JPS63253076A - アルコキシアルキリデンヒドラジノピリダジン誘導体製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［発明の利用分野］ 本発明は降圧作用を有するアルコキシアルキリデンヒド
ラジノピリダジン誘導体製造の改良方法に関する。特に
９本発明はうセミ体混合物として、または光学対常体の
形で３−［：ｌ−［［２−（：ｔ。 ４−ジメトキシフェニル）−エチルコアミノ】−２−ヒ
トロキシブロボキシ］−６−インブロピリデンヒトラジ
ノビリダジン製造の改良法に関する。 ［従来の技術］ ＵＳＩ”　４３２４７８８に構造式（１）の化合物の製
造法か記載されている： （但し、Ｒは炭−大数５までのアルキルまたは環状アル
キルであり、場合によっては非置換体フェニル、−１二
、または三個のアルコキシ置換体またはメチレンヂオキ
サイド基、あるいは環状アルキルの内の−って置換した
ちのであり、 Ｒ１は水素またはＣ１−１のアルキルであり、Ｒ２はＣ
ｌ−３のアルキル、カルボキシ、またはフェニルである
） 製造方法はコ、６−シクロローピリタゾンを塩基の存在
下、インプロピリデン　グリセロールと反応させ構造式
（２）の化合物を作ることがら成り 次いでヒドラジンとＲ１Ｒ２Ｃ０とを反応させ構造式（
３）の化合物を得、 引き続く工程の後に３，６−ジクロロピリダジンから全
収量的２−４％で構造式（１）の化合物を得る。 ［発明か解決しようとする問題点］ この製造法の不利な点は構造式（２）の化合物の比較的
不活性な塩素基をヒドラジンで置換するさいに高温と高
濃度のヒドラジンを必要とすることである。このような
苛酷な条件は適当ではなく、またヒドラジンは塩素基、
２．２−ジメチＪレー１．３−ジオキソラン・−４−メ
トキシ基またはこれらの百本を置換し、その結果、複雑
な反応混合物を作り、構造式（３）の化合物の収量を下
げる。 ［発明の構成］ ［但し、Ｒ″１４は共に水素または一諸になって・ＣＲ
’Ｒ２である（１（１水素またはＣ８−３のアルキルで
あり、Ｒ２はＣ５−３のアルキル、カルボキシまたはフ
ェニルである）］ を見いたしており、非常に穏やかな温度及び圧力下で行
う話反応からクロロビリタジンを高率に作ることかでき
る。 従９゛乙本発明は構造式（４）の化合物及び製剤的に許
容し得る塩の製造法を提供する。その方法は、 構造式（５）の化合物を還元し 素、Ｙ、Ｚは共に水素または一緒になって防御基ＣＲ’
Ｒ’である（Ｒ″は水素またはＣＩ−：ｌのアルキルで
ありＲ６はＣｌ−３のアリギルまたはフェニルである）
］ 構造式（６）の化合物を作り （但し、Ｘ、Ｙ、Ｚは先に記載したとうりである） 次いで、 ｉ）トリフェニルメチル基及び他の防御基を除去し、構
造式（７）の化合物を得る （Ｘは先に記載したとうりである） 随意にＲ’Ｒ”（：０　（Ｒ’及びＲ”は先に記載した
とうりである）と反応させる。 または、Ｘか＃素テあル％合Ｒ’Ｒ”ＧＯ（Ｒ’　、Ｒ
’は先に記載したとうりである）と反応させて構造式（
８）の化合物を得る ［但し、Ｒｌｊｐは先に記載したとうりであり構造式（
９）の化合物に転換する （但し、１１’、Ｒ２は先に記載したとうりであり３．
４−ジメトキシフェネチラミンと反応させる）］ 次いて、加水分解によって随意にＣＲ’Ｒ２基を除去す
る。及び、 １ｉｉ）製剤的に許容し得る塩を随意に作ること、から
成る。 構造式（５）の化合物に於て、Ｘは酸素、　Ｙ、ｚは共
に水素が適当である。 更に、Ｘは酸素、Ｙ、Ｚは一緒になって防御基ンＣＲ’
Ｒ６が適８である。 は−緒になワて防御基’　（：Ｒ’Ｒ’か望ましい。 は共に水素か望ましい、これらｘ、ｙ、ｚを用いて、穏
やかな条件下で構造式（５）の化合物を構造式（４）の
化合物へ高純度で高率に転換することができる。 Ｒ′！及びＲ６に於けるＣ’１−ｆｆのアルキルにはメ
チル、プロピル及びイソ−プロピルかあけられる。Ｒ４
は水素でＲ６は−イソ−プロピルまたはフェニル、ある
いはＲ’Ｊ、　Ｒ＠共にメチルが適当である。 構造式（５）の化合物は、ｏ−ｓｏ’ｃの温度、高圧て
ない条件下で（室温、常気圧が望ましい）エタノール７
のＣ１−４のアルカノール溶媒中で、炭素上のパラジウ
ムと共に水素添加によって構造式（６）の化合物に還元
することが望ましい。 他の遺児剤としては、例えば、炭素上でパラジウムと共
に硼化水素ナトリウムを用いたり。 ヒドロ亜硫酸ナトリウム、または塩化錫と水醜化ナトリ
ウムの混合水溶液があり、Ｃ０−４のアルカノールまた
はテトラヒドロフラン等の溶媒中（エタノールとテトラ
ヒドロフランか望ましい）　、　０−ＳＯ℃の温度（室
温か望ましい）で用いられる。 Ｉ’ｒｏｔｅｃＬｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　
Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ″。 Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏ
ｎｓ　（１９８１）　　に記載されている従来の方法て
構造式（６）の化合物から防御基を除去することかてき
る。適当な方法としては、トソフェニルメチルと（：ｌ
ｌ’Ｒ’を共に酸触媒加水分解によって解離し、自由塩
基または酸付加塩として分離可能な構造式（７）の化合
物を作ることかできる。 構造式（７）の化合物またはその塩とＩＩ’８２ＣＯと
の反応は、Ｃｌ−４のアルカノール（メタノールが適当
てあり、メタノール水溶液が望ましい）溶媒中て、種々
温度　（反応混合物の還流温度が望ましい）にて行う。 Ｒ’Ｒ”ＧＯにはアセトン。 ベンズアルデヒド、イソ−ブチルアルデヒド及びピルビ
ン酸かあげられる。過剰量のＲ’　Ｒ２（：０゜例えば
１．１−３モル当量、を用いることか望ましい、　Ｒ’
１２ＣＯがアセトンである場合、試薬は補溶媒として大
過剰に加える。 構造式（７）の化合物を分離する必要はない。 びＺが共に水素である構造式（６）の化合物を塩酸、メ
タノール及びアセトンと反応させ、Ｆ。 Ｒ２か共にメチルである構造式（４）の化合物（ジヒド
ロクロリド塩として単離することか望ましい）を直接得
る。 構造式（８）の化合物を酢酸中で臭化水素と反応させ構
