JPS6325593B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一連の６−β−（ヒドロキシメチル）
ペニシラン酸１，１−ジオキシドのビス−１，１
−アルカンジオールエステル類の中間体である６
−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸誘導体
に関するものである。これらのエステル類は生体
内で容易に加水分解されて、ペニシリンと６−β
−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸１，１−ジ
オキシドになり、後者の化合物は微生物のβ−ラ
クタマーゼを強力に阻害してペニシリンの効力を
高めるものである。本発明はさらにこれらの１，
１−アルカンジオ−ルエステル類の製造に有用な
中間体に関するものである。 最もよく知られそして広く使用されている抗菌
剤の１つに、いわゆるβ−ラクタム抗生物質があ
る。これらの化合物は１個のチアゾリジン、ジヒ
ドロー１，３−チアジンまたは他の類似環と縮合
した１個の２−アゼチジノン（β−ラクタム）環
からなる核を有する点で特徴がある。その核がチ
アゾリジン環を有する時、通常その化合物はペニ
シリン類と称され、一方、その核がジヒドロチア
ジン環を有する時、その化合物はセフアロスポリ
ン類と称される。臨床業務で通常使われているペ
ニシリン類の代表的な例はベンジルペニシリン
（ペニシリンＧ）、フエノキシメチルペニシリン
（ペニシリンＶ）、アンピシリン、アモキシリン、
ヘタシリンそしてカルベニシリンであり、セフア
ロスポリン類の代表的な例はセフアロチン、セフ
アレキシンそしてセフアゾリンである。 しかしながら、β−ラクタム抗生物質は価値あ
る化学療法剤として広く使用され認められている
にもかかわらず、それらは特定の化合物が特定の
微生物に対して活性でないという大きな欠点を有
している。それは、多くの場合、特定の微生物が
β−ラクタマーゼを産生する結果、投与されたβ
−ラクタム抗生物質に対して耐性が生じるためで
あると考えられている。このβ−ラクタマーゼは
ペニシリン類およびセフアロスポリン類のβ−ラ
クタム環を開裂させて、抗菌活性を欠いた生産物
を生成させる酸素である。しかし、ある物質はβ
−ラクタマーゼを阻害する能力があり、β−ラク
タマーゼ阻害剤をペニシリンやセフアロスポリン
と共に用いると、それはβ−ラクタマーゼ産生菌
に対してペニシリンやセフアロスポリンの抗菌効
力を高めることができる。このことは、β−ラク
タマーゼ阻害物質とβ−ラクタム抗生物質との組
合せによる抗菌活性が、β−ラクタマーゼ産生菌
に対する個々の成分の抗菌活性の和よりも顕著に
大きい時、抗菌効力が高められると考えられてい
る。 β−ラクタム抗生物質のビス−エステ類および
β−ラクタマーゼ阻害物質は初期の報告書の課題
となつており、特にβ−ラクタム抗生物質のビス
−１，１−アルカンジオ−ルエステル類およびペ
ニシラン酸１，１−ジオキシドが報告されている
（英国特許出願第2044255号および米国特許第
4244951号）。しかしながら、本発明化合物化合物
は、これらの以前の化合物よりもより広い活性ス
ペクトルを示す、たとえば以前の化合物がほとん
どあるいは全く活性を示さない微生物である、緑
膿菌（Pseudomonas aeruginosa）やエンテロバ
クター クロアカエ（Enterobacter cloacal）の
β−ラクタマーゼ産生株に対して高い水準の活性
を示す。 本発明の中間体から得られる特に価値ある抗菌
性化合物は次式の化合物および医薬として適当な
その塩である。 〔式中、Ｒは２−フエニルアセトアミド、２−
フエノキシアセトアミド、Ｄ−２−アミノ−２−
フエニルアセトアミド、Ｄ−２−アミノ−２−
（４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド、２−
カルボキシ−２−フエニル−アセトアミド、２−
カルボキシ−２−（２−チエニル）アセトアミド、
