JPS63122658A - ３ーピロリジノール類の製法 - Google Patents

３ーピロリジノール類の製法

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JPS63122658A
JPS63122658A JP62271594A JP27159487A JPS63122658A JP S63122658 A JPS63122658 A JP S63122658A JP 62271594 A JP62271594 A JP 62271594A JP 27159487 A JP27159487 A JP 27159487A JP S63122658 A JPS63122658 A JP S63122658A
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JP
Japan
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lower alkyl
formula
hydroxybutyronitrile
compound
acid
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JP62271594A
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ヤング・セク・ロ
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AH Robins Co Inc
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AH Robins Co Inc
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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  • Catalysts (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は場合により１．２．３および４位において置換
された３−ピロリジノール類の新規な製法、ならびにそ
れらの特定の新規な４−アミノ−３−ヒドロキシブチロ
ニトリル中間体に関する。この方法は４−アミノ−３−
ヒドロキシブチロニトリル類の還元環化反応を伴うもの
であり、ラネーニッケルが必要な触媒である。
これまでにピロリジノール類に至る幾つがの径路が用い
られており、たとえば米国特許第２．８３８，５２１号
および第２，８８２．２７６号明細書ならびにシンセテ
ィック・コミュニケーション１３　　（１３）　１１１
７〜１１２３（１９８３）に記載されている。
これらの方法には下記のものが含まれる。
１）臭化水素を用いて１４０℃で１．２．４−ブタント
リオールを１．４−ジブロム−２−ブタノールに商業的
に転化し、次いで第二アミンにより縮合する。こうして
製造されたＮ−ベンジル−３−ピロリジノールを炭素上
パラジウム上で水素により脱ベンジル化して３−ピロリ
ジノールに導く。
２）水素化アルミニウムリチウムによりＮ装置ＩＱ−３
−ピロリジノンを還元する。
３）　シス１，４−ジクロル−２−ブテンをベンジルア
ミンと共に加熱してＮ−ベンジル−３−ピロリジノール
となし、上記１）と同様に脱ベンジル化する。ならびに ４）　マレイン酸をエタノール中でベンジルアミンと共
に１７０℃に加熱してＮ−ベンジル−３−ヒドロキシス
クシンイミドとなし、水素化アルミニウムリチウムで還
元してＮ−ベンジル−３−ピロリジノールとなす。
日本特許第３２７７６号明細−’１（１９８５年）には
炭素上パラジウム触媒および水素を用いて５０℃および
１０ｋｇ／ｃｍ”の圧力で３時間、２−シアンエチルグ
リシンエチルエステルを還元環化することが示されてい
る。これに対し本発明には異なる群の反応体および生成
物が関与し、最終生成物は３−ピロリジノール類である
。さらにまた、炭素上パラジウム触媒のみでの水素添加
によっては、本発明においてラネーニッケル触媒がもた
らす環化は得られない。
本発明方法における有用な中間体、すなわち４−アミノ
−３−ヒドロキシブチロニトリルは既知化合物であり、
エム・イー・ユングによりジエイ。
アメリ、ゲミ、ソサ、（Ｊ、ＡＭＥＲ，ＣＨＥＭ。
ＳＯＣ，＞１０２．６３０４（１９８０）に報告されて
いる。この化合物のカーボネートはα−アミノ−β−ヒ
ドロキシ酪酸の製造用中間体として用いられている（日
本特許第１６，５０４号明細書（１９６６年）（Ｃ，Ａ
、６６．１８３０９ｖ）に示される）。同様に本方法に
有用な４−アジド−３−ヒドロキシブチロニトリルも既
知である。
米国特許第９１３，８５６号明細書（Ｃ，Ａ。
江、１７８７）には４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア
ミノ）−３−ヒドロキシブチロニトリルを４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル）−３−ヒドロキシブチルクロリド
およびシアン化ナトリウムからエタノール中で製造する
ことが記載されている。
この化合物は染ｉ＋の製造に有用である。上記アニリノ
誘導体は本発明本方法には用いられない、これは本方法
において還元環化され得す、またフェノール基はベンジ
ル基のように除去され得ないからである。
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−３−ヒドロキシブチロニトリ
ルを高分子量の治療薬の製造に用いることはアイオワ、
ステート、カレ、ジェイ、サイ。
（ＩＯＷＡ　　５ＴＡＴＥ　　Ｃ０ＬＬ、　　Ｊ、　　
ＳＣ１，）２１、　４ｌ−４５（１９４６）（Ｃ，Ａ、
４１゜３０４４ｂ）に記載されている。この化合物は本
発明方法により環化し得ないので、本方法には用いられ
ない。
本発明方法により製造される化合物は下記の米国特許明
ＭＪ書に記載されるように薬剤の製造に有用である。
第２，８３８，５２１号 第２，８３０，９９７号 第２，９ら６．０６２号 第３，３０１，８６９号 第２．８８２．２７６号 および第４，５９２．８６６号 本発明は特にＮ−アルキル−３−ピロリジノール、特に
Ｎ−メチル−およびＮ−エチル−３−ピロリジノ−）Ｑ
ならびに特定の同族体など、すべて下記の一般式に包含
されるもの （式中、Ｒは 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、 低級アルケニル（２−８Ｃ）、 シクロアルキル（３−９Ｃ）、 シクロアルキル−低級アルキル（４−１３Ｃ）、フェニ
ル−低級アルキル＜７−１４０）および（Ｙ）ｌ−３−
置換フェニルー低級アルキル（７−１４Ｃ） から選ばれ； Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は 水素原子、 低級アルキル＜１−８Ｃ）、または 低級アルケニル（２−８Ｃ） から選ばれ； Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフ
