NO874467L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler.Info
- Publication number
- NO874467L NO874467L NO874467A NO874467A NO874467L NO 874467 L NO874467 L NO 874467L NO 874467 A NO874467 A NO 874467A NO 874467 A NO874467 A NO 874467A NO 874467 L NO874467 L NO 874467L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- compound
- hydrogen
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- -1 pyrrolidinol compound Chemical class 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 25
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine Chemical compound ON1CCCC1 CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NPJZGNFGBMXLGQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-(methylamino)butanenitrile Chemical compound CNCC(O)CC#N NPJZGNFGBMXLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 4
- FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CCC(O)C1 FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical class OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- AFSJSMGLWQBMPX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound NCC(O)CC#N AFSJSMGLWQBMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBRGVTLYZNPAFJ-UHFFFAOYSA-N 4-azido-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound N#CCC(O)CN=[N+]=[N-] HBRGVTLYZNPAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDLVSDROHPIIHF-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(methyl)amino]-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound N#CCC(O)CN(C)CC1=CC=CC=C1 XDLVSDROHPIIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-butanetriol Chemical compound OCCC(O)CO ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXJHQHHJIQEZLD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CC1CN(C)CC1O HXJHQHHJIQEZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDBNECMSCRAUNU-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CCN1CCC(O)C1 IDBNECMSCRAUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHCQKHPTDGIEFT-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound CCNCC(O)CC#N MHCQKHPTDGIEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MHRSSQGDFHPZPL-UHFFFAOYSA-N (3-cyano-2-hydroxypropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(O)CC#N)C=C1 MHRSSQGDFHPZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBRGVTLYZNPAFJ-SCSAIBSYSA-N (3R)-4-azido-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound N#CC[C@@H](O)CN=[N+]=[N-] HBRGVTLYZNPAFJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FLVFPAIGVBQGET-RXMQYKEDSA-N (3r)-1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CC[C@@H](O)C1 FLVFPAIGVBQGET-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- XDLVSDROHPIIHF-GFCCVEGCSA-N (3r)-4-[benzyl(methyl)amino]-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound N#CC[C@@H](O)CN(C)CC1=CC=CC=C1 XDLVSDROHPIIHF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FLVFPAIGVBQGET-YFKPBYRVSA-N (3s)-1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CC[C@H](O)C1 FLVFPAIGVBQGET-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HYHQPNCVYMROQX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CC1C(O)CCN1C HYHQPNCVYMROQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCLRPYCYCEKBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CCC(C)(O)C1 LZCLRPYCYCEKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSSRAPMBSMSACN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CCBr PSSRAPMBSMSACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCPKAWKGCQTPCR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 VCPKAWKGCQTPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCYKKRWFZZFMA-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCN(O)C1 LWCYKKRWFZZFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBNLCPBAMKACS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloroethyl)oxirane Chemical compound CC(Cl)C1CO1 MOBNLCPBAMKACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHFXJOCUKBZFS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-2-methyloxirane Chemical compound ClCC1(C)CO1 VVHFXJOCUKBZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTOSBCMFDNOIY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-methyloxirane Chemical compound CC1OC1CCl MMTOSBCMFDNOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCFIDBIXPWJFER-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-(methylamino)butanenitrile Chemical compound CNCC(O)C(C)C#N MCFIDBIXPWJFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIDEAUKQVDNBH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methyl-4-(methylamino)butanenitrile Chemical compound CNCC(C)(O)CC#N XLIDEAUKQVDNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHHUUMZJJCFLB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-(methylamino)butanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(O)CC#N HGHHUUMZJJCFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTHOHXKWKEPIF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-(n-methylanilino)butanenitrile Chemical compound N#CCC(O)CN(C)C1=CC=CC=C1 OKTHOHXKWKEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUGXTMOISTUPX-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(ethyl)amino]-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound N#CCC(O)CN(CC)CC1=CC=CC=C1 YAUGXTMOISTUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYIOODBUIKQFGN-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(methyl)amino]-3-hydroxy-2-methylbutanenitrile Chemical compound N#CC(C)C(O)CN(C)CC1=CC=CC=C1 MYIOODBUIKQFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQJQBIIYZAOYKT-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(methyl)amino]-3-hydroxypentanenitrile Chemical compound N#CCC(O)C(C)N(C)CC1=CC=CC=C1 HQJQBIIYZAOYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHBPNZDUNCZWFL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound ClCC(O)CC#N LHBPNZDUNCZWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- YVZBCUPKAHWMOJ-RXMQYKEDSA-N [(2r)-3-cyano-2-hydroxypropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)CC#N YVZBCUPKAHWMOJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- SBPUJTNHAUBDKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-cyanoethylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCCC#N SBPUJTNHAUBDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyrrolidinoler, eventuelt substituert i 1-, 2-, 3- og 4-stilling, og visse nye 4-amino-3-hydroxybutyronitril-mellomprodukter derfor. Fremgangsmåten innbefatter reduktiv cyklisering av 4-amino-3-hydroxybutyro-nitriler hvor Raney-nikkel er den nødvendige katalysator.