２−カルボキシ−２−（３−チエニル）アセトア
ミノ、Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジノカルボニルアミノ）−２−フエニルア
セトアミドまたは２，２−ジメチル−４−フエニ
ル−５−イミダゾリジノン−１−イルであり、そ
してR′は水素またはメチルである。〕 “医薬として適当な塩”という表現は、側鎖Ｒ
がカルボキシル基を有する時は医薬として適当な
カチオン塩を、そして側鎖Ｒがアミノ基を有する
時は医薬として適当な酸付加塩を包含することを
意味している。 式(1)の化合物のうち、R′が水素である化合物
が好ましい。この群のうちで最も好ましいものは
Ｒが Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトアミド；２
−カルボキシ−２−フエニルアセトアミド；Ｄ−
２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド；そして２−フエニルアセトアミドの
化合物である。 上記ビスエステルの特に価値ある中間体は次式
の化合物である。 〔式中、R′は水素またはメチルであり、R″は
アミノまたは下記式のＤ−体である。 （ここでＹは水素またはヒドロキシであり、Ｚ
はアジド、ベンジルオキシカルボニルアミノまた
は１−カルボメトキシ−１−プロペン−２−イル
アミノである。）〕 このクラスの中間体のうちで好ましい化合物は
R′が水素のものであり、これらのうちで最も好
ましい化合物はR″がアミノ、Ｄ−２−アジド−
２−フエニルアセトアミドまたはＤ−２−（ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミドの化合物である。 本発明の価値ある中間体は次式のものである。 〔式中、ｎは０であるか１または２の整数であ
り、R′は水素またはメチルであり、そしてＸは
クロル、ブロム、ヨード、（C₁−C₄）アルキルス
ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ま
たはトルエンスルホニルオキシである。〕この一
連の化合物のうちで好ましい化合物はR′が水素
のものである。これらのうち最も好ましい化合物
は、 ｎが０でＸがクロルである； ｎが１でＸがクロルである； ｎが２でＸがクロルである；そして ｎが２でＸがヨードであるものである。 さらに、上記ビスエステルの他の価値ある中間
体は次式の化合物である。 および 〔式中、R′は水素またはメチルであり、Ｘは
クロル、ブロム、ヨード、（C₁−C₄）アルキルス
ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまた
はトルエンスルホニルオキシである。〕この一連
の化合物のうちで好ましいものは式（4a）の化
合物であり、そしてR′が水素でＸがクロルを有
するものである。 この発明は６−β−（ヒドロキシメチル）ペニ
シラン酸１，１−ジオキシド誘導体に関するもの
であり、それは次の構造式により表わされる。 式(6)において、二環核への置換基の破線結合
は、その置換基が二環核の平面より下にあるとい
うことを表わしている。そのような置換基はα−
立体配置にあると言われている。反対に、二環核
への置換基のくさび形結合は、その置換基がその
核の平面より上にあるということを表わしてい
る。後者の立体配置はβ−立体配置に相当する。 この方式を使うと、式(1)と式(2)の化合物は１−
（ペニシラノイルオキシ）アルキル6′−β−（ヒド
ロキシメチル）ペニシラネート1′，1′−ジオキシ
ドの６−β−置換誘導体(7)と名づけられ、その中
でアルキル基の１−位と第一環系の１−位はその
命名法のもとでは明白になつているが、２個の環
系を区別するために点のついた位置と点のついて
いない位置が使用されている。すなわち： 式(1)のビス−エステル化合物の効用は非常に広
いスペクトルを有する。全身的な抗菌剤としてで
ある。これらの化合物はこの広いスペクトルを有
する感受性菌のどれか一つによりひきおこされ