ルオルメチル れらの光学異性体を製造するための新規な、経済的な方
法に関する。
本方法の第１段階ではこれらの化合物は溶液中に酸付加
塩として存在する。
水素およびラネーニッケル触媒を用いる還元環化により
式■の化合物を製造するために用いられる中間体４−ア
ミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル化合物は次式 Ｑ−Ｃ−　　Ｃ−　　Ｃ−　　ｃ＝Ｎ　　式■Ｒ　３　
　Ｒ　２　　Ｒ　１ （式中、ＱはＲ−Ｎ−またはＮ，であり、Ｒ，Ｒ’。
Ｒ２およびＲ５は式Ｉにおいて定めたものである）を有
するもの、ならびにそれらの光学異性体および酸付加塩
である．ＱがＮ３（すなわちアジド）またはＮＨ２−の
もの以外はこれまで先行技術文献に報告されていない．
式■に包含される一群の新規化合物は次式 （式中、Ｒ，Ｒ’，Ｒ２およびＲ３は上記式ｌにおいて
定めたものであり、だなしＲは水素原子ではない〉のも
の、ならびにそれらの光学異性体および酸付加塩である
。
式［ａの化合物への新規な前駆物質は次式のアミン保護
された化合物 （式中、Ｒ，Ｒ’，Ｒ”およびＲ３は式■において定め
たものであり、Ｚは適切なアミン保護基であって好まし
くは ベンジル、 ジフェニルメチル、 α−メチルベンジル、 ベンジルオキシカルボニル、 ジフェニルメトキシカルボニル、 β，β，βートリクロルエトキシカルボニル、Ｌ〜ブチ
ルオキシカルボニル、または インブトキシカルボニル から選ばれ、ただしＺがベンジルである場合にのみＲは
水素原子であってもよい）、ならびにそれらの光学異性
体および酸付加塩である。
式■は式１１ｍおよび■の新規化合物を合わせたもの （式中、Ｒは 低級アルキル（１−８Ｃ）、 低級アルケニル（２−８Ｃ）、 シクロアルキル（３−９Ｃ）、 シクロアルキル−低級アルキル（４−１３Ｃ）、フェニ
ル−低級アルキル（７−１４Ｃ）または（ｙ）＋−．−
Ｗ換フェニル−低級アルキル（７−１４Ｃ） から運ばれ； Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフ
ルオルメチルから還ばれ； Ｒ　Ｉ　、　Ｒ　２およびＲ３は 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、または 低級アルケニル（２−８Ｃ） から選ばれ； Ｒ４は水素原子またはＺであり、ここで２は好ましくは ベンジル、 ジフェニルメチル、 α−メチルベンジル、 ベンジルオキシカルボニル、 ジフェニルメトキシカルボニル、 β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルし一ブトキ
シカルボニル、または イソブトキシカルボニル から選ばれる）ならびにそれらの光学異性体および酸付
加塩を表わす。
ここに記載した各式、ならびに本明細書全体および特許
請求の範囲のいずれに示される場合にも、各記号をより
詳細に定義すると、各語は下記の意味をもつ。
ここで用いる“低級アルキル“は特に指示しない限り炭
素原子８個までの直鎖および分枝鎖を含み、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、９ｅ
Ｑ−ブチル、Ｌ−ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシ
ル、ヘプチルおよびオクチルなどの基である。”低級ア
ルコキシ”という語は一〇−低級アルキルを表わす。
ここで用いる“低級アルケニル”という語は炭素−炭素
二重結合をもつ２〜８個の炭素鎖の炭化水素残基を意味
し、アリルおよびイソブテニルなどの基を含む。
ここで用いる“シクロアルキル”という語は炭素原子３
〜９個を含む主として環状アルキル基を含み、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチルなどの基を
含む。
ここで述べる“へロア、“ハロゲン化”、“ハロゲン”
という語は特に指示しない限りフッ素原子、塩素原子、
臭素原子およびヨウ素原子を含む。
フェニルの置換に関連して用いる場合、“非妨害性の基
（ｎｏｎ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｉＢ　　ｒａｄｉｃａｌ）
”という語は、ラネーニラゲルが関与する還元環化処理
を含むいかなる反応をも妨害しない基を意味するものと
する。
＋１反応性脱離基（ｒｅａｃｔｉｖｅ　　ｌｅａｖｉｎ
ｇ　　ａｒｏｕｐ）１１という語は、金属シアン化物試
薬との反応によりシアノ基を導入するために使用できる
普通の基、たとえばハロ、−〇−トシルまたはＯ−メシ
ルのいずれをも意味する。
゛アミン保護基゛という語はアミン官能基の水素原子と
の望ましくない反応を一時的に防止する基を意味し、こ
れらの保護基は“脱保護”と呼ばれる後続工程において
除去可能である。関与する４−アミノ−３−ヒドロキシ
ブチロニトリル系中間体を適切に保護し、それらの結合
性を乱すことなく適切に除去しうろこの種のアミン保護
基の代表例は下記の一最的な２群ａ）およびｂ）のもの
である。
ａ）ワ」−ヱユ立鑓」１俸−保護のために使用できる適
切なウレタン形成基の例および゛脱保護゛°の方法は下
記のとおりである。
ｔ−ブ１ヘキシカルボニル（酸で脱保護）、イソブトキ
シカルボニル（アンモニアおよびピリジンで脱保護）、 β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルく亜鉛およ
び酢酸で脱保護）、または ベンジルオキシカルボニル（強酸、たとえばＨＣ１，Ｈ
Ｂｒ、ＨＩまたは水素添加により脱保護）； ｂ）さじり２１ヒ誘Ａ１住−保護のために使用できる適
切なベンジル形成基の例および“脱保護″゛の方法は下
記のとおりである。
フェニルメチル（Ｐｄ／Ｃ上での水素添加により説保Ｍ
）、 α−メチルベンジル（Ｐｄ／Ｃ上での水素添加により脱
保護）または ジフェニルメチル（Ｐｄ／Ｃ上での水素添加により脱保
護）。
第一および第二アミンの保護および脱保護の考察につい
ては文献“有機化学における保護基、ジエイ・エフ・ダ
ブリュー・マコーミー著、ブレナム・プレス出版、ロン
ドンおよびニューヨーク（１９７３年＞４３−７４頁“
が参照される。
フェニル基を含むアミン保護基においては、フェニル基
は非妨害性の基、たとえばラネーニッケル触媒または水
素ガスにその取込みによって害を与えることのないもの
により置換されていてもよい。
脱保護は以下に説明する安定な試薬により行われる。
ここで用いる“非妨害性の酸”という語はｐＨ３〜１０
の作業範囲内で触媒に害を与えない酸を意味する。
゛酸含有溶液”という語は、添加の様式６５関係なく、
たとえば溶液として、ガスとして、または反応体の酸付
加塩などとして、酸が溶液に添加されていることを示す
。
゛還元環化′”および゛還元環化するパという語は、４
−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル類のニトリル