造式（９）の化合物へ転換し、四級アンモニウム塩１例
えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム等の相転移触
媒の存在下、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で塩基（
水酸化ナトリウム）と反応させる。 構造式（９）の化合物と３，４−ジメトフェネチラミン
との反応は３０−　＋００°Ｃ１溶媒非存在下またはＣ
１−４アルカノールの溶媒中で行う、構造式（９）の化
合物と３，４−ジメトフエネチラミンとの反応は５０℃
で共に溶料する。 Ｒ：１．Ｒ４か一緒になってＣＲ’Ｒ”である構造式（
４）の化合物をＲ３，Ｒ４か共に水素である構造式（４
）の化合物へ酸触媒加水分解（希塩酸による反応が適当
である）により転換できる。 構造式（４）の化合物から有機酸あるいは無機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酩、メタンスルフォ
ン酸、硫醜、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酢酸
、酒石酸、クエン醜、及び乳酸等で調剤的に許容し得る
塩を作ることかできる。 製剤的に許容し得る塩は従来の方法で作ることかできる
。例えば、自由塩基をＣ８−４のアルカノール中で適当
な酸と反応させる。あるいはイオン交換樹脂を用いて自
由塩基から直接に、または種々酸付加塩を経て目的とす
る塩を作る。 更に、本発明は構造式（５）の化合物製造法を提供する
、其の方法は強塩基存在下、構造式（ｌＯ）の化合物を 構造式（１１）の化合物 （Ｘ、Ｒ’、Ｒ’は先に記載したとうっである）と反応
させ、次いで、防御基ＣＲ’Ｒ’を除去することから成
る。 強塩基はナトリウム水素化物、カリウム水素化物、カリ
ウムｔ−ブトキシ等がある。ナトリウム水素化物を用い
る場合、トルエンまたはアセトニトリル等の溶媒中で反
応を行うのか適当である。カリウムｔ−ブトキシを用い
る場合には、ジクロロメタンの様な捕溶奴と共にｔ−ブ
タノール中で反応させるのが便利である。反応は−ｌＯ
と４０℃の間（０−２５℃が適当である）て行うのが良
い。 Ｙ、Ｚが一緒になってＣＲ’Ｒ’である構造式（５）の
化合物な単離し、随意に酸加水分解し、Ｙ、Ｚが共に水
素である構造式（５）の化合物を得る。他方、Ｙ、Ｚが
一緒になってＣＲ’Ｒ’である構造式（５）の化合物を
単離せず始めから室温にて醜処理、例えば、塩酸で加水
分解して、Ｙ、Ｚが共に水素である構造式（５）の化合
物を得る。 構造式（１０）の化合物を得るには、ＵＳＰ　４５７５
５５２に記載の如く、３−クロロ−６−（２−）−リフ
ェニルメチルヒドラジノ）−ピリダジンを過マンガン醜
カリウム、用クロム酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム
で酸化する。更には、０−４０℃（室温が便利である）
にて、セチルトソメチルアンモニウム臭化物の様な相転
移溶媒存在下で、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタ
ンの様な溶媒中て次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いて酸
化する。 の化合物の製造には、ＥＰＡ−７４４８，ＧＢ１５９１
７２３に記載の如く、構造式（１２）の化合物をＲ’、
ｎ’が前述の様なＲ’Ｒ’Ｃ１１，または化学的に同等
な物と反応させる。 ＋１’Ｒ’ＣＯまたはその化学的同等物にはイソ−ブチ
ルアルデヒド、ベンズアルデヒド、２，２−ジメトキシ
プロパンがある。反応はジクロロメタンまたはトルエン
中で、場合によってはｐ−トルエンスルフォン醜等の酸
触媒下で、種々温度において（溶媒の還流温度がのぞま
しい）行うのか良い、２，２−ジメトキシプロパンとの
反応は、室温にてアセトン中で行なうのが便利である。 構造式（１１）の化合物製造中に水が作られ、従来の方
法における反応中に、例えば、Ｄｅａｎ　−３ｔａｒｋ
　）ラップ法に於てトルエンを溶媒として用いる場合、
また、乾燥剤の無水硫醜マグネシウムの添加と共にジク
ロロメタンを溶媒として用いる場合に、除去しなければ
ならない。 構造式（１２）の化合物はＧＢ１５９１７２３に記載さ
れている。構造式（１２）の化合物の光学対常体につい
てはこ４までに記載されていない。しかし、我々は（Ｓ
）光学対掌体をＲ，Ｗ、Ｋｉｅｒｓｔｅａｄ　ｅｔａｌ
、、　Ｃｈｅｍ、４ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２６．１５
６１（１９８３）及び’／、Ｔｓｕｄａ　　ｅｔ　　ａ
ｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２９．３５
９３（１９８１）による方法に基すいて作ることができ
ることを見いだした。このようにして、ｌ、２：５．６
−ジーＯ−イソプロピリデン−Ｄ−マニトールと四酢醜
鉛との反応から［Ｒ］　−２，１−０−イソプロピリデ
ングリセルアルデヒドを得た。 引き続いて、この物質はコ、４−ジメ１〜キシフェネチ
ラミン、還元剤である硼化水素ナトリウム、及び、水酸
化ナトリウム水溶液と反応しＣ３）−３−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−エチルアミン］−１，２−
プロパンジオール（塩酸の付加塩として単離できる）に
なる。 構造式（１２）の化合物の（Ｓ）異性体は前述の（Ｓ）
異性体を経て、構造式（４）の化合物の（Ｓ）異性体と
なる。 以下の製造法及び実施例によりて本発明を説明する。 製造法：工 ３−クロロ−６−ドリフエニルメチルアゾビリダジン ａ）水（２３，７ｅ）に２５％ヒドラジン水溶液（４，
２５ｇ）及び３２％アンモニア（７，５ｅ）を溶かした
溶液に、穏やかに窒素ガスを吹き続けなから３．６−ジ
クロロ−ピリダジン（３ｋｇ）を加える。混合物を２時
間加熱還流し、冷却後。 沈渣を集め、水洗、乾燥後、　２．５ｋｇ　（８５，９
％）の３−クロロ−６−ヒトラジノビリダジン。 ｍ、ｐ、１４０−１４１℃を得た。 ｂ）３−クロロ−６−ドリフエニルメチルヒドラジノビ