た、哺乳動物感染症を治療するのに臨床的に有用
である。これらの化合物の全身的な効用は、生体
内で加水分解されてペニシリン抗生物質と、効能
のあるβ−ラクタマーゼ阻害剤〔すなわち式(6)の
６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸１，
１−ジオキシド〕を生ずることからおこる。 個々の病原菌に対するビス−エステル化合物の
究極的な臨床上の効用は、細菌により産生された
β−ラクタマーゼに対する化合物(6)の活性を生体
外で測定することと同様に、ペニシリンとβ−ラ
クタマーゼ阻害物質(6)の１：１組合せの最小阻止
濃度を測定することによりもたらされる。そのよ
うな研究の詳細な記述および代表的な結果を次に
記す。 化合物(1)は、こうしてβ−ラクタマーゼ酵素に
よるβ−ラクタム抗生物質の加水分解を阻害する
化合物(6)の能力により試験管内で評価される。ア
ンピシリンとペニシリンＧの加水分解はノビツク
（Novick）のマイクロ沃素還元滴法〔Bioehem，
J.83，236（1962）〕により決定された。この試験
のための条件は0.5Mリン酸カリウム、PH6.5およ
び37℃である。阻害剤と酵素が基質の添加による
反応の開始前に、10分間試験混合物中で一緒に培
養される前培養実験の場合を除いて、反応は細胞
を含まないβ−ラクタマーゼの添加により開始さ
れた。黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
dureus）、大腸菌（Escherichiacoli）、肺炎桿菌
（Klebsiella pneumoniae）および緑膿菌
（Pseudomonas aeruginosa）の細胞を含まない
抽出物を使用し、基質は33マイクロモル
（13microg.／ml）のアンピシリンであつた。β
−ラクタマーゼ調製の代表的な比活性はそれぞれ
蛋白質１mgあたり6.019，88970，260および76マ
イクロモル／時間であつた。ペニシリンＧ（33マ
イクロモル）はエンテロバクター クロアカエ
（Enterobacter cloacae）β−ラクタマーゼと共
に使われた基質であり、それは蛋白質１mgあたり
10080マイクロモル／時間の代表的な比活性を示
した。 細胞を含まない抽出物は、回転振動培養器の脳
心臓浸出液中で生育された培養物を音波処理〔黄
色ブドウ球菌（S.aureus）はフレンチプレスで破
壊した以外は、４℃で３回、30秒ずつ破壊した〕
することによつて製造された。黄色ブドウ球菌
（S.aureus）、緑膿菌（P.aeruginose）およびエン
テロバクター クロアカエ（E.cloacae）株のた
めに、β−ラクタマーゼのドウ・ノボの合成が対
数期（log−phase）培養物をそれぞれ2.5時間の
間、100，1000，および300microg.／mlの致死量
に達しないペニシリンＧの濃度の存在下に生育さ
せることにより行なわれた。 化合物(6)とペニシラン酸ナトリウム１，１−ジ
オキシドのβ−ラクタマーゼ阻害活性が表１に要
約されている。緑膿菌（Pseudomonas
aeruginosa）およびエンテロバクター クロア
カエ（Enterobacter cloacae）のβ−ラクタマ
ーゼ産生株に対して、初期のβ−ラクタマーゼ阻
害剤（ペニシラン酸１，１−ジオキシド）が低い
活性しか示さないのに対して、化合物(A)の活性は
特に注目すべきものがある。

【表】 (a) 前培養（本文を見よ）
化合物(1)の試験管内活性は、種々の微生物に対
してペニシリンと共に化合物(6)のmcg／mlでの最
小阻害濃度（MIC）を測定することにより表示
されている。下記の方法は抗生物質感受性試験の
国際的研究により推せんされた一方法であり
〔EriccsonおよびSherris，Acta.Pathologica et
Microbiologia Scandinav，Supp.217，セクシヨ
ンＡおよびＢ〕、そして脳心臓浸出液（BHI）寒
天および接種反復装置を使用する。前夜の生育管