基を還元して３−ピロリジノール類に環化する作用を意
味する語である。
従って本発明の目的は、３−メチルピロリジノールおよ
びその同族体を製造するための新規な改良された方法を
提供することである。
他の目的は新規な中間体、特定のＮｆ換−４−アミノ−
３−ヒドロキシブチロニトリル、およびそれらの製法を
提供することである。
他の目的は当業者に明らかであり、さらに他の目的が以
下から明らかになるであろう。
４−アジドまたは４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニ
トリルから式Ｉの３−ピロリジノールを製造するための
新規な方法を反応経路Ｉにより概略的に示す。
又ルｍ １（ＯＨＨ 反応経路Ｉへの脚注： ＊ＱはＲ−Ｎ−またはＮ３（アジド）であり、Ｒ９Ｒｌ
　、　Ｒ２およびＲ３は式■に定めたものである； ＨＸ’は非妨害性の酸である。光学（Ｒ）および＜Ｓ＞
異性体は水酸基を保有する炭素原子における不斉中心の
ため、潜在的に得られる。
要約すると、式Ｉの３−ピロリジノール類の遊離塩基を
製造するための新規な方法は下記の各工程からなる。
工程１、次式 ％式％ （式中、Ｒｌ　、　Ｒ２およびＲ３は上記式Ｉに定めた
らのであり、 ＱはＲ−Ｎ−またはＮ３（すなわちアジド）であす、こ
こでＲは式Ｉに定めたものである）をもつ群から選ばれ
るヒドロキシブチロニトリル化合物およびそれらの光学
異性体に、非妨害性の酸ＨＸ（この酸は化合物■の酸付
加塩で置き換えることにより供給されてもよい）が溶存
する溶液中で加圧下にラネーニッケルまたは場合により
ラネーニッケルと炭素上パラジウムの混合物の存在下に
水素ガスを施して、 ａ）次式 Ｒ （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は先に定めたもので
ある） のピロリジノール化合物が溶存する溶液、およびｂ）懸
濁した上記触媒 からなるスラリーとなし、このスラリーがら触媒を分離
して酸含有溶液中のピロリジノール化合物となし；そし
て 工程２、順次 １）反応溶剤を蒸発除去し、 ２）　高沸点の希釈剤および塩基を添加して酸を中和し
、３−ピロリジノールの遊離塩基となし、 ３）　ピロリジノール化合物の遊離塩基を混合物から真
空蒸留する 処理によって式Ｉのピロリジノール類の遊離塩基を単離
する。
本発明は、工程１自体により式Ｉのピロリジノール化合
物の酸含有溶液を製造する方法、および工程１と２相互
の組合わせにより弐■の遊離塩基ピロリジノール化合物
を得る方法を包含する。
以下の一般的記述を上記方法に適用できる。
本方法においては、酸性成分＜Ｐｉ付加塩としての式■
の化合物、または遊離塩基を用いる場合、■を溶解する
のに十分な量で添加された酸ＨＸ　’　）を含む適切な
溶剤中の式■の化合物（若干の水を溶解することができ
、好ましくは水が溶存する前記溶剤；得られる溶液は約
３〜１０、好ましくは約５〜７のｐＨをもつ）に約１．
１〜１０．５ＡＩＦ／ｃｍ２（１５〜１５０ｐｓｉ）、
好ましくは約１．８〜５．３ｋｇ７ｃｍ２（２５〜７５
ｐｓｉ）の圧力および約０〜１００℃、好ましくは２０
〜５０℃の温度で、ラネーニッケル触媒、場合によりく
好ましくは）ラネーニッケルと炭素上パラジウム触媒の
存在下に、水素の取込みが停止し、弐Ｈの化合物が実質
的に還元環化されて、式Ｉの化合物が溶液中の酸塩とし
て得られるまで水素ガスを施す０次いで反応溶剤を実質
的に除去し、希釈用キャリヤーを添加し、酸塩および過
剰の酸ＨＸ’を中和しく＝Ｊ、たは塩基性化し）、そし
て式Ｉの遊離塩基を真空蒸留することにより式■の化合
物を単離する。
以下のより詳細な記述も本発明方法に適用できる。
工程１では、適切な溶剤は式■の出発化合物および式Ｉ
の生成物を共に酸の存在下で双方とも溶解するものであ
る。この種の酸は触媒に対して無毒性であり、式■の化
合物の可溶化が達成され、維持される量であり、かつラ
ネーニッケルはこの量の酸により不活化されない、適切
な酸の代表例は鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、または有機酸、たとえば酢酸またはトリフルオル酢酸
である。化合物■のモル当たり成約０．９〜１．１当量
の比率がａ適であり、従って好ましいと考えられる。化
合物Ｈに対し成約１．１当量を越える比率では、ラネー
ニッケルが不活化される。前記のように適切な溶剤は少
なくとも若干の水を溶解する能力をもつと思われる。た
だしある種の溶剤、たとえばメタノールまたはエタノー
ルには水は不必要であろう、しかし少なくとも少量の水
が存在するのは望ましいと思われ、１００％はどの水を
用いることもできる。水を多量に用いすぎると生成物の
単離がいっそう困難になる。低級アルカノール対水の比
率７０　：３０〜９０：１０（容量％〉が好ましい。
７０：３０〜９０：１０（容量％）の比率のインプロパ
ツールおよび水からなる溶剤混合物が特に好ましい。出
発化合物Ｉ対液体の適切な操作濃度は５〜２５重量％、
好ましくは約１０重置％であると思われる。
ラネーニッケルは必要な触媒であり、炭素上パラジウム
自体は単独では還元環化に際し無効である０式■の出発
化合物が、化合Ｔｈ１ｆｆのアミノ基を炭素上パラジウ
ム触媒上での水素添加により脱保護することによって誘
導される場合、炭素上パラジウム触媒を分離せずに本方
法の工程１を行うのが好ましいことが見出された。パラ
ジウム触媒を残留させた場合の方が高い収率が得られる
からである。好ましい触媒はラネーニッケルと炭素上バ
ラジウムの混合物である。
式■劃およびｍの化合物は水酸基を保有する炭素原子に
不斉中心をもつ、光学的対掌体の製造は適宜な光字活性
エポキシド、たとえばエピクロルヒドリンまたはグリシ
ジルトシレートの光学活性体から出発し、（Ｒ）および
（Ｓ）−４−（Ｎ−Ｒ）−（ここでＮ−Ｒはアミン基で
あり、（Ｒ）および（Ｓ）は光学的対掌体の表示である
）−３−ヒドロキシブチロニトリル分製造し、これを還
元環化して（Ｒ）および（Ｓ）−３−ピロリジノールと
なすことにより行われる。
本発明の好ましい観点は水素を用いてラネーニッケルか
らなる触媒上で式■の化合物く式中、Ｑはｎ−Ｎ−であ
り、Ｒはメチルまたはエチルである）を還元環化し、製
造される化合物が下記の構造をもつ式１ａまたは式Ｉｂ
のピロリジノールであるものである。
Ｃｌ３１ａ　　　　　　　Ｃ２１１Ｓ　　　Ｉｂ本発明
のきわめて好ましい２観点は、水素を用いてラネーニッ
ケルからなる触媒の存在下に化合物１−（Ｎ−メチル）
−３−ヒドロキシブチロニトリルおよび４−（Ｎ−エチ
ル）−３−ヒドロキシブチロニトリルを還元環化してＮ
−メチル−３〜ピロリジノールおよびＮ−エチル−３−
ピロリジノールを得るものである。
ＱがＲ５である式■の出発化合物は、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３がすべて水素原子である化合物（ただし本方法は水
素原子に限定されない）について例示する下記反応式で