Hittil har flere veier til pyrrolidinoler vært tilgjengelige for anvendelse, som beskrevet i US patentskrift 2.838.521 og 2.882.276 og i Synthetic Communications 13 (13), 1117-1123 (1983).
Disse metoder innbefatter:
1) Kommersiell omdannelse av 1,2,4-butantriol til 1,4-dibrom-2-butanol med hydrogenbromid ved 140°C, etterfulgt av kondensasjon med et sekundært amin. Debenzylering av det således fremstilte N-benzyl-3-pyrrolidinol over palladium-på-carbon fører til 3-pyrrolidinol; 2) reduksjon av N-substituerte-3-pyrrolidinoner med lithiumaluminiumhydrid; 3) oppvarming av cis-1,4-diklor-2-butener med benzylamin under dannelse av N-benzy1-3-pyrrolidinol og debenzylering som i 1) ovenfor; og 4) oppvarming av eplesyre med benzylamin i ethanol til 170°C under dannelse av N-benzyl-3-hydroxy-succinimid, og redusering med lithiumaluminiumhydrid under dannelse av N-benzy1-3-pyrrolidinol .
Japansk patentskrift 32766 (1985) beskriver reduktiv cyklisering av 2-cyanoethylglycin-ethylester under anvendelse av palladium-på-carbonkatalysator og hydrogen ved 50°C og 10 kg/cm 2 trykk i 3 timer. Ifølge oppfinnelsen anvendes derimot en annen klasse av reaktant og produkt, idet slutt-produktet er en 3-pyrrolidinol, og idet hydrogenering over palladium-på-carbonkatalysator alene ikke bevirker den cyklisering som finner sted med Raney-nikkel-katalysatoren ifølge oppfinnelsen.
Et kjemisk mellomprodukt som er anvendbart ved frem gangsmåten ifølge oppfinnelsen, nemlig 4-amino-4-hydroxybutyronitril, er en kjent forbindelse som beskrevet av Jung, M. Ev i J. Amer. Chem. Soc. 102, 6304 (1980). Carbonatet av denne forbindelse har vært anvendt som et mellomprodukt for fremstilling av oc-amino-p-hydroxysmørsyre som beskrevet i Jap. 16.504 (66) (CA. 6_6, 18309v) . 4-azido-3-hydroxybutyronitril som også er anvendbart ved fremgangsmåten, er kjent.
Britisk patentskrift 913. 856 (CA. _5_9 , 1787) beskriver fremstillingen av 4-(N-methyl-N-fenylamino)-3-hydroxybutyronitril fra 4-(N-methyl-N-fenyl)-3-hydroxybutyl-klorid og natriumcyanid i ethanol. Forbindelsen er anvendbar ved fargefremstilling. Det foregående anilinderivat er ikke anvendbart ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ettersom det ikke kan reduktivt cykliseres ved fremgangsmåten, heller ikke kan fenolradikalet fjernes slik som benzylradikalet.