は標準接種剤として使用するために100倍に稀釈
される（おおよそ0.002ml中の20000〜10000細胞
を一皿につき20mlのBHI寒天の表面上に置く）。
12個の試験化合物の２倍稀釈液が使用され、その
試験薬剤の最初の濃度は200mcg／mlである。37
℃で18時間後に生育管を読取る時、単コロニーは
無視される。試験化合物の感受性（MIC）は、
肉眼で判定する時、完全に生育を阻害することの
できる化合物の最低濃度として解釈される。式(6)
の化合物がβ−ラクタム抗生物質の効力を増す様
子は、与られた抗生物質単独の、および式６の化
合物単独のMICを測定する実験を参照すること
によつて正しく判断される。これらのMICは与
えられた抗生物質と式(6)の化合物との組合せで得
られたMIC値とその時比較される。その組合せ
の抗菌力が個々の化合物の抗菌力から断定された
ものよりも顕著に大きい時、これは活性を高めた
と考えられる。組合せのMIC値はLenette，
SpauldingおよびTruantにより編集された
Amirican Society for Microbiology，1974，第
２版の“Manual of Clinical Microbiology”の
中でBarryおよびSabathにより述べられた方法を
使つて測定される。 式(6)の化合物がアンピシリンの効力を高めるこ
とを明らかにする実験結果を表２に報告する。初
期のβ−ラクタマーゼ阻害剤との比較データのた
めに、ペニシラン酸１，１−ジオキシドが含まれ
ている。化合物(6)の高められたスペクトルと効力
（相乗作用または顕著な相乗作用）とが注目され
るであろう。

【表】

【表】 抗菌性化合物(1)が哺乳動物、特に人間に使用さ
れる時、その化合物は単独で投与されても、また
は他の抗生物質および／または医薬として適当な
担体や稀釈剤と混合されてもよい。前記担体また
は稀釈剤は意図した投与方法に基づいて選ばれ
る。たとえば、好ましい経口投与方法を考える
時、本発明の抗菌性化合物は標準的な製薬上の慣
習に従つて、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ト
ローチ剤、粉剤、シロツプ剤、エリキシル剤、水
溶液および水性懸濁液、および同様の形で使用さ
れる。担体に対する活性成分の比率は計画された
投与量だけでなく、活性成分の化学的性質、溶解
性および安定性にも当然的に関係してくる。経口
使用のための錠剤の場合に、通常使用される担体
にはラクトース、クエン酸ナトリウムおよび燐酸
の塩が含まれる。澱粉のような種々の粉末および
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルクのような減摩剤が錠剤に通常使われ
る。。カプセル型での経口投与のために、有用な
稀釈剤はラクトースおよび高分子量のポリエチレ
ングリコールであり、たとえばそのポリエチレン
グリコールは2000〜4000の分子量を有している。
水性懸濁液が経口使用のために必要とされる時に
は、活性成分は乳化剤および懸濁剤と併用され
る。もし望むなら、ある種の甘味剤および／また
は香味剤が添加可能である。 前に示したように、抗菌性化合物(1)は人間に使
用されるものであり、一日の投与量は他の臨床時
に使用されるペニシリン抗生物質と顕著には違わ
ないだろう。処方する医者は最後には患者のため
に適当な服用量を決定し、これは患者の微候の性
質および苦しさと同様に、個々の患者の年令、体
重および感応により変化することが予期される。
本発明化合物は一日あたり体重１Kgにつき約５〜
100mgの範囲内の投与量で、通常は分割された用
量で、経口的および非経口的に普通使用される。
いくつかの例では、これらの範囲外の投与量を使
用する必要が生じるかも知れない。 本発明は次の実施例により説明される。しかし
ながら、本発明はこれらの実施例の規定細部に限
定されないということを理解すべきである。 製造例 １ ６，６−ジブロムペニシラン酸クロルメチル ６，６−ジブロムペニシラン酸〔Clayton，J.