リダジンはＵ、Ｓ、Ｐ、４５７５５５２に記載のとうり
、８４．８％の収率で３−クロロ−６−ヒトラジノビリ
ダジンから作る。 Ｃ）ジクロロメタン（ｆｏｏ　ｔｓｅ）に３−クロロ−
６−トリフェニルメチルヒドラジノピリダジン（１０ｇ
）及び臭化セチルトリメチルアンモニウム（０，１ｇ）
を溶かした混合液に、４％の次亜塩素醜ソーダ（１５０
ｍｌ；）を添加した。室温で４時間撹拌した。水層を除
去した有機層は希塩酸及び水で連続的に水洗した。無水
硫酸上で乾燥後、溶液を真空化で除去し残液をジイソプ
ロピルエーテルで粉砕し、■。 ｐ、１２３−１２５°Ｃ（分解）の標記化合物８．５ｇ
を得た。 実施例１ （Ｒ５）−１１２−（３，４−ジメトキシプロパン）エ
チルアミノ］　−３−［３−（６−トリフェニルメチル
アゾピリダジニル）オキシ］−２−プロパツール方法Ａ 水（４００ｍｅ）　ニ溶カシタ（Ｒ３）−３−［２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］　−１，
２−ブロバンジオールニ硫酸塩（２５０ｇ）の冷水液に
３０％水酸化ナトリウム（１５６＠ｅ）溶液を滴下した
。 イソブチルアルデヒド（７２■Ｃ）とジクロロメタン（
ＳＯＯｍりを加え、この混液を２０℃にて２時間、激し
く攪拌した。有ａ層混合物を分離回収し、４Ａ分子ふる
いで一晩乾燥した。ふるいを濾過除去後、ジクロロメタ
ン（１リツトル）に溶かした３−クロロ−６−ドリフエ
ニルメチルアゾピリダジン（２５８ｇ）溶液にこの脱水
望液を加えた。 次いで、ｔ−ブトキシカリウム（８２，５ｇ）のｔ−ブ
タノール（０，７リツトル）溶液を３時間かけて滴下し
た、その際、混合液の温度は０〜４℃に保つ。３０分間
攪拌後、１０％塩酸（４００ｍｉｌｄ）を加え、２０°
Ｃにて１５分間攪拌した。有機層を分離し、塩水で洗い
、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られ
た残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、標記化合物
３８０ｇを得た、踵、９．１１２℃（分解）、δ（ＤＣ
Ｉ＋）；　７．７５及び７．００（ＡＢｑ、２）１．Ｊ
＝９Ｈｚ　、ピリダジン−ｊｊ）　、７．４０−７．０
０（ｃ、ａ、、１５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、６．７５（ｂｓ、
２Ｈ，Ｎ！（、＋）。 ６．６０（ｓ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、　５．００−４．４
０（ｃ、ａ、、４Ｈ，ＣｊｉＯｊｌ！及び０Ｃｐｔ）、
　３．７０（ｓ、６８，０ＣＨｚ）、　３．３５−：ｔ
、００（ｃ、ａ、。 ＳＨ，Ｃｌ２ＣＨＪ＋Ｃ！！ｔ）。 方　　法　　Ｂ ３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミ
ノ］−１．．！−プロパンジオール（１３ｇ）及び２．
２−ジメトキシプロパン（：ｌＯｍｅ）のアセトン（ｌ
Ｉ　００麿ｅ）懸濁液を透明になるまで（約２４時間）
室温で攪拌した。溶媒を薫発後、油性残留物として、１
５ｇの３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルコ２，２−ジメチルー５−ヒドロキシ−メチルオキサ
ゾリジンを得た。この残留物をアセトニトリル（５００
Ｉ＋１）に溶かし、攪拌、水冷後、３−クロロートトリ
フェニルメチルアゾピリダジン（ｌｆｉｇ）及びナトリ
ウム水素化物（４ｇ、油との５０％懸濁液として）を添
加した。室温で１時間攪拌後、更ニ２０％塩酸（２０ｍ
Ｂ）及び塩水（２００＠ｅ）を加え、１時間攪拌した。 有機層を分離し、蒸発乾燥した。 残渣から、方法Ａと同様の標記化合物７．５ｇを得、シ
リカゲルクロマトグラフィーにかけた（’＃ＡＴＥＲ３
ＰＲＥＰ　　５００）調製液体クロマトグラフ；溶出剤
ニジクロロメタン−メタノール　９３ニア）。 方法Ｃ トルエン（０，５リツトル）中の３−［２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチルアミノ］　−１，２−プロ
パンジオール（２６ｇ）、　　ベンズアルデヒド（１０
゜６ｇ）、及び触媒量のｐ−トルエンスルフォン酸混合
液をディージ　スターク装置で４時間、加熱還流した。 室温で冷却、３−クロロ−６−ドリフエニルメチルアゾ
ビリダジン（３４ｇ）を直ちに加え、混合物が溶液にな
るまで攪拌した。次いて、ナトリウム水素化物（油との
５ｏｚ懸濁液。 ４．６５ｇ）を少しずつ加え、室温で１．５時間攪拌し
た０反応混合物を水洗し、有機層を分離し５硫酸マグネ
シウムで乾燥後、蒸発して乾かした。 残渣をテトラヒドロフラン（０，５リツトル）に溶解し
、ＩＮ塩酸１００諺ｅを加えた。 溶液を室温にて１時間攪拌後、蒸発乾燥した。残渣をジ
エチルエーテルて粉砕し、方法Ａと同様の標記化合物４
０ｇを得た。 実施例２ ａ）　（Ｓ）−３−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチルアミノ］−１，２−プロパンジオールｉ）四
酢酸鉛（１７，５ｇ）の無水トルエン（１０Ｏｄ）溶液
に、１，２：５，６−ジーＯ−インプロピリデン−Ｄ−
マニトール（ＩＬｇ）を、窒素ガスを静かに通しながら
、１５分間かけて少しずつ加え、室温にて一晩攪拌した
。混合物を珪藻±（セライト）に通し、二ｒ過物をトル
エンで洗浄し、無水炭酸ナトリウムと共に３０分間攪拌
した。沈殿物を５戸し分け、２−　（３，４−ジメトキ
シフェニル）−エチルアミン（７，６ｇ）および無水炭
酸カリウム（２２ｇ）と反応させた。室温にて２時間攪
拌後、沈殿物を、アし、矛液を真空下で蒸発乾燥した。 残渣をエタノールに溶かし、硼化水素ナトリウム（４，
４ｇ）を、０−５℃にて、１．５時間かけて少しずつ加
えた。室温にて一晩攪拌後、酢酸を加え、ｐＨを４にし
、真空下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶
かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄Ｉノだ、水層
を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無
水硫醜ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、茶色
の油性物として（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［［
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］メ
チル］−１，３−ジオキソランを１９．７ｇ得た。蓚酸
のエタノール溶液と反応させると蓚酸塩１３．６ｇを得
た、ｍ−ｐ−２０９−２１１℃（分解）、［α１ｏ＝　
−２１，１”　　（ｃ　＝　１．ＳＯＳ　酢酸）。 ｉｉ）上記の蓚酸塩（１４ｇ）をＩＮの水酸化ナトリウ
ム（７５ＩＩｅ）及ヒシクロロメタン（２００Ｉｌｌｅ
）の水冷混合液に加えた。３０分後、この層を分離しジ
クロロメタン（１００Ｊ）で抽出した。残液を２．５＄
の塩酸メタノール溶液に溶解し、蒸留しながら、また、
連続的に蒸留物を２．５ｚメタノール性塩酸で置換しな
がら、６５°Ｃに熱した。４０分後湾媒を真空下で除去
し、残液をアセトンで粉砕し、塩酸の付加塩として標記
化合物６．７ｇを得た、ｎ、ｐ、９２−９４　℃　；　
　［α　ｌｏ＝　−１８，１”　　（ｃ−１゜エタノー
ル）。 ｂ）（Ｓ）−４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチルアミノ］　−３−［３−（６−トリフェニルメ
チルアゾピリダジニルオキシ］−２−プロパツール塩酸 （Ｓ）−３−、［２−（３，４−ジメトキシフェニル）
メチルアミノ］−１，２−プロパンジオール（３，８ｇ
）を出発物質として、実施例１．方法Ａに記載の手順を
用いて標記化合物（５，１ｇ）を得た、ｆｆ１−Ｐ、１
２０°Ｃ（分解）＋［ａ　　］ｏ＝　−３−７’　（ｅ
−１、酢酸）。 実施例３ （Ｒ５）−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ
］−〇−（２−トリフェニルメチルヒドラジノ）ピリダ
ジン 方法Ａ ９５ｚエタノール（２リツトル）に溶かした１−［２−
（：１．４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］　−
３−Ｃ３−Ｃ６−トリフェニルメチルアゾピリダジニル
）オキシ１−２−プロパツール塩酸（３８０ｇ）溶液（
木炭上に５ｚパラジウムを合力する）に、常圧２０℃に
て、強い水素気泡を送った。触媒を除去し、テ液を真空
下で蒸発させ少量にしてから、エチル＃酸（１，５リツ
トル）で希釈した。得られた溶液をＩＮ塩酸で３回抽出
した。 水性抽出物を炭酸水素ナトリウムで中性にし、ジクロロ
メタンで２回抽出した。有ａ層を混和し、蒸発乾燥し、
残渣な９５ｚエタノール（０，８リツトル）に溶解した
。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム（５０ｇ）の水（
５リツトル）溶液に、激しく攪拌しながら加えた。３０
分間攪拌し続け、沈殿物を吸引が過し標記化合物３３２
ｇを得た、鵬、９．１１１　”Ｃ（分解）；δ（ＣＤ（
：１３）　ニア、５Ｏ−７，１８（ｃ、ａ、、　１６Ｈ
，ＰｔｒＨ及びヒドラジンＨ−５）　。 ６．７７（ΔＢｑ、　ＩＨ，ピリダジンＨ−４）、　６
．７６（ｓ、　３８゜Ａｒ−Ｈ）、　５．旧（ｂｓ、　
ＩＨ，Ｑ）、　４．５０−４．００（ｃ、ａ、。 ３＋１．　ＯＣ！！、及びＣＨＯＨ）、　３．８０（ｓ
、　６Ｈ，ＯＣ！ｌ！３）、　３．３０（ｂｓ、　３Ｈ
，（：ＨＪ！！及びＮｊｊＮＨＣＰｂｓ）、３．００−
２．６０（ｃ。 ａ、、６ｔｌ、（：！！ｚｃｊｉＪｃ！；ｚ）。 方　　法　　Ｂ テトラヒト・ロフラン（３０ｍｅ）及びエタノール（７
０ｍｅ）　ニ溶ｈ’　シタ１−［２−（３，４−ジメト
キシ７　、ｚニル）エチルアミノ］　−：ｌ−［３−（
６−トリフェニルメチルアゾビリタジニル）オキシゴー
２−プロパツール塩酸塩（４，７ｇ）溶液にＩＮ水酸化
ナトリウム（８ｍｅ）及び木炭上の５％パラジウム（０
，８ｇ〕を加えた。更に、硼化水素ナトリウム（０，７
ｇ）を少しずつ添加し、室温にて３０分間攪拌した。触
媒ちして除き、ろ液を水（２００ＩＩｅ）で希釈した。 沈殿物を集め、乾燥して、方法Ａと同様の標記化合物３
．２ｇを得た。 方法Ｃ 温度を１０℃以下に保ちながら、水（１３０■ｅ）に懸
濁ｌノた塩化第一錫（１６，８ｇ）溶液に５ｏｚ＊酸化
ナトリウム溶液（５０ｒｓｅ）を、少しずつ滴下した。 この溶液を９５％エタノール（１００■ｅ）で希釈した
。これに、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶かし
た１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルア
ミノ］　−３−［：１−（６−トソフエニルメチルアゾ
ピリダジニル）オキシゴー２−プロパツール塩酸塩（２
３，２ｇ）を少しずつ滴下した。その際、内温を０−７
℃に保った。室温にて１５分間攪拌し２次いで、エチル
酢酸塩（２５０ｍｇ）を加えた。 有機層を分離し、水層を再度エチル酢酸塩（５０ｒｓｅ
）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、次いて、シ
クロヘキサン（１００ｍｇ）で希釈し、ＩＮ塩酸（１０
０◆５０　ｍｇ）で二回抽出した。水層を混和し、炭酸
水素ナトリウムで中性にし、ジクロロメタンで抽出した
。残液をジイソプロピルエーテルで粉砕し、方法Ａと同
様の標記化合物１４．５ｇを得た。 実施例４ Ｓ−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル］アミノ】−２−ヒドロキシプロポキシｌ−６
−（２−トリフェニルメチルヒドラジノ）ピリダジン実
施例２ｂ）の（Ｓ）化合物（５゜Ｉｇ）を出発材料とし
て、実施例３の方法Ａに記載された手順を用いて標記化
合物（３，７ｇ）を得た、ｍ、ｐ、９５℃（分解）；

【
αＩＤ・−４，１°（ｃ＝１．酢酸）。 実施例５ （Ｒ３）−３−［’３−［［２−（３，４−ジメトキシ
７　ｘ　ニー　ル）メチルコアミノ】−２−ヒドロキシ