Anvendelse av N,N-diethylamino-3-hydroxybutyronitril ved fremstilling av høymolekylære terapeutiske midler er beskrevet i Iowa State Coll. J. Sei. 21, 41-45 (1946)
(CA. 4_1, 3044b). Forbindelsen er ikke anvendbar ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ettersom den ikke kan cykliseres.
Forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er anvendbare ved fremstilling av farmasøytiske midler som beskrevet i følgende us patentskrifter: 2.838.521
2.830.997
2.956.062
3.301.869
2 . 882 . 276
og 4.592.866
Foreliggende oppfinnelse angår spesielt en ny økon-omisk fremgangsmåte for fremstilling av N-alkyl-3-pyrrolidoner, spesielt N-methyl- og N-ethyl-3-pyrrolidinoler og visse homo-loger som alle omfattes av generell formel:
hvori
R er valgt fra:
hydrogen,
lavere alkyl (1-8C),
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C),
fenyl-lavere alkyl (7-14 C) og
(Y),__-substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C),
R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C),
Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl, og optiske isomerer derav.
I første fase ved fremgangsmåten er forbindelsene til stede som syreaddisjonssalter i løsning.
4-amino-3-hydroxybutyronitril-mellomproduktene anvendt for å fremstille forbindelsene av formel I ved reduktiv cyklisering med hydrogen og Raney-nikkel-katalysator, har formelen:
hvori Q er 12 3 eller , og hvori R, R , R og R er som definert under formel I, og optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav. Forbindelser forskjellig fra de hvori Q er -N^(dvs. azido) eller NH2~, er tidligere ikke blitt beskrevet i litteraturen. Gruppen av de nye forbindelser omfattet av formel II, har formel:
12 3
hvori R, R , R og R er som definert under formel I, bort-sett fra at R ikke er hydrogen, og de optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
Nye forløpere til forbindelsene av formel Ila er aminbeskyttede forbindelser av formelen:
1 2 3
hvori R, R , R og R er som definert under formel I, og Z er en egnet aminbeskyttende gruppe, fortrinnsvis valgt fra:
benzyl,
difenylmethyl,
cC-methylbenzyl,
benzyloxycarbonyl,
difenylmethoxycarbonyl,
pf firp-triklorethoxycarbony1,
t-butyloxycarbony1,
eller isobutoxycarbony1,
forutsatt at R bare kan være hydrogen når Z er benzyl, og de optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
Formel IV representerer en sammensetning av nye forbindelser av formel Ila og III kombinert:
hvori R er valgt fra gruppen bestående av
lavere alkyl (1-8 C),
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C) ,
fenyl-lavere alkyl (7-14 C),
(Y)^_2_substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C) ,
hvori Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halo eller trifluormethyl; og
12 3
R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C);
R 4 er hydrogen eller Z, hvori Z er en egnet aminbeskyttende gruppe, fortrinnsvis valgt fra
benzyl,
difenylmethyl,
OC-methylbenzyl,
benzyloxycarbony1,
difenylmethoxycarbonyl,
p, p, j9-triklorethoxycarbonyl,
t-butyloxycarbonyl,
eller isobutoxycarbony1,
og de optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
I den ytterligere definisjon av symboler i formlene, og hvor disse ellers fremgår i foreliggende beskrivelse og krav, har uttrykkene følgende betydninger.
Uttrykket "lavere alkyl" som anvendt her, innbefatter med mindre annet er angitt, rettkjedede og forgrenede radikaler med opptil 8 carbonatomer, innbefattende og eksempli-fisert ved slike grupper som methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, amyl-, isoamyl-, hexyl-, heptyl-og octyl-radikaler og lignende. Uttrykket "lavere alkoxy" betegner -O-lavere alkyl.