Chem.Soc.C，P.2123（1969）〕25ｇを、塩化メチ
レン100mlと水25mlおよび40％の水酸化テトラブ
チルアンモニウムでPHを8.0に調整して15分間化
合させた。塩化メチレン層を分離して、水層を新
しい塩化メチレン3.5mlずつで３回抽出した。塩
化メチレン層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過し、そして真空蒸発させて粘稠なオ
イルとして６，６−ジブロムペニシラン酸テトラ
ブチルアンモニウム塩39.0ｇを得た。その塩をク
ロルヨードメタン125mlと化合させ、その混合物
を16時間撹拌して、真空で濃縮乾燥し、そして残
留物を19：１のトルエン：酢酸エチルを溶離剤と
して使つて、シリカゲル１Kgでクロマトグラフし
て、薄層クロマトグラフ（tlc）で監視した
〔Rf0.75（ヘキサン：酢酸エチル１：１の混合溶媒
で展開）〕。 純生成物留分を合わせて、蒸発乾燥し、そして
残留物をエーテル−石油エーテルから結晶化さ
せ、表題生成物を14.1ｇと1.2mgの２回に渡つて
得た。Pnmr／CDCl₃／デルタ（ppm）1.6（ｓ，
3H），1.75（ｓ，3H），4.62（ｓ，1H），5.8（dd，
2H），5.82（ｓ，1H）；融点105〜109℃ 製造例 ２ ６−α−ブロム−６−β−（ヒドロキシメチル）
ペニシラン酸クロルメチルおよび６−β−ブロ
ム−６−α−（ヒドロキシメチル）ペニシラン
酸クロルメチル 上記製造例の表題化合物14.1ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン175mlと化合させ、−78℃に冷却した。
塩化tert−ブチルマグネシウム12.8ml（テトラヒ
ドロフラン中2.7モル）を10分間滴下して、その
間温度を−65℃以下に維持した。反応混合物を−
78℃でさらに30分間撹拌した。窒素ガス下に油浴
で150℃に加熱した乾燥パラホルムアルデヒド45
ｇを、４時間の間反応混合物中に遅い窒素ガス流
によりホルムアルデヒドとして供給した。酢酸５
mlを冷たい反応混合物に加え、それから室温まで
暖めて、真空で濃縮し、酢酸エチル中に取り上げ
て、順次１規定塩酸200ml、水100mlで２回および
飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナリウムで乾燥
して、オイルになるまで濃縮した。そのオイルを
溶離剤として９：１のトルエン：酢酸エチル次い
で４：１のトルエン：酢酸エチルを用いてシリカ
ゲル600ｇでクロマトグラフし、tlcで監視した。
表題化合物がβ−ヒドロキシメチル対α−ヒドロ
キシメチルが約１：５の比率でオイルとして5.2
ｇ得られた。〔Rf0.12，0.18（トルエン：酢酸エチ
ル４：１の混合物溶媒で展開）；pnmr／CDCl₃／
デルタ（ppm）1.58（ｓ，3H），1.7（ｓ，3H），
2.4〜2.85（ｍ，1H），4.13（広巾ｓ，2H），4.54
（ｓ，1H），5.52（ｓ，1H），5.75（dd，2H）〕 製造例 ３ ６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ク
ロルメチル 上記製造例の表題生成物の混合物4.5ｇ
（12.5mmoles）をベンゼン75mlと水素化トリブチ
ルスズ3.48ml（413.1mmoles）と化合させ、還流
下加熱した。tlcで監視した反応は２時間以内に
完了した。反応混合物を冷却して、ヘキサンでの
つき砕きでガムになる。粘稠なオイルを得るばで
真空で濃縮した。そのガムを１：１のトルエン：
酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル200ｇでク
ロマトグラフして、25mlの留分を集めた。19〜32
の純生成物留分を合わせて、蒸発させて、表題生
成物を粘稠なオイルとして2.8ｇ得た。 〔ir（ヌジヨール）1775cm^-1：pnmr／CDCl₃／
デルタ（ppm）1.56（ｓ，3H）1.68（ｓ，3H），
2.18〜2.42（ｍ，1H），3.78〜4.12（ｍ，3H），4.4
（ｓ，1H），5.42（ｄ，1H），5.74（dd，2H）：