表わされる既知の方法によって製造される。
ＣｌＣｌｌ２ＣＨＯＨＣＩｚＣ？ＮａＣＮ−４Ｃ４’Ｃ
ｌ２ＣｔｌＯＨＣＩＩｚＣＮ。
ジー・ブラウン、ジエイ、アメリ、ケミ、ソサ（Ｊ　、
　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）５２．３１６
７ＩＪＩＣＨｚＣＩｌＯＩＩＣＩＩｚＣＮ＋ＮａＮ３　
→Ｎ＊Ｃｌ１ｔＣＨＯＩＩＣＩＩ＋ＣＮ　　ＩＩ　ｃＱ
がＮＨ２−である式■の出発化合物は、同様にＲ１、Ｒ
２およびＲ３が水素原子である場合（ただし本方法は水
素原子にのみ限定されない）につき例示する下記反応式
で表わされる既知の方法によって得られる。
式１１ａの中間化合物は反応経路■に概説される反応順
により製造することができる。
叉２丑１」− ｔ　ＯＨ 反応経路■に対する脚注； ＊　Ｘはいずれかの反応性脱離基、たとえばノ１０、−
〇−トシルまたは一〇−メチルである。
＊＊　Ｚはアミン保護基、たとえばベンジル、ジフェニ
ルメチル、α−メチルベンジル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、β、β、β−ト
リクロルエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
およびイソブトキシカルボニルである。
＊＊＊　　ベンジル、ジフェニルメチルおよびα−メチ
ルベンジル基は酸性プロトン溶剤の存在下で炭素上パラ
ジウム上での水素添加により除去され；ベンジルオキシ
カルボニルおよびＬ−ブトキシカルボニル基は酸により
除去され；そしてトリクロルアセｌ−キシカルボニル基
は亜鉛および酢酸により除去される。Ｒがベンジルであ
る化合物はたとえばＲがベンジルであり、Ｚがβ、β、
β−トリクロルエトキシカルボニルである式■の化合物
から得られ、脱保護剤は亜鉛十酢酸であり、これはベン
ジルを無傷で残す。
式■の化合物を製造するための選ばれた別法を概略的に
反応経路■に示す。
フル［ 別法Ｃ： 珀□Ｒ−Ｎ−Ｃ１ｌ、−’べ Ｒ−Ｎ−ＣＩ＋２−ＣＩＩ０１１Ｃ１１２ＣＮ　４Ｒ−
Ｎ−Ｃ）１２−ＣＩｌＯＨＣＩＩ２ＣＮＨＺ 反応図■に対する脚注： ＊　Ｒは式！で定めたものである。
ネ＊　これらの出発化合物はエム・イー・ユングらのジ
エイ、アメ、ゲミ、ソサ、　（Ｊ　、　Ａｍｅｒ。
Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、　　）１０２．６３０４（１９
８０）の方法により製造できる。
＊本＊　Ｒは式Ｉに定めたものである。
Ｚは下記のものから選ばれる。
−Ｃ（０）ＯＣＨ２φ −Ｃ（０）ＯＣＨ２ＣＣ１゜ −Ｃ（０）○−し一ブチル 反応経路■のエポキシド系出発反応体は市販されている
か、または当技術分野で既知の方法により製造できる。
特に有用な方法は、チタンテトライソ１０ボキシドを用
いて適宜なアリルアルコールをエポキシブタンし［メル
ク・インデックス、第１０版（１９８３年）、０ＮＲ−
８３頁を参照されたい］、次いで水酸基の水素原子をト
シル基で置換するものである。所望により、生じるＯ−
トシル基をアルカリ金属ハロゲン塩との反応によりハロ
ゲン原子で置換することができる。
ＲＩまたはＲ２またはＲ３がメチル基である出発エポキ
シドは既知の化合物であり、これらの化合物の塩基触媒
による異性化について研究されている（ジャーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック・ゲミストリ−６（１９６９）
６５１　６５４頁）。
これらの化合物はたとえば下記のものである。
エピクロルヒドリン、 １−クロル−２，３−エポキシ−２−メチルプロパン、 １−クロル−２，３−エポキシブタン、および３−クロ
ル−１，２−エポキシブタン。
エム・イー・ユングおよびティー・ジェイ・ショーによ
りジェイ、アメ、ケミ、ソサ、（Ｊ、ＡＭ。
ＣＨＥＭ、ＳＯＣ，）＜１９８０）１０２．６３０４−
６３１１に示される（ＤＬ）−４−アジド−３−ヒドロ
キシプチロニトリルおよび（Ｒ）−４−アジド−３−ヒ
ドロキシブチロニトリルの製法に出発アジド化合物の製
法が示されている。この文献ではｄｌ−４−Ａ−シルオ
キシ−３−ヒドロキシブタンニトリルまたは（Ｒ）−４
−メシルオキシ−３−ヒドロキシブタンニトリルをアセ
トニトリル中でカリウムアジドと反応させている。
以下の中間体、例ならびに以上の記述および反応経路は
本発明の中間体および方法を説明するためのものであっ
て、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
中間体１ ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−３−ヒドロ
キシブチロニトリル ２００プルーフのエタノール６００１中のエピクロルヒ
ドリン７９ｚ１（１，０モル）の溶液（撹拌、冷却され
たもの）に、Ｎ−（メチル）ベンジルアミン１３３ｚ１
（１，０モル）を添加し、その間反応混合物分３〜５℃
に保つな。添加時間は１８分間であった。
反応混合物の温度を２時間にわたって２９°Ｃに上昇さ
せ、次いで短時間で３７℃に上昇させた。プロトンＮＭ
Ｒ分析はＮ−メチルベンジルアミンの約１０％が未反応
であることを示した。さらに７．９ｚ１（０，１ｚｊり
のエピクロルヒドリンを添加し、温度を短時間で３７°
Ｃに上昇させた。１時間後に水１’１ｏａｌ中のシアン
化ナトリウム６５ｙ（１，３モル）を２分間にわたって
３２℃で添加した０反応混合物を加熱丈たは冷却するこ
となく一夜撹拌した。
混合物を１時間加熱還流し、そして濃縮した。濃縮物を
塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を分離し、塩
化ナトリウム溶液で１回洗浄した。
水層を新たな塩化メチレンにより逆抽出した。有機層を
合わせて０２燥させ、濾過し、蒸発させて、暗褐色の油
２２４．９ｙを得た。プロトンＮ　Ｍ　Ｒは主として表
題の化合物が若干の溶剤と共に存在することを示した。
（ＤＣＣム、ｐｐｍ）　ニア、３５（−重項、フェニル
プロトン）、４．１５〜３．３５（多重項、炭素３上の
メチンプロトン、水酸基の酸素上のプロトン、およびベ
ンジル系プロトン類）、２．６５〜２．２０（多重項、
炭素２および４上のメチレンプロトン類、ならびにアミ
ン基上のメチルプロトン類）。
中間体２ ４−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−３−ヒドロ
キシブチロニトリル 上記１と同様な方法で表題の化合物をＮ−エチルベンジ
ルアミン１モルから９４％の収率で製造しな、プロトン
ＮＭＲ分析は主として生成物が若干の？８刑と共に存在
することを示した。　（ＤＣＣＩ！、。
ｐｐｍ）　ニア、３５（−重項、フェニルプロトン須）
、４．１０〜３．４０（多重項、炭素３上のメチンプロ
トン、水酸基の酸素上のプロトン、およびベンジル系プ
ロトン類）、２．８０〜２．３０（多重項、炭素２およ
び４上のメチンプロトン類、ならびにエチル基土のメチ
レンプロトン類）、１．１０（三重項、エチル基土のメ