Utrykket "lavere alkenyl" som anvendt her, angir
2-8 carbon-kjedede hydrocarbonradikaler med en carbon-til-carbon-dobbeltbinding, innbefattende slike som allyl og iso-butenylradikaler.
Uttrykket "cycloalkyl" som anvendt her, innbefatter primært cykliske alkylradikaler inneholdende 3-9 carbonatomer, og innbefatter slike grupper som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexy1, cycloheptyl og lignende.
Uttrykkene "halo", "halogenid" eller "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod med mindre annet er angitt.
Uttrykket "ikke-interfererende radikaler" som anvendt i forbindelse med fenylsubstitusjon, er beregnet på å angi, et radikal som ikke interfererer med noen av reak-sjonene innbefattende reduktiv cyklisering innbefattende Raney-nikkel.
Uttrykket "reaktiv, forlatende gruppe" angir ethvert av de konvensjonelle radikaler slik som halo, -o-tosyl eller o-mesyl, som kan anvendes for å innføre en cyanogruppe ved omsetning med metallcyanidreagenser.
Uttrykket "aminbeskyttende gruppe" angir et radikal som midlertidig forhindrer uønsket omsetning med hydrogenet av en aminfunksjon, idet slike beskyttende grupper kan fjernes i et etterfølgende trinn angitt som "avbeskyttelse". Eksempler på slike aminbeskyttende grupper som hensiktsmessig beskytter og som lett kan fjernes uten å ødelegge integri-teten av 4-amino-3-hydroxybutyronitril-mellomproduktene, er slike av de etterfølgende to generelle klasser a) og b): a) Urethanderivater. Eksempler på egnede urethan-dannende radikaler som kan anvendes ved beskyttelse og ved "av-beskyttelses"-metoden, er som følger: t-butoxycarbonyl (avbeskyttes med syre), isobutyloxycarbonyl (avbeskyttes med ammoniakk og
pyridin),
0, J9,£-triklorethoxycarbonyl (avbeskyttes med sink og
eddiksyre), eller
benzyloxycarbony1 (avbeskyttes med sterk syre, eksempelvis HC1, HBr, HJ eller hydrogenering);
b) BenzyIderivater. Eksempler på egnede benzyl-dannende radikaler som kan anvendes for beskyttelse og ved
"avbeskyttelses"-metoden, er som følger:
fenylmethyl (avbeskyttes ved hydrogenering over
Pd/C) ,
oc-methylbenzyl (avbeskyttes ved hydrogenering over
Pd/C), eller
difenylmethyl (avbeskyttes ved hydrogenering over Pd/C) .
Det henvises til læreboken: "Protective Groups in Organic Chemistry" av J. F. ". McOmie, publ. Plenum Press, London&New York (1973), s. 43-74, for diskusjon av beskyttelse og avbeskyttelse av primære og sekundære aminer.
I slike aminbeskyttende grupper som har en fenyl-forbindelse, kan fenylgruppen substitueres med ikke-interfererende radikaler slik som ikke forgifter Raney-nikkel-katalysatoren eller forspiller hydrogengass ved opptak derav. Avbeskyttelsen utføres med et egnet middel som forklart i
det etterfølgende.
Uttrykket "ikke-interfererende syre" som anvendt her, angir en syre som ikke forgifter katalysatoren innen arbeids-området på pH 3-10.
Uttrykket "syreholdig løsning" angir at en syre er blitt tilsatt til løsningen uten hensyn til tilsetningsmåte, eksempelvis som løsning, som en gass, eller som et syre-addis jonssalt av en reaktant, etc.
Uttrykket "reduktiv cyklisering" angir reduksjon av nitrilgruppen av et 4-amino-3-hydroxybutyronitril og cyklisering til 3-pyrrolidinol.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en ny, forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 3-methylpyrrolidinol og analoger derav.
Et annet mål er å tilveiebringe nye, kjemiske mellomprodukter, visse N-substituerte-4-amino-3-hydroxybutyro-nitriler, og metoder for fremstilling av disse.