プロポキシ】−６−イツブロビリデンヒドラジノピリダ
ジンニ塩醜塩 メタノール（０，５リツトル）及びアセトン（０，５リ
ツトル）に溶かした３−［：ｌ−［［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル］−アミノコー２−ヒドロキ
シプロポキシ］−６−（２−トリフェニルメチルヒドラ
ジノ）−ピリダジン（３３０ｇ）及び３７ｚ塩酸（０，
１２リツトル）の溶液を３時間加熱還流し、次いで、溶
媒を真空下で蒸発した。残液をｎ　−ブタノール（１０
０ｍｇ）で希釈し、蒸発乾燥後、アセトン（１リツトル
）で粉砕し、熱メ塔タノーλｋ（０，６５リツトル）に
溶解する租生成物２３５ｇを得た。溶液を二戸遇しアセ
トン（１，６リツトル）で希釈した。 一晩放置した後、沈殿物を集め、乾燥し、融点２１０−
２１１　Ｃ（分解）の標記純化合物１９９ｇを得た。　
　一 実施例６ （Ｓ）−：ｌ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ
］−６−イツブロビリデンヒドラジノビリダジンニ塩酸
塩 実施例４の（Ｓ）−誘導体を出発材料として実施例５の
手順を用い、標記化合物を得た、１．ｐ。 ２０７−２１０℃（分解）　：　［ａ　］ｏ＝１０．２
５°（ｃｄ。 ＥｔＯＨ）、光学対常体の純度（ＨＰＬＣ）は９６１以
上テあった。 実施例７ （Ｒ３）−３−４：ｌ−［［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル］アミノコー２−ヒドロキシプロポキ
シ］−６−ヒトラジノビリダジンニ塩酸塩 ３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルコアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−イ
ツブロビリデンヒドラジノピリダジンニ塩酸塩（３ｇ）
及Ｕ　２０％　塩酸（２００ｍＺ）　ＣＩ）　Ｗｌ　液
ヲ２５ｍｍＨｇ”ｔ’蒸発乾燥し外温を４０℃に保った
。残渣をエタノ−ループロバノールから結晶化し、ｍ、
ｐ、１９６−１９８℃（分解）の標記化合物２ｇを得た
。 実施例８ （Ｒ５）−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチルコアミノゴー２−ヒドロキシプロポキシ
］−６−ペンジリデンヒトラジノピリダジンニ塩酸塩 ９０＄　メ９　／−ル液４０ｒａｅニ溶カＬ／　タ（Ｒ
Ｓ）−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチルコアミノゴー２−ヒドロキシプロポキシ］−
６−ヒトラジノピリダジンニ塩酸塩（２ｇ）溶液に、１
　ｍｅのベンズアルデヒドを加えた。室温にて２時間攪
拌し、溶媒を真空化で蒸発し残渣をイソプロパツールで
粉砕し、田、９．２０７−２１０℃（分解）の標記化合
物を得た（収量８ｏｚ）。 実施例９ （Ｒ３）−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］アミツーー２−ヒドロキシプロポキシ
］−６−（２−メチルプロピリデン）ヒトラジノピリダ
ジンニ塩酸塩 実施例８と同様の方法で、２ｇの（Ｒ３）−：ｌ−［３
−［［２−（：１，４−ジメトキシフェニル）エチルコ
アミノゴー２−ヒドロキシプロポキシ］−６−ヒトラジ
ノピリダジンニ塩酸塩と１．１ｍ６のイソブチルアルデ
ヒドとの反応から、口、ｐ、１５０−１５２°Ｃ（分解
）の標記化合物を得た（収量７１ｚ）。 実施例１Ｏ （Ｒ５）−３−［３−［２−（：１，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］−２−イソプロピルー５−オキサゾリ
ジンメトキシ］−６−（トソフェニルメチラゾ）ピリダ
ジン ジクロロメタン（４０ｍｅ）に溶かした（Ｒ５）−３−
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ
］−１，２−プロパンジオール（２，６ｇ）溶液に−ｒ
ソブチルアルデヒデ（１１＋ｔ’）及び無水硫酸マグネ
シウム（１０ｇ）を加え、この溶液を室温にて２時間攪
拌した。無機物質をｊ退校、５戸液を真空化で蒸発し、
残液を無水トルエンに溶かし、再度蒸発乾燥した。残渣
をジクロロメタン（４０ｍｅ）に溶かし、これに、３−
クロロ−６−ドリフエニルメチルアゾピリダジン（３，
５ｇ）を加えた０次いで、内温を０−５℃に保ちながら
、ｔ−ブタノール（１０ｍ／）に溶かしたカリウム　ｔ
−ブトキシ（１，ｉ２ｇ）溶液を少しずつ加えた。室温
にて２時間攪拌後、硫酸アンモニウム飽和溶液（５０ｍ
ｅ）を加え激しく１０分間攪拌した。有機層を分離し。 硫酸マグネシウム上で乾燥し定量的に蒸発し、赤色油性
残留物として標記化合物を得た。質量スペクトル（Ｅ、
１．．７０ｅＶ、　１．５ｍＡ）、　ｍ／ｚ−［＋２９
　（Ｍ−Ｎ、）”、５８６（Ｍ−（：Ｊｔ−Ｎｚ）”、
４８７（Ｍ−ＣｓＨ＋　＋０ｚ−Ｎ２）”、３：＋８（
Ｍ−ＣＩＪ□ＪＯ１−Ｎ、）”、２４３（Ｐｈ３Ｇ）”
、　ａ　（ＣＤＣｌ２）　ニア。 ７５（ΔＢｑ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈ，、ピリダジンＨ−５）
、　７．４５−７゜００（ｃ、ａ、、　１６Ｈ，Ｐｈ−
ｊｊ及びピリダジンＨ−４）。 ６．７７（ｓ、　３Ｈ，Ａｒ−！り、４．７５−４．２
５（ｃ、ａ、、　３）１．　Ｃ！！２０及びＣＨ−Ｐｒ
−ｉ）、　４．１５−４．００（ｃ、ａ、、　ＩＨ，Ｃ
ＨＣＨｇＯ）。 ：１．８５（ｓ、　６Ｈ，０（：！！り、　３．３５−
２．６０（ｃ、ａ、、　５８．　Ｃ月２ＣＨＪＣｊｊｚ
）、　１．９０−１．６０［ｍ、　ＩＨ，Ｃｊ（ＣＨｉ
）ｚ］、　０．９６［ｄ、　６Ｈ，Ｊ−６８，、Ｃ８（
ＣＨ３）２］。 実施例１１ （Ｒ５）−３−［３−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルツー２−イソプロピル−５−オキサゾリジ
ンメトキシ］　］−６−（２−トリフェニルメチルヒド
ラジノ）−ピリダジン 酢酸エチル（２５０ｍ５）に溶かした（Ｒ３）−：ｌ−
