológicamente aceptable, alquilo,
(1-6 átomos de carbono), arilo, alquenilo, o
alquino, y n = 1, 2, 3 ó 4);
M puede ser H_{2} Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy,
Er, Fe, Ga, Hf, Ho, In, La, Lu, Mo, Mg, Nd, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb,
Sc, Sm, Tb, Th, Ti, Tm, U, V, Y, Tb, Zn o Zr; y el enlace entre
R^{7} y R^{8} es un enlace sencillo o doble.
2. El método de la reivindicación 1, en el que se
añade agua en una cantidad comprendida entre 1 y 200 equivalentes
molares aproximadamente de agua al material inicial de
porfirina.
3. El método de la reivindicación 1, en el que se
añade agua en una cantidad comprendida entre 1 y 100 equivalentes
molares de agua aproximadamente al material inicial de
porfirina.
4. El método de la reivindicación 1, en el que se
añade agua en una cantidad comprendida entre 1 y 50 equivalentes
molares aproximadamente de agua al material inicial de
porfirina.
5. El método de la reivindicación 1, en el que se
añade agua en una cantidad comprendida entre 1 y 16 equivalentes
molares de agua aproximadamente al material inicial de
porfirina.
6. El método de la reivindicación 1, en el que
dicho disolvente se elige entre: colidinas, lutidinas, picolinas,
piridinas, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
xilenos, sec-butilbenceno, yodobenceno y bencenos
halogenados.
7. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2,4,6-colidina.
8. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2,3,5-colidina.
9. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2,3,4-colidina.
10. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2,4,5-colidina.
11. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 3,4,5-colidina.
12. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2,3,6-colidina.
13. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2,3-lutidina.
14. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2,4-lutidina.
15. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2,5-lutidina.
16. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 3,4-lutidina.
17. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 3,5-lutidina.
18. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2,6-lutidina.
19. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 3,6-lutidina.
20. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 2-picolina.
21. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 3-picolina.
22. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es 4-picolina
23. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho disolvente es piridina.
24. Método para la demetoxicarbonilación de
feofórbidos, que comprende:
la reacción, en por lo menos una condición
suficiente preestablecida, de un compuesto feofórbido de fórmula
III:
con un disolvente que tiene un punto de
ebullición comprendido entre 100°C y 2.000°C aproximadamente, en el
que dicha por lo menos una condición suficiente predeterminada es
la presencia de agua añadida a dicho disolvente, en una cantidad
comprendida entre 1 y 300 equivalentes molares de agua
aproximadamente con respecto al material de partida de la porfirina,
durante un tiempo suficiente para producir un compuesto porfirínico
de fórmula
II:
25. El método de la reivindicación 24, en el que
se añade agua en una cantidad comprendida entre 1 y 200
equivalentes molares de agua aproximadamente al material inicial de
feofórbido.
26. El método de la reivindicación 24, en el que
se añade agua en una cantidad comprendida entre 1 y 100
equivalentes molares de agua aproximadamente al material inicial de
feofórbido.
27. El método de la reivindicación 24, en el que
se añade agua en una cantidad comprendida entre 1 y 50 equivalentes
molares de agua aproximadamente al material inicial de
feofórbido.
28. El método de la reivindicación 24, en el que
se añade agua en una cantidad comprendida entre 1 y 16 equivalentes
molares de agua aproximadamente al material inicial de
feofórbido.
29. El método de la reivindicación 24, en el que
dicho disolvente se elige entre: colidinas, lutidinas, picolinas,
piridinas, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
xilenos, sec-butilbenceno, yodobenceno y bencenos
halogenados.
30. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2,4,6-colidina.
31. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2,3,5-colidina.
32. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2,3,4-colidina.
33. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2,4,5-colidina.
34. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 3,4,5-colidina.
35. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2,3,6-colidina.
36. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2,3-lutidina.
37. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2,4-lutidina.
38. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2,5-lutidina.
39. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 3,4-lutidina.
40. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 3,5-lutidina.
41. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2,6-lutidina.
42. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 3,6-lutidina.
43. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 2-picolina.
44. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 3-picolina.
45. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es 4-picolina.
46. El método de la reivindicación 29, en el que
dicho disolvente es piridina.
Applications Claiming Priority (2)
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