Den nye fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyrrolidinolene av formel I fra 4-azido- eller 4-amino-3-hydroxy-butyronitriler, er skjematisk vist i reaksjonsskjema I.
Fotnote til reaksjonsskjerna I:
12 3
eller N3 (azido), og R, R , R og R er som
definert under formel I; og HX<1>er en ikke-interfererende syre. Optiske (R)- og (S)-isomerer potensielt tilgjengelige på grunn av chiralt senter ved carbonet som bærer hydroxylgruppen.
Kort angitt, omfatter den nye fremgangsmåten for fremstilling av den frie base av 3-pyrrolidinoler av formel I, følgende trinn: Trinn 1, en hydroxybutyronitrilforbindelse valgt fra gruppen av formelen: 12 3
hvori R , R og R er som ovenfor definert under formel I; Q er
eller N~(dvs. azido) og hvori R er som definert
under formel I, og de optiske isomerer derav, i en syreholdig løsning som har oppløst deri en ikke-interfererende syre: HX"*", idet syren eventuelt alternativt er tilført ved anvendelse av et syreaddisjonssalt av forbindelse II, underkastes hydrogengass under trykk i nærvær av en katalysator omfattende Raney-nikkel eller eventuelt en blanding av Raney-nikkel og palladium-på-carbon, under dannelse av en oppslemming omfattende: a) en løsning som har oppløst deri en pyrrolidinol
forbindelse av formel
12 3
hvori R, R , R og R er som ovenfor definert, og
b) katalysatoren i suspensjon, hvoretter katalysatoren separeres fra oppslemmingen under dannelse av
angitte pyrrolidinolforbindelse i syreholdig løs-ning,
og
trinn 2, den frie base av 3-pyrrolidinolene av formel I isoleres ved en sekvensvis prosedyre omfattende
a) fordampning av reaksjonsløsningsmidlet,
b) tilsetning av høytkokende fortynningsmiddel og base for å nøytralisere syren, under dannelse av den frie base av 3-pyrrolidinol,
og
c) vakuumdestillasjon av den frie base av angitte pyrrolidinolforbindeIse.
Oppfinnelsen omfatter således en fremgangsmåte for fremstilling av den syreholdige løsning av pyrrolidinol-forbindelsene av formel I ifølge trinn 1 i seg selv, og en kombinasjon av trinn 1 og 2 sammen, under dannelse av de frie pyrrolidinol-baseforbindelser av formel I.
Den følgende generelle beskrivelse angår den foregående prosess.
Ved fremgangsmåten underkastes en forbindelse av formel II i et egnet løsningsmiddel som har en sur komponent (formel II forbindelse som syreaddisjonssalt eller tilsatt syre HX"'' hvis den frie base anvendes i en mengde tilstrekkelig til å oppløse II), idet løsningsmidlet er angitt å
være i stand til å oppløse noe vann og fortrinnsvis med vann oppløst deri, og hvor den resulterende løsning har en pH på 3-10, fortrinnsvis 5-7, hydrogengass under trykk ved 1,05-10,5 kg/cm 2 , fortrinnsvis 1,75-5,27 kg/cm 2 og ved 0-100°C, fortrinnsvis 20-50°C, i nærvær av Raney-nikkel-katalysator, og eventuelt og fortrinnsvis i nærvær av Raney-nikkel og palladium-på-carbon-katalysator inntil hydrogen-opptaket avtar og forbindelsen av formel II er hovedsakelig reduktivt cyklisert under dannelse av en forbindelse av formel I som et syresalt i løsning. Forbindelsen av formel I isoleres deretter ved hovedsakelig å fjerne reak-sjonsløsningsmidlet, tilsetning av et fortynningsmiddel, nøytralisering (eller alkalisering) av syresaltet og ethvert overskudd av HX<1->syre, og vakuumdestillasjon av den frie base av formel I.