Rf0.34（トルエン：酢酸エチル１：１混合溶媒で
展開）〕 実施例 １ ６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ク
ロルメチル１，１−ジオキシド 上記製造法の表題生成物2.8ｇを酢酸エチル50
mlと合わせて０℃に冷却した。ｍ−クロル過安息
香酸2.24ｇを加えた。15分後に反応混合物をtlcで
チエツクし、１−オキシドへの完全な転化を示し
た〔Rf 0.09（１：１トルエン：酢酸エチル）〕。さ
らにｍ−クロル過安息香酸2.24ｇを加え、その混
合物を室温で16時間撹拌したら、その時間までに
tlcはジオキシドへの完全な転化を示した。水50
mlを反応混合物に加えて、過剰の過酸化物を亜硫
酸ナトリウムで破壊した。PHを7.5に調整して有
機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、水および
ブラインでひき続き洗浄して、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過し、濃縮してガムとして表題生
成物2.6ｇを得た。〔ir（ヌジヨール）1780cm
^-1pnmr／CDCl₃／デルタ（ppm）1.48（ｓ，3H），
1.62（ｓ，3H），2.8〜3.15（広巾ｓ，1H），4.2（広
巾ｓ，2H），4.08〜4.5（ｍ，1H），4.5（ｓ，1H），
4.68〜4.83（ｍ，1H），5.8（dd，2H）〕 実施例 ２ ６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ヨ
ードメチル１，１−ジオキシド 上記実施例の表題生成物2.4ｇをアセトン30ml
とヨウ化ナトリウム5.77ｇとに化合させ、その混
合物を16時間撹拌した。反応混合物を油状の固体
になるまで真空で濃縮し、その油状固体は酢酸エ
チル75mlと水50mlとに分配された。酢酸エチルを
分離して、順次2.5ml部の水で２回、25ml部のブ
ラインで１回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、過し、真空で濃縮した。残留物を７：３
の酢酸エチル：塩化メチレンで溶離しながらシリ
カゲル200ｇでクロマトグラフして、20mlの留分
を集めた。14〜25の純生成物含有留分を合わせて
蒸発させ、粘着性の気泡体として表題生成物を
2.4ｇ得た。〔ir（ヌジヨール）1780cm^-1；Rf0.64
（酢酸エチル：塩化メチレン７：３の混合溶媒で
展開）；Pnmr／CDCl₃／デルタ（ppm）1.48（ｓ，
3H），1.6（ｓ，3H），2.8〜3.15（広巾ｓ，1H），
4.2（広巾ｓ，2H），4.1〜4.42（ｍ，1H），4.68〜
4.8（ｍ，1H）5.94（dd，2H）〕 参考例 １ ６−β−（Ｄ−２−アジド−２−フエニルアセ
トアミド）ペニシラノイルオキシメチル6′−β
−（ヒドロキシメチル）ペニシラネート1′，
1′−ジオキシド 塩化メチレン20mlと水20ml中の６−（Ｄ−２−
α−アジドフエニルアセトアミド）ペニシラン酸
ナトリウム塩3.5ｇの混合物をPHが2.0になるのに
十分な量の６規定塩酸で処理した。水酸化テトラ
ブチルアンモニウム（水中40％）をPHが7.0にな
るまで徐々に加えた。有機相を分離して、水層を
さらに新しい塩化メチレン20mlで２回抽出した。
塩化メチレン層を合わせて、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空濃縮して相当するテトラブチルア
ンモニウム塩4.2ｇを得た。 そのテトラブチルアンモニウム塩1.65ｇ（2.7
マイクロモル）と上記実施例のヨードメチルエス
テル1.07ｇ（2.7マイクロモル）をアセトン20ml
中で合わせて撹拌して溶解させた。tlcにより監
視すると反応が３分の溶解時間内でほとんど完了
したことがわかつた。さらに10分後に反応混合物
を真空蒸発させて気泡体とし、それを３：２の塩
化メチレン：酢酸エチルの溶離剤でシリカゲルク
ロマトグラフして、20mlの留分を集めた。純生成
物留分（tlc）を合わせて真空濃縮し、気泡体と