チルプロトンＭ）。
中間体３ ４−メチルアミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル塩酸
塩［１：１］ ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−３−ヒドロ
キシブチロニトリル５．１１Ｆ（０，０２モル）をイン
１０パノール４０ｄに溶解し、炭素上の５％パラジウム
０．５ｇを溶液に添加した。混合物に約３．９に９７ａ
ｍ！（５５ｐｓｉ）で６０℃において１８時間、水素ガ
スを施した。混合物から採取した試料の質量分析折は還
元が起こらなかったことを示した。３７％塩酸約２．１
ｔ／（約０．０２モル）および炭゛素上の５％パラジウ
ム０．５ｇを添加して、混合物に３．５Ａｙ／ｃ糟”（
５０ｐｓｉ）で室温において１８時間、水素ガスを施し
た。約０．０２モル当量の水素が吸収された。質量分析
用に採取した試料は生成物（ｎ／ｅ　１１５　）および
未反応の出発物質（ｍ／ｅ２０５＞少量を示した。
混合物を濾過し、Ｐ液を濃縮して４　、７３ｆの量の淡
黄色液体を得た。プロトンＮＭＲ分析は主として４−メ
チルアミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル、ならびに
少量の出発ベンジル化合物および溶剤が存在することを
示した。ＮＭＲ分析は下記のトオりであルー　（Ｄ　ｚ
ｏ　、ｐｐｍ）　：４，４０（多重項、炭素３上のメチ
ンプロトン）、３．２０（多重項、プロトン化アミ７基
を保有する炭素４上のメチレンプロトン類）、２．８０
（多重項、炭素２上のメチレンプロトン類およびアミン
基上のメチルプロトン類）。
中間体４ ４−アジド−３−ヒドロキシブチロニトリル４−クロル
−３−ヒドロキシブチロニトリル４８　ｔｔ（０，４０
モル）、ナトリウムアジド５２ｙ（０，０８０モル）、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド４．８ｇ、ク
ロロホルム２５０ｍ１および水１００１１の混合物を加
熱還流下に３２時間撹拌した。有ｆｉ層を分離し、保存
した。水層を炭酸カリウム４．８２で飽和し、次いで塩
化メチレンで３回抽出した。液化メチレン抽出物を上記
の有機層と合わせ、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、混合物を濾過した。炉液を蒸発させ、４９．４６＠
の量の褐色の油を得た。粗生成物につき９８％の収率、
プロトンＮＭＲは目的生成物および少量のテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム塩に対する信号を示した。
（ＣＤ　Ｃ１ｓ　、ｐｐｍ）　ニア、２０（−重項、ク
ロロホルム）、４．３５〜３．９０（五重項、生成物の
メチンプロトン）、３．８５（−重項、生成物の水酸基
プロトン）、３．４５（二重項、生成物のアジド基に隣
接するメチレンプロトン類）、２．６０（二重項、生成
物のシアノ基に隣接するメチレンプロトン類）、３．２
５〜２．８５および１．９０〜０．８０（多重項、約４
％のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩からの信号）。
中間体５ ４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルイソプロパ
ノール１３０ｘｅおよび水１３１１に溶解した４−アジ
ド−３−ヒドロキシブチロニトリル（中間体４において
製造）２２．５ｇ（０，１７８モル）にラネーニッケル
触媒２．５ｇを添加した。混合物を室温でパル（Ｐａｒ
ｒ、登録商標）水素添加装置により水素添加した０反応
時間２時間目に採取した試料は質量分析によれば出発物
質＜ｍ／ｅ１２７＞および４−アミノ−３−ヒドロキシ
ブチロニトリル（１／ｅ１０１）の双方を示した０反応
時間４時間目に採取した他の試料は質量分析によれば主
として＜ｍ／ｅｌ　Ｏ１）を示し、痕跡量の（ｍ／ｅ１
２７）を示した。
実施例Ｉ Ｎ−エチル−３−ピロリジノール （４−（Ｎ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシブチロニ
トリルを経由） ４−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−３−ヒドロ
キシブチロニトリル１００　ｇ＜０．５０モル）をイソ
プロパノールおよび水に溶解した。この溶液を冷却し、
３７％塩酸４１．６＊１（０゜５０モル）と混合した。
触媒（炭素上の５％パラジウム１１ｇ）を水で湿潤させ
、インプロパツールとの混合物中へすすぎ込んだ、イソ
プロパノールおよび水の総容量はそれぞれ８００ｄ’お
よび８０Ｍ１であった。混合物に約３．５ｋｇ／　ａｍ
”（５０ｐｓｉ）下で水素の吸収が停止するまで（０，
５０モル）水素を施した。試料の質量分析は出発化合物
がすべて脱ベンジル化され、混合物中に４−（Ｎ−エチ
ルアミノ）−３−ヒドロキシブチロニトリルが生成した
ことを示した。ラネーニッケル１１ｇ（水で２回リンス
）を混合物に添加した。
混合物に室温で水素の吸収が停止するまで水素圧３．５
７ｇ／Ｃｌ１１”（５０ｐｓｉ）を施した。混合物を濾
過し、炉液を濃縮して淡褐色の油を得た。この油に７５
１１のポリエチレングリコール４００．５０％水酸化ナ
トリウム溶液３２ｇ（０，４モル）、炭酸カリウム２７
．６ｙ（０，２モル）を添加し、少量のメタノールをリ
ンスに用いた。混合物を撹拌し、濃縮し、次いで真空蒸
留して１〜５ｍｍＨｇおよび６５〜７５℃で留出する主
画分、すなわち表題の化合物３１．０ｙ（５４％）を得
た。得られたプロトンＮＭＲ分析（Ｄ　２０　、ＩＩＩ
Ｉ餉）は下記のとおりであった。　４．８０（−重項、
ＨＯＤ　）、４．４０（多重環、メチンプロトン）、３
．１０〜１．３０（多重環、すべてのメチンプロトン類
）、１．１０（三重項、エチル基のメチルプロトン類）
。
実施例２ Ｎ−メチル−３−ピロリジノール （４−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ヒドロキシブチロニ
トリル経由） ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−３−ヒドロ
キシブチロニトリルを脱ベンジル化して４−（Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−ヒドロキシブチロニトリルとなし、こ
れを実施例１の方法により５６％の総数率で表題の化合
物に転化した。生成物は１〜５ｍｍＨＨおよび４０〜５
０°Ｃで留出した。得られたプロトンＮ　Ｍ　Ｒ分析（
Ｄ　２０　、ｐｐｍ）は下記のとおりであった。　４．
８０（−重項、■（○Ｄ）、４．４０（各重項、メチン
プロトン）、３．００〜１．３０（多重環および一重項
、−重項はＮ−メチル基のメチルプロトン類、多重環は
メチレンプロトン類）０以上のスペクトルはＮ−メチル
−３−ピロリジノールの標品のスペクトルと一致する。