Den etterfølgende mer detaljerte beskrivelse gjelder også fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
I trinn 1 er egnede løsningsmidler de som vil oppløse både utgangsforbindelsen av formel II og produktforbindelsen av formel I, begge i nærvær av en syre, idet en slik syre er ikke-giftig overfor katalysatoren, og i en mengde slik at oppløsning av forbindelse II oppnås og opprettholdes, og idet Raney-nikkel ikke inaktiveres på grunn av mengden av syre. Egnede, representative syrer er uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller organiske syrer slik som eddiksyre eller trifluoreddiksyre. Forhold på 0,9 til 1,1 ekvivalenter av syre pr. mol forbindelse II synes å være optimale og er derfor foretrukne. Ved ekvi-valentforhold på over 1,1 mellom syre og forbindelse II, inaktiveres Raney-nikkel. Som ovenfor angitt, synes egnede løsningsmidler å ha kapasitet til å oppløse i det minste noe vann, selv om vann ikke er nødvendig i enkelte løsnings-midler slik som methanol eller ethanol. Imidlertid synes det å være ønskelig å ha minst en liten mengde vann tilstedeværende, og så mye som 100% vann kan anvendes. Anvendelse av for mye vann øker vanskeligheten ved isolering av produktet. Forhold mellom lavere alkanoler og vann i et for-hpldsområde på 70:30 til 90:10 volum% er foretrukne. Løs-ningsmiddelblandinger omfattende isopropanol og vann i for-holdsområdet på 70:30 til 90:10 volum% er spesielt foretrukne. Egnede driftskonsentrasjoner av utgangsforbind-
else II i forhold til væske synes å være i området 5-25 vekt%, fortrinnsvis rundt 10 vekt%.
Raney-nikkel er den krevede katalysator, idet palladium-på-carbon i seg selv er ineffektivt alene ved den reduktive cyklisering. Når utgangsforbindelsen av formel II er avledet ved avbeskyttelse av aminogruppen av forbind-
else III ved hydrogenering over palladium-på-carbon-katalysator, er det blitt funnet fordelaktig å utføre trinn 1 av fremgangsmåten uten å separere palladium-på-carbon-katalysatoren, ettersom et høyere utbytte ble oppnådd når palladiumkatalysatoren forble deri. Den foretrukne katalysator er en blanding av Raney-nikkel og palladium-på-carbon.
Forbindelser av formel I, II og III har et chiralt senter ved carbonet som bærer hydroxyradikalet. Fremstilling av en enantiomer utføres ved å starte med et egnet, optisk aktivt epoxyd slik som det av epiklorhydrin eller glycidyl-tosylat og lignende, og fremstille (R) og (S)-4-(N-R)-, hvori N-R er et aminoradikal, og (R) og (S) er enantiomer-betegnelsene -3-hydroxybutyronitril som reduktivt cykliseres under dannelse av (R)- og (S)-3-pyrrolidinol.
Et foretrukket trekk ved oppfinnelsen er den reduktive cyklisering med hydrogen over katalysator omfattende Raney-nikkel, av forbindelser av formel II hvori Q er
og R er methyl eller ethyl, og den fremstilte forbindelse er en pyrrolidinol av formel Ia eller Ib med struk-turene :
Det mest foretrukne trekk ved oppfinnelsen er den reduktive cyklisering med hydrogen i nærvær av katalysator omfattende Raney-nikkel, av forbindelsene 4-(N-methyl)-3-hydroxybutyronitril og 4-(N-ethyl)-3-hydroxybutyronitril under dannelse av N-methy1-3-pyrrolidinol og N-ethyl-3-pyrrolidinol.
Utgangsforbindelser av formel II hvori Q er N^, fremstilles etter den kjente metode som er representert ved følgende ligninger vist illustrativt for forbindelser hvori
'12 3
R , R og R alle er hydrogen, men metoden er ikke begrenset til hydrogenradikaler:
G. Braun, j. Amer. Chem. Soc. ^ 2_, 5167 Utgangsforbindelsene av formel II hvori Q er NH^-, er tilgjengelige ved