［３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルツ
ー２−イソプロピル−５−オキサゾリジンメトキシ］−
６−（トリフェニルメチルアゾ）ピリダジン（６，５ｇ
）溶液（木炭上（１ｇ）に５％パラジウムを含む）に、
水素気泡を１２時間通す。触媒をｊ濾過し、ｊ液を水（
１００ｍｅ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空下
で蒸発乾燥した。残渣をイソプロピルエーテルで粉砕し
、無定形固体として標記化合物５ｇを得た、ｍ、ｐ、９
２−９５℃（分解）。質量スペクトル（Ｅ、１．．７０
ｅＶ、１．５ｗ＋Ａ）４／ｚｓ＋５８６（Ｍ−Ｃ：１Ｈ
９−Ｎ２）◆、４７８（トＣ５Ｌ３０□−Ｎ２）”、３
３８（Ｍ−Ｃ＋７Ｈ７，ＮＯ，−Ｎ２）”、２４：１（
Ｐｈ３（：）”、δ（ＣＤＣｌ２）ニア、７０−７．１
０（ｃ、ａ、。 １６Ｈ，Ｐｈ−Ｈ及びピリダジンＨ−５）、６．８０−
６．７０（ｃ、ａ、、　４Ｈ，ＡｒＨ及びピリダジンＨ
−４）、５．９５及び４．８７（ｂｓ、　２１１．ＮＨ
ＮＨ）、　４．７０−４．００（Ｃ：、Ａ、、５Ｈ，０
（ｔ（２，Ｎ−Ｃ！（−０，０−ＣｊｌＣＨ２及び興）
、３．８３及び３．８４（ｓ、　６１！。 ０Ｃｊｊｉ）、　３．２０−２．３０（ｃ、ａ、、６ｔ
ｌ、　Ｃ％ＣＱＪＣｊｉｚ）、２．００−１．５５（ｍ
、ＩＨ，ＣＨｚ−１ｊｊ−ＣＨ，）、　１．００−１．
８５（＋ｗ、　６Ｈ，Ｃ！＋　：ｌ−Ｃ）Ｉ　−ＣＮ　
：ｌ　）　’。 実施例１２ （Ｒ３）−：ｌ−［３−［［２−（：１，４−ジメトキ
シフェニル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポ
キシ］−６−（２−トリフェニルメチルヒドラジノ）ピ
リダジン テトラヒドロフラン（１００１１ｅ）に溶かした（Ｒ５
）−３−［：１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル
）−エチルコー２−イソプロピルー５−オキサゾリヂン
メトキシ］−６−（２−トリフェニルメチルヒドラジノ
）ピリダジン（５ｇ）の溶液に、２０％塩酸（３＋＋ｔ
’）を加えた。室温にて１５分間攪拌後、溶媒を真空下
で除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｅ）に溶解
し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍｆ／）で三回
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥
した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、実施例
３と同様の標記化合物３．１ｇを得た。 実施例１３ （Ｒ３）−：１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−メトキシ）−６−（トリフェニルメチルア
ゾ）ピリダジン 無水トルエン（７５０ｍｅ）に攪拌懸濁した５０＄ナト
リウム水化物（１０，３ｇ）液に、２．２−ジメチル−
４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（：ｌＯ
ｍｅ）を少しずつ加えた。室温にて３０分間攪拌し、次
いで、内温を３０℃以下に保ちなから３−クロロ−６−
ドリフエニルメチルアゾビリダジン（７２ｇ）を四回に
分けて１時間かけて加えた。 ９０分後、混合物を水（１５０ｍ（？）で二回洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥した。残渣をシクロ
ヘキサンで粉砕し、黄色固体として標記化合物７３．５
ｇを得た。ｍ、ｐ、１１９−１２０℃。 実施例１４ （Ｒ３）Ｊ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６
−インプロピリデンヒドラジノピリダジン塩酸塩テトラ
ヒドロフラン（２２５＋ａｌ）及びエタノール（：ｔ５
０ｍｅ）に攪拌溶解した３−（２，２−ジメチル−１゜
３−ジオキソラン−４−メトキシ）　−６−（）−リフ
ェニルメチラゾ）ピリダジン（７３，５ｇ）を１時間か
けて少しずつ加えた。４５分間攪拌し続け、次いで、反
応混合物を水（１，２５リツトル）で希釈し、触媒と混
和した中間体（Ｒ３）−３−［２，２−ジメチル−１，
ツージオキソラン−４−メトキシ］−６−（２−トリフ
ェニルメチルヒドラジノ）ピリダジンを含有する沈殿物
を得た。沈殿物を吸引ｊ濾過し、Ｈ塩ｍＣ１９ｍｅ）ヲ
含ム工９　／−７ｔｚ（２００＋ｉｅ）　ニ溶解した。 この況合液をセライトを用いて牙過し、透明５戸液を真
空下で少量に濃縮した。残留物をアセトンで希釈し少量
に蒸発し、再度アセトンで希釈した。この溶液を室温で
０．５時間、次いて０°Ｃで１時間攪拌し、白色固体と
して標記化合物３４．７ｇが沈殿した。　ｍ、ｐ、１８
８−１９０℃。 中間体ノ（Ｒ３）−３−［２，２−ジメチル−１、３−
ジオキソラン−４−メトキシコ−６−（２−トリフェニ
ルメチルヒドラジノ）ピリダジン（鵬、ｐ、　１５９−
１６２ｃ　）は、触媒と混和した沈殿物をテトラヒドロ
フランに溶解し、触媒をチ遇し、蒸発させ、残渣をジイ
ソプロピルエーテルで粉砕して単離することができる。 実施例１５ （Ｒ３）−３−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−
イツブロビリデンヒドラジノビリダジン ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−イツブ
ロピリデンヒドラジノピリダジン塩酸塩（３４，７ｇ）
、酢酸（５０ｍｅ）及び酢酸の３３％臭化水素混合液を
室温にて２時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル（１，
５リツトル）で希釈した。３０分後、乾燥窒素で湿気か
ら守りながら、沈殿物を東め、室温、真空下で乾燥した
。固体をメタノールに溶解し、２時間加熱還流した。室
温で１５分間攪拌後、溶媒を真空下で除去し、次いて、
残渣をアセトンで希釈、再度蒸発乾燥した。残渣にジク