実施例３ ３−ピロリジノール （４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル経由） インプロパツール１３０Ｒ１および水１３ｚＩ２中の４
−アジド−３−ヒドロキシブチロニトリル２２．５ｇ（
０，１７８モル）の溶液にラネーニッケル２．５ｇと共
に、室温でパル水素添加装置中において４時間、水素を
施した。質量分析は痕跡量の出発物質（ｍ／ｅ１２７）
が未反応であるにすぎないことを示し、主生成物はｎ／
ｅ１０１、すなわち４−アミノ−３−ヒドロキシブチロ
ニトリルのものを示した。
３７％塩酸１３．６ｉ＋１を添加することにより混合物
をわずかに酸性となし、さらに１．０．、のラネーニッ
ケルを添加した。混合物に３．５Ａｇ／　ｃｎ＋２（５
０ｐｓｉ）の水素圧を一夜施したが水素の取込みは起こ
らなかった、混合物ｔＦ通し、新たなラネーニッケルを
Ｐ液に添加した。混合物を室温および約３．５Ａｇ／’
ｅｌ１２（５０ｐｓｉ）で水素添加した。水素の収込み
が起こり、試料の質量分析は存在する物質が主として３
−ピロリジノール（ｍ／ｅ８８）であることを示した。
触媒を戸別し、ｒ液を蒸発させて褐色の油を得た。この
油に３０１１のポリエチレングリコール４００．５０％
水酸化ナトリウム水溶液８ｇ（０，１モル）、炭酸カリ
ウム１１　ｇ（０，０８モル）および少量のメタノール
（リンス用）を添加した。得られた混合物を一定期間撹
拌して確実に酸を中和し、次いで回転蒸発器で：ｄ！４
１Ｕシた。濃縮物を真空蒸留した。目的生成物３−ピロ
リジノールを８０〜１２０℃、５〜２０ｎｍＨｇの圧力
で蒸留器から採取した。得られた生成液体の重量は４．
７ｇ（収率３０％）であった、得られたプロｌ−ンＮＭ
Ｒ分析（Ｄ　２０　、ｐｐ隋）は下記のとおりであった
。　４．８５（−１項、ＨＯＤ、水酸基およびアミンの
プロトン）、４．５５〜４．２５（多重項、メチンプロ
トン）、３．８５〜２．５０（多重項、炭素２および５
上のメチレンプロトン、両者とも窒素に隣接）、２．３
０〜１．４０（多重項、炭素４のメチレンプロトン）。
実施例４ （Ｒ）−Ｎ−メチル−３−ピロリジノールおよび（Ｓ）
−Ｎ−メチル−３−ピロリジノール２００プルーフエタ
ノール中の２−Ｒ−（＋）−グリシジルトシレートおよ
び２−８−（−）−グリシジルトシレート（アルドリッ
ヒ・ケミカル社より入手、米ＣＥＩ　　５３２０１、ウ
ィスコンシン州ミルウォーキー、ｐ、ｏ、ボックス３５
５）を別個に中間体１の場合と同様にＮ−（メチル〉ベ
ンジルアミンと反応させ、その生成物をそれぞれ中間体
１の場合と同様にシアン化ナトリウムと反応させ、光学
活性（Ｒ）および（Ｓ）−４〜（Ｎ−メチル−Ｎ−ペン
ジルアミノ）−３−ヒドロキシブチロニトリルとして単
離した。これらのニトリルを酸性イソプロパノールおよ
び水の溶液中で炭素上パラジウム上において水素添加し
、得られた第二・４−メチルアミノ−３−ヒドロキシブ
チロニトリルを実施例１の場合と同様にラネーニッケル
で還元環化して、表題の化合物を得た。
実施ｐＡ５ （Ｒ）−Ｎ−メチル−３−ピロリジノール（Ｓ）−エピ
クロルヒドリンをＮ−（メチル）ベンジルアミンと反応
させ、その生成物を中間体１の場合と同様にシアン化ナ
トリウムと反応させ、光学活性Ｒ−４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシブチロニトリル
として単離した。このニトリルを酸性イソプロパノール
および水の溶液中で炭素上パラジウムにより水素添加し
、得られた４−メチルアミノ−３−ヒドロキシブチロニ
トリルをラネーニッケル上で水素添加することにより還
元環化して、表題の化合物を得た。
実施例６ Ｎ、４−ジメチル−３−ピロリジノールおよびＮ、２−
ジメチル−３−ピロリジノール中間体１の方法に従って
２，３−エポキシブチルクロリドをＮ−（メチル）ベン
ジルアミンと反応させた。シアン化ナトリウムを添加し
た。これらの反応の生成物は下記のものであると予想さ
れる。
４−［Ｎ−（メチル）ベンジルアミノコ−４−メチル−
３−ヒドロキシブチロニトリルおよび４−［Ｎ−（メチ
ル）ベンジルアミノコ−２−メチル−３−ヒドロキシブ
チロニトリル これらのニトリルを炭素上パラジウム上で水素添加する
ことにより脱保護してベンジル基を除去し、それらの生
成物をラネーニッケル上で水素により還元環化すると、
表題の化合物が得られた。
生成物が混合物として存在する場合、これらを回転バン
ド蒸留塔により分離した。
実施例７ Ｎ、３−ジメチル−３−ピロリジノール実施例２の方法
に従い、４−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ヒドロキシブ
チロニトリルの代わりに４−（Ｎ−メチルアミノ）−３
−ヒドロキシ−３＝メチルブチロニトリルを用いること
により、表題の化合物を得た。
実施例８ Ｎ、４−ジメチル−３−ピロリジノール実施例２の方法
に従って４−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ヒドロキシブ
チロニトリルの代わりに４−（Ｎ−メチルアミノ）−３
−ヒドロキシ−２＝メチルブチロニトリルを用いること
により、表題の化合物を得た。
（外４名）

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）酸含有溶液中の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、 低級アルケニル（２−８Ｃ）、 シクロアルキル（３−９Ｃ）、 シクロアルキル−低級アルキル（４−１３Ｃ）、フェニ
    ル−低級アルキル（７−１４Ｃ）または（Ｙ）＿１＿−
    ＿３−置換フェニル−低級アルキル（７−１４Ｃ） から選ばれ； Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、または 低級アルケニル（２−８Ｃ） から選ばれ； Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフ
    ルオルメチル基から選ばれる）をもつ群から選ばれるピ
    ロリジノール化合物およびそれらの光学異性体の製法で
    あって、酸含有溶液中で次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼またはＮ
    ＿３（アジド）から選ばれ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２および
    Ｒ＾３は上記で定めたものである）をもつ群から選ばれ
    るヒドロキシブチロニトリル化合物およびそれらの光学
    異性体を、水素ガスによりラネーニッケルからなる触媒
    の存在下に還元環化し、次いで触媒を分離して酸含有溶
    液中の上記ピロリジノール化合物を得ることよりなる方
    法。
  2. （２）用いられる酸が塩酸である、特許請求の範囲第１
    項に記載の方法。