して表題生成物1.7ｇ得た。〔Rf0.12（酢酸エチ
ル：トルエン１：１の混合物で展開），0.43（塩化
メチレン：酢酸エチル３：２の混合物で展開），
0.5（塩化メチレン：酢酸エチル１：１の混合物で
展開）；pnmr／CDCl₃／デルタ（ppm）1.4，1.5，
1.54，1.61（4s，４×3H），2.3〜2.6（ｍ，1H），4.0
〜4.5（ｍ，3H），4.4（ｓ，2H），5.0（ｓ，1H），
5.4〜5.8（ｍ，2H），5.8（広巾ｓ，2H），7.05，
（ｄ，1H），7.3（ｓ，5H）〕 参考例 ２ ６−β−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセ
トアミド）ペニシラノイルオキシメチル 6′−
β−（ヒドロキシメチル）ペニシラネート 1′，
1′−ジオキシド 上記実施例の表題化合物1.4ｇを塩化メチレン
30mlとイソプロピルアルコール30mlに合わせて、
10％pd／c1.5ｇを用いて50psiで45分間水素添加
した。tlcで監視すると、反応が約75％で完了し
ことを示した。。触媒の追加部1.5ｇを加え水素添
加を45分間続けた。出発物質の痕跡が残つていた
ので、さらに触媒１ｇを加え水素添加をさらに30
分間進行させた。触媒を過して回収し、１：１
の塩化メチレン：イソプロピルアルコールで洗つ
た。。液と洗浄液を合わせて、固体になるまで
蒸発させた。残留物をエーテルでつき砕いて過
し表題生成物を0.83ｇ得た。〔ir（ヌジヨール）
1735〜1800cm^-1；Pnmr／DMSO−d₆／デルタ
（ppm）1.38，1.39，1.42および1.5（4s，12H），
3.6〜4.35（ｍ，3H），4.42（ｓ，1H），4.55（ｓ，
1H），4.81（ｓ，1H），5.1〜5.26（ｍ，1H），5.38
〜5.62（ｍ，2H），5.9（広巾ｓ，2H），7.4（広巾
ｓ，5H）〕 参考例 ３ ６−β−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセ
トアミド）ペニシラノイルオキシメチル 6′−
β−（ヒドロキシメチル）ペニシラネート 1′，
1′−ジオキシド塩酸塩 0.1規定の塩酸12.5mlを０℃に冷却し、上記参
考例からの相当する遊離塩基0.78ｇを加えた。混
合物を５分間撹拌し、PH1.9の黒つぽい溶液を得
た。その溶液を珪藻土のパツド上で過すること
により透明にし、水30mlで洗つた。液と洗浄液
を合わせて凍結乾燥し表題生成物0.76ｇを得た。
〔ir（ヌジヨール）1730〜1800cm^-1；pnmr／
DMSO−d₆／デルタ（ppm）1.2〜1.62（ｍ，
12H），3.5〜4.3（ｍ，3H），4.38（ｓ，1H），4.5
（ｓ，1H），4.8〜5.7（ｍ，4H），5.88（広巾ｓ，
2H），6.75（ｄ，2H），7.22（ｄ，2H），8.5〜9.1
（広巾ｓ，2H），9.4（ｄ，1H），9.8〜10.2（広巾
ｓ，1H）〕 参考例 ４ ６−β−〔Ｄ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセ
トアミド〕ペニシラノイルオキシメチル6′−β
−（ヒドロキシメチル）ペニシラネート1′，
1′−ジオキシド ６−β−〔Ｄ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセト
アミド〕ペニシラン酸（カルボベンゾキシアモキ
シリン）5.0ｇを塩化メチレン75mlと水25mlに合
わせた。その固体がガム化するのに気がついた。
40％の水酸化テトラブチルアンモニウムでPHを
8.5に調整して、そのガム状固体を溶解させた。
塩化メチレン層を分離して、水層を40ml部の塩化
メチレンで２回抽出した。塩化メチレン有機層と
抽出物を合わせて蒸発させて相当するテトラブチ
ルアンモニウム塩7.2ｇを得た。 この方法で製造されたテトラブチルアンモニウ
ム塩3.33ｇ（4.5マイクロモル）を６−β−（ヒド
ロキシメチル）ペニシラン酸ヨードメチル１，１
−ジオキシド1.25ｇ（3.1マイクロモル）とアセ
トン15ml中で化合させた。反応をtlcにより監視