ロロメタン（４［１０ｍｅ）　、臭化セチルトリメチル
アンモニウムＣ３−４ｇ）、及び、激しく攪拌しなから
、また、内部温度を１０’Ｃ以下に保ちながら、２Ｎｋ
Ｈ化ナトリウムを加えた。室温にて９０分間攪拌し、次
いで、この相を分ａｔ、、有ｍ層ヲ水（２Ｘ２００ｍｅ
）　、　次イテ、飽和硫酸アンモニウム溶液で洗浄した
。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、真空下で蒸発し
、残渣をジイソプロピルエーテル（２００ｍｇ）で粉砕
し、淡黄色固体として標記化合物２０ｇＪ得た。 ｍ、ｐ、１０６−１０９°Ｃ（分解）。 実施例１６ （Ｒ３）−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ
］−６−イツブロビリデンヒドラジノピリダジンニ塩酸
塩 ３−Ｃ２，３−エポキシプロポキシ）−６−イツブロビ
リデンヒトラジノピリダジン（２０ｇ）及び３，４−ジ
メトキシフェネチラミン（４ｏｓＪ）混合液を５℃にて
、４時間攪拌した。冷却後、この混合液をジクロロメタ
ン（１００＋ｓＪ）に溶解し、ジイソプロピルエーテル
（８００■ｅ）に注いだ。１時間攪拌後、沈殿物を集め
ジイソプロピルエーテル（４００ｍｇ）で粉砕した。集
められた固体はエタノール（３００ｍｇ）　ニ溶解シ、
　５．４ＮＮ１３’　（３５ｍｌ／）　ヲ少シｆつ加え
た。溶媒を真空下で蒸発ｌノ、残渣をアセ１”　？／　
（１００ｍ／り及びトルエン（ｌｏｏＩｌｅ）テ希釈シ
、蒸発乾燥した。残渣をエタノール−アセトンから結晶
化し、淡黄色固体として標記化合物２６．６ｇを得た。 ■、ｐ、２０６−２０９℃（分解）。 実施例１７ （Ｒ５）−３−（６−ドリフエニルメチラゾー３−ピリ
ダジニル）オキシ］−１．２−プロパンジオール１０％
塩酸（２ｍｅ）を含有する９５％エタノ−Ｊｖ　（４０
ｍｇ）　及Ｕテト”ｙヒドロ７ラン（３０ｍｇ）混合液
に溶かしたＣＲ５）−３−Ｃ２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４〜メトキシ）　−６−（１−リフェ
ニルメチラゾ）ピリダジン（７ｇ）溶液を室温で２４時
間攪拌した。溶媒を真空下て蒸発し、残渣をイソプロパ
ツールから結晶化し、黄色固体として標記化合物４．２
ｇを得た。　ｍ、ｐ、１３２−１３４°Ｃ（分解）。δ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）■７．９５（ΔＢ　ｑ、１）１．Ｊ
−９Ｈｚ−ビリタジント５）、　７．４：ｌ−７，０４
（ｃ、ａ、、　１６Ｈ，Ｐｈ−Ｈ＋ピリロダジント４）
、　４．９８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−５Ｈ，、ＣＨＯＨ）。 ４．７０（ｔ、　ＩＨ，Ｊ−５Ｈ，、ＣＨｚＯｊｊ）、
　　４．７７５−４Ｊ５（。 ２）１，０（！！ｔ）、　４．０５−：１．７０（１，
ＩＨ，（：！！ＯＨ）、　３．５２（ｄｄ。 ２Ｈ，Ｊ’−Ｊ　”　　５Ｈ，、ＣＨ２０）１）　、質
量スペクトル（Ｅ、！、　７０ｅＶ、１．５ｍＡ）、　
ｌ／Ｚ−４１２（Ｍ−Ｎ２）”、　１３７（Ｍ−（：３
Ｈ，０２−Ｎ２）”、　　２２４（Ｐｈ３（：Ｈ）”、
　　２４３（Ｐｈ３Ｇ）”。 実施例１８ （ＲＳ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−
６−（２−トリフェニルメチルヒドラジノ）ピリダジン 木炭上５％パラジウム（１，１ｇ）を含有する９５ｚエ
タノール（１００ｍ６）及びテトラヒドロフラン（５０
ｍｇ）混合液に溶ｂ’　シタ（Ｒ５）−３−［（６−ト
’）　７　ｘニルメチラゾ−３−ピリダジニル）オキシ
］−１゜２−プロパンジオール（５，４５ｇ）溶液に、
室温で、１６時間、水素気泡を通す。触媒の除去及び溶
媒の蒸発により残渣を得、２−プロパツールから結晶化
し、ｍ、ｐ、１７４−１７６℃の標記化合物３．２ｇを
得た。質量スペクトル（Ｅ、１．７０ｅＶ、　１．５ｍ
Ａ）。 ｍ／ｚｍ４１２（Ｍ−Ｎ２Ｈｚ）”、　３３８（Ｍ−Ｃ
ＪａＨ＊Ｏｚ）”、　２４３（Ｐｈ、Ｃ）”。 実施例１９ （Ｒ５）−３−（２，：ｌ−ジヒドロキシプロポキシ）
−６−イツブロビリデンヒドラジノビダリジン塩酸塩テ
トラヒドロフラン（８０ｍｇ）に溶かした（Ｒ１；）−
３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ’）−６−（２
−トリフェニルメチルヒドラジノ）ピリダジン（３，２
ｇ）溶液に濃塩酸（２ｍｅ）を加えた。室温にて１５分
間攪拌後、真空下で溶液を濃縮減量し、アセトン（５０
ｍ６）で希釈した。室温で３０分間、次いで０℃で１時
間攪拌後、沈殿物を集め、実施例１４の化合物と同様の
標記化合物を１．４ｇ得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　構造式（４）の化合物、あるいは製剤的に許容され
   うる塩の製造法： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） 但し、Ｒ＾３、Ｒ＾４は水素であるか両者が一緒になっ
   て＝ＣＲ＾１Ｒ＾２であり（Ｒ＾１は水素またはＣ＿１
   ＿−＿３のアルキルであり、Ｒ＾２はＣ＿１＿−＿３の
   アルキル、カルボキシ、またはフェノールである）、そ
   の製造法は構造式（５）の化合物を還元し ▲数式、化学式、表等があります▼（５） ［但し、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または 酸素であり、Ｙ、Ｚは共に水素であるか、あるいは一緒
   になって防御基＞ＣＲ＾５Ｒ＾６である（Ｒ＾５は水素
   またはＣ＿１＿−＿３のアルキルであり、Ｒ＾６はＣ＿
   １＿−＿３のアルキルまたはフェノールである）］構造
   式（６）の化合物を作る、 ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （但し、Ｘ、Ｙ、Ｚは先に記載したとうりである） 次いで、 ｉ）トリフェニルメチル基、及び他の防御基を除去し、