  3. （３）ヒドロキシブチロニトリル化合物の対応する酸付
    加塩を使用することにより、用いられる酸が供給される
    、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  4. （４）溶液のｐＨが還元環化反応に際して５〜７である
    、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  5. （５）用いられる溶剤がイソプロパノール−水混合物で
    ある、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  6. （６）用いられる溶剤がイソプロパノール７０〜９０容
    量％のイソプロパノール−水混合物である、特許請求の
    範囲第１項に記載の方法。
  7. （７）用いられるラネーニッケル触媒が炭素上パラジウ
    ム触媒との混合物である、特許請求の範囲第１項に記載
    の方法。
  8. （８）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、 低級アルケニル（２−８Ｃ）、 シクロアルキル（３−９Ｃ）、 シクロアルキル−低級アルキル（４−１３Ｃ）、フェニ
    ル−低級アルキル（７−１４Ｃ）または（Ｙ）＿１＿−
    ＿３−置換フェニル−低級アルキル（７−１４Ｃ） から選ばれ； Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、または 低級アルケニル（２−８Ｃ） から選ばれ； Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフ
    ルオルメチル基から選ばれる）をもつ群から選ばれるピ
    ロリジノール化合物の遊離塩基およびそれらの光学異性
    体の製法であって、 工程１、酸含有溶液中で、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＱはＲ−Ｎ−またはＮ＿３（アジド）から選ばれ
    、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記で定めたものであ
    る）をもつ群から選ばれるヒドロキシブチロニトリル化
    合物およびそれらの光学異性体を、水素ガスによりラネ
    ーニッケルからなる触媒の存在下に還元環化し、次いで
    触媒を分離して、上記ピロリジノール化合物の酸付加塩
    を含有する溶液となし、そして 工程２、順次、工程１で得た溶液から反応溶剤を実質的
    に蒸発させ、高沸点希釈剤を添加し、そして酸付加塩を
    塩基で中和したのち真空蒸留して、上記ピロリジノール
    の遊離塩基を留出物として得る工程からなる方法。
  9. （９）還元環化される化合物が４−（Ｎ−エチルアミノ
    ）−３−ヒドロキシブチロニトリルであり、製造される
    化合物がＮ−エチル−３−ピロリジノールである、特許
    請求の範囲第８項に記載の方法。
  10. （１０）還元環化される化合物が４−（Ｎ−メチルアミ
    ノ）−３−ヒドロキシブチロニトリルであり、製造され
    る化合物がＮ−メチル−３−ピロリジノールである、特
    許請求の範囲第８項に記載の方法。
  11. （１１）還元環化される化合物が４−アミノ−３−ヒド
    ロキシブチロニトリルであり、製造される化合物が３−
    ピロリジノールである、特許請求の範囲第８項に記載の
    方法。
  12. （１２）還元環化される化合物が４−アジド−３−ヒド
    ロキシブチロニトリルであり、製造される化合物が３−
    ピロリジノールである、特許請求の範囲第８項に記載の
    方法。
  13. （１３）４−（メチルアミノ）−３−ヒドロキシブチロ
    ニトリルを水素ガスにより、ラネーニッケル触媒および
    非妨害性の酸の存在下の酸性溶液中で還元環化すること
    よりなる、Ｎ−メチル−３−ピロリジノールの製法。
  14. （１４）溶液のｐＨが約５〜７である、特許請求の範囲
    第１３項に記載の方法。
  15. （１５）４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシブチロ
    ニトリルを酸溶液中で水素ガスにより、ラネーニッケル
    触媒および非妨害性の酸の存在下で還元環化することよ
    りなる、Ｎ−エチル−３−ピロリジノールの製法。
  16. （１６）溶液のｐＨが約５〜７である、特許請求の範囲
    第１５項に記載の方法。
  17. （１７）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは 低級アルキル（１−８Ｃ）、 低級アルケニル（２−３Ｃ）、 シクロアルキル（３−９Ｃ）、 シクロアルキル−低級アルキル（４−１３Ｃ）、フェニ
    ル−低級アルキル（７−１４Ｃ）または（Ｙ）＿１＿−
    ＿３−置換フェニル−低級アルキル（７−１４Ｃ） から選ばれ； Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、または 低級アルケニル（２−８Ｃ） から選ばれ； Ｒ＾４は水素原子、または ベンジル ジフェニルメチル、 α−フェニルメチル、 ベンジルオキシカルボニル、 ジフェニルメトキシカルボニル、 β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル、イソブト
    キシカルボニルまたは ｔ−ブトキシカルボニル から選ばれるアミン保護基であり； Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフ
    ルオルメチルから選ばれる） をもつ群から選ばれる化合物ならびにそれらの光学異性
    体および酸付加塩。
  18. （１８）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−３
    −ヒドロキシブチロニトリルまたはその酸付加塩である
    、特許請求の範囲第１７項に記載の化合物。
  19. （１９）４−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−３
    −ヒドロキシブチロニトリルまたはその酸付加塩である
    、特許請求の範囲第１７項に記載の化合物。
  20. （２０）４−メチルアミノ−３−ヒドロキシブチロニト
    リルまたはその酸付加塩である、特許請求の範囲第１７
    項に記載の化合物。
  21. （２１）４−エチルアミノ−３−ヒドロキシブチロニト
    リルまたはその酸付加塩である、特許請求の範囲第１７
    項に記載の化合物。
  22. （２２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは 低級アルキル（１−８Ｃ）、 低級アルケニル（２−８Ｃ）、 シクロアルキル（３−９Ｃ）、 シクロアルキル−低級アルキル（４−１３Ｃ）、フェニ