して、５分後には反応がほとんど完了したことが
わかつた。反応混合物を真空で濃縮して粘稠なガ
ムとした。その残留物を７：３の酢酸エチル：塩
化メチレン15ml中に取り上げて、同じ溶剤系を使
つてシリカゲル125ｇでクロマトグラフしてtlcで
監視した。生成物含有留分を合わせて蒸発させ幾
分か精製された生成物1.8ｇを得た。その生成物
を再クロマトグラフして精製された表題化合物
1.25ｇを得た。〔Rf0.32（酢酸エチル：塩化メチレ
ン7.3混合物で展開）；pnmr／DMSO−d₆／デル
タ（ppm）1.4，1.42，1.48，1.58（4s，12H），
3.55〜4.3（ｍ，3H），4.4（ｓ，1H），4.59（ｓ，
1H），5.06（ｓ，2H），5.05〜5.3（ｍ，2H），5.32
〜5.68（ｍ，2H），5.95（広巾ｓ，2H），6.68（ｄ，
2H），7.2（ｄ，2H），7.34（ｓ，5H），7.78（ｄ，
1H），8.9（ｄ，1H），9.4（ｓ，1H）〕 参考例 ５ ６−β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕ペニシラノイルオ
キシメチル6′−β−（ヒドロキシメチル）ペニ
シラネート1′，1′−ジオキシド 上記参考例の表題エステル1.2ｇをイソプロピ
ルアルコール15mlと塩化メチレン15mlに合わせ
て、10％pd／ｃを1.5ｇ使用して50psiで45分間水
素添加した。tlcで監視すると、その時間で反応
が50％完了したことを示した。追加の触媒1.5ｇ
を加えて、tlcにより反応が約80％完了するまで
さらに45分間水素添加を続けた。３回目に触媒
1.5ｇを加えて45分間水素添加したらわずかに出
発物質の痕跡しか残らなかつた。触媒を過して
回収した。液を真空で蒸発させて固体とし、エ
ーテルでつき砕いて表題生成物0.42ｇを得た。
〔pnmr／DMSO−d₆／デルタ（ppm）1.38，
1.42，1.5（ｓ，12H），3.5〜4.25（ｍ，3H），4.38
（ｓ，1H），4.52（ｓ，1H），4.8〜5.7（ｍ，4H），
5.88（広巾ｓ，2H），6.72（ｄ，2H），7.22（ｄ，
2H）〕 参考例 ６ ６−β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕ペニシラノイルオ
キシメチル 6′−β−（ヒドロキシメチル）ペ
ニシラネート1′，1′−ジオキシド塩酸塩 参考例３の方法により、上記参考例の表題生成
物0.38ｇを表題塩酸塩0.33ｇに転化させた。
〔pnmr／DMSO−d₆／デルタ（ppm）1.2〜1.62
（ｍ，12H），3.5〜4.3（ｍ，3H），4.38（ｓ，1H），
4.5（ｓ，1H），4.8〜5.7（ｍ，4H），5.88（広巾ｓ，
2H），6.75（ｄ，2H），7.22（ｄ，2H），8.5〜9.1
（広巾ｓ，2H），9.4（ｄ，1H），9.8〜10.2（広巾
ｓ，1H）〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、ｎは０であるか１または２の整数であ
   り、R′は水素またはメチルであり、そしてＸは
   クロル、ブロム、ヨード、（C₁−C₄）アルキルス
   ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまた
   はトルエンスルホニルオキシである。］ ２ R′が水素である、特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ３ ｎが０でありＸがクロルである、特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。 ４ ｎが１でありＸがクロルである、特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ５ ｎが２でありＸがクロルである、特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。 ６ ｎが２でありＸがヨードである、特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。