   構造式（７）の化合物または塩を作ること、 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） （但し、Ｘは先に記載したとうりである） ｉｉ）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である時
   、 随意にＲ＾１Ｒ＾２ＣＯ（Ｒ＾１及びＲ＾２は先に記載
   したとうりである）と反応させるか、または、Ｘ が酸素である時、Ｒ＾１、Ｒ＾２ＣＯ（Ｒ＾１、Ｒ＾２
   は先に記載したとうりである）と反応させて構造 式（８）の化合物を作ること、 ▲数式、化学式、表等があります▼（８） ［Ｒ＾１、Ｒ＾２は先に記載したとうりであり、構造式
   （９）の化合物に転換させ ▲数式、化学式、表等があります▼（９） （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２は先に記載したとうりである）
   ３，４−ジメトキシフェネチラミンと反応させる］ 次いで、加水分解によってＣＲ＾１Ｒ＾２基を随意に除
   去すること、そして、 ｉｉｉ）随意に製剤的に許容しうる塩を作ることを含む
   。 ２　Ｘが酸素であり、Ｙ、Ｚが共に第１項に記載の防御
   基ＣＲ＾５Ｒ＾６である特許請求の範囲第１項に記載の
   方法。 ３　Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｙ
   、Ｚが 共に水素である特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ４　還元剤は炭素上のパラジウムと共に水素、炭素上の
   パラジウムと共に硼化水素ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナ
   トリウム、及び塩化第１錫と水酸化ナトリウムの混合水
   溶液の中で特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか
   一つに記載の方法。 ５　構造式（５）の化合物の還元には温度０−５０℃で
   Ｃ＿１＿−＿４のアルカノール、またはテトラヒドロフ
   ラン等の溶媒、またはそれらの混合液中で行う特許請求
   の範囲第１項から第４項のいずれか一つに記載の方法。 ６　特許請求の範囲第１項に記載の構造式（６）の化合
   物。 ７　Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり光学
   対 掌体の（Ｓ）異性体に富む特許請求の範囲第６項の化合
   物。 ８　特許請求の範囲第１項に記載の構造式（５）の化合
   物、 ９　Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり光学
   対 掌体の（Ｓ）異性体に富む特許請求の範囲第８項に記載
   の化合物。 １０　構造式（５）の化合物の製造法： ▲数式、化学式、表等があります▼（５） ［但し、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼または
   酸素 であり、Ｙ及びＺは共に水素であるか、Ｙ、Ｚが一緒に
   なって防御基ＣＲ＾５Ｒ＾６である（Ｒ＾５は水素また
   はＣ＿１＿−＿３のアルキルであり、Ｒ＾６はＣ＿１＿
   −＿３のアルキル、またはフェニルである）］ この製造法は、強塩基の存在下で構造式（１０）の化合
   物を ▲数式、化学式、表等があります▼（１０） 構造式（１１）の化合物と反応させ、次いで、随意にＣ
   Ｒ＾５Ｒ＾６の防御基を除去することから成る。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） （但し、Ｘ、Ｒ＾５、Ｒ＾６は先に記載したとうりであ
   る） １１　強塩基はナトリウム水酸化物、カリウム水酸化物
   、またはカリウムｔ−ブトキシを用いる特許請求の範囲
   第１０項に記載の方法。 １２　３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニ
   ル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ１−
   ６−イソプロピリヂン−ヒドラジノピリダジン、または
   、製剤的に許容しうる塩の製造法： ａ）強塩基の存在下、３−クロロ−６−トリフェニルメ
   チルアゾピリダジンを構造式 （１１）の化合物と反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） （Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾
   ５は水素 またはＣ＿１＿−＿３のアルキルであり、Ｒ＾６はＣ＿
   １＿−＿３のアルキル、またはフェニルである） 次いで、ＣＲ＾５Ｒ＾６防御基を除去し構造式（５）の
   化合物を得る、 ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （Ｘは先に記載したとうりであり、Ｙ、Ｚ は共に水素である） ｂ）３）で得られた構造式（５）の化合物を還元して構
   造式（６）の化合物を得る、 ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （Ｘ、Ｙ、Ｚは先に記載したとうりである）ｃ）ｂ）で
   得られた構造式（６）の化合物を塩酸、アセトン、及び
   メタノール等の補溶媒 の混液と反応させ、フリー塩基、またはジ ハイドロクロライド塩として単離される目 的化合物を得る、そして、 ｄ）場合によっては製剤的に許容しうる塩を作ることを
   含む。 １３　構造式（１１）の化合物が光学対掌体の（Ｓ）異
   性体に富む特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４　Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である構
   造式 （５）の化合物が光学対掌体の（Ｓ）異性体に富む特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。