    ル−低級アルキル（７−１４Ｃ）または（Ｙ）＿１＿−
    ＿３−置換フェニル−低級アルキル（７−１４Ｃ） から選ばれ； Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフ
    ルオルメチルから選ばれ； Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、または 低級アルケニル（２−８Ｃ） から選ばれ； Ｚは ベンジル ジフェニルメチル、 α−メチルベンジル、 ベンジルオキシカルボニル、 ジフェニルメトキシカルボニル、 β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル、ｔ−ブト
    キシカルボニルまたは イソブトキシカルボニル から選ばれるアミン保護基であり； ただしＲはＺがベンジルである場合にのみ水素原子であ
    ってもよい）をもつ群から選ばれる化合物、ならびにそ
    れらの光学異性体および酸付加塩。
  23. （２３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは 低級アルキル（１−８Ｃ）、 低級アルケニル（２−８Ｃ）、 シクロアルキル（３−９Ｃ）、 シクロアルキル−低級アルキル（４−１３Ｃ）、フェニ
    ル−低級アルキル（７−１４Ｃ）または（Ｙ）＿１＿−
    ＿３−置換フェニル−低級アルキル（７−１４Ｃ） から選ばれ； Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフ
    ルオルメチルから選ばれ； Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、または 低級アルケニル（２−８Ｃ） から選ばれる）をもつ群から選ばれる化合物ならびにそ
    れらの光学異性体および酸付加塩の製法であって、 工程１、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは 低級アルキル（１−８Ｃ）、 低級アルケニル（２−８Ｃ）、 シクロアルキル（３−９Ｃ）、 シクロアルキル−低級アルキル（４−１３Ｃ）、フェニ
    ル−低級アルキル（７−１４Ｃ）、または（Ｙ）＿１＿
    −＿３−置換フェニル−低級アルキル（７−１４Ｃ） よりなる群から選ばれ、 Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフ
    ルオルメチルから選ばれ、そして Ｚは フェニルメチル ジフェニルメチル、 α−メチルベンジル、 フェニルメトキシカルボニル、 ジフェニルメトキシカルボニル、 β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル、ｔ−ブト
    キシカルボニルまたは イソブトキシカルボニル を含むアミン保護基である） をもつアミンを次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子、低級
    アルキル（１−８Ｃ）または低級アルケニル（２−８Ｃ
    ）から選ばれ、Ｘは反応性の脱離基である）をもつエポ
    キシ化合物と反応させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは出
    発時の意味をもつ）をもつ化合物となし； 工程２、工程１で製造した化合物を金属シアン化物と反
    応させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ化合物となし、そして 工程３、工程２で製造した化合物を適宜な試薬で脱保護
    して目的化合物を得る 工程からなる方法。
  24. （２４）工程２で製造される化合物が４−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシブチロニトリ
    ルである、特許請求の範囲第２３項に記載の方法。
  25. （２５）工程２で製造される化合物が４−（Ｎ−エチル
    −Ｎ−ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシブチロニトリ
    ルである、特許請求の範囲第２３項に記載の方法。
  26. （２６）工程３で製造される化合物が４−メチルアミノ
    −３−ヒドロキシブチロニトリルである、特許請求の範
    囲第２３項に記載の方法。
  27. （２７）工程３で製造される化合物が４−エチルアミノ
    −３−ヒドロキシブチロニトリルである、特許請求の範
    囲第２３項に記載の方法。
  28. （２８）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、 低級アルケニル（２−８Ｃ）、 シクロアルキル（３−９Ｃ）、 シクロアルキル−低級アルキル（４−１３Ｃ）、フェニ
    ル−低級アルキル（７−１４Ｃ）または（Ｙ）＿１＿−
    ＿３−置換フェニル−低級アルキル（７−１４Ｃ） から選ばれ； Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は 水素原子、 低級アルキル（１−８Ｃ）、または 低級アルケニル（２−８Ｃ） から選ばれ； Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフ
    ルオルメチル基から選ばれる）をもつ群から選ばれるピ
    ロリジノール化合物およびそれらの光学異性体の製法で
    あって、 工程１、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記に定めたも
    のであり、 Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼またはＮ＿３（
    アジド）であり、ここでＲは上記に定めたものである）
    をもつ群から選ばれるヒドロキシブチロニトリル化合物
    に、非妨害性の酸ＨＸ（この酸は該ヒドロキシブチロニ
    トリル化合物の酸付加塩で置き換えることにより供給さ
    れてもよい）を含有する溶液中で加圧下にラネーニッケ
    ルまたは場合によりラネーニッケルと炭素上パラジウム
    の混合物の存在下に水素ガスを施して、 ａ）上記ピロリジノール化合物が溶存する溶液、および ｃ）懸濁した上記触媒 からなるスラリーとなし、このスラリーから触媒を分離
    して酸含有溶液中のピロリジノール化合物となし；そし
    て 工程２、順次 １）反応溶剤を蒸発除去し、 ２）高沸点の希釈剤および塩基を添加して酸を中和し、
    そして ３）ピロリジノール類の遊離塩基を混合物から真空蒸留
    する 処理によってピロリジノール類の遊離塩基を単離する 工程からなる方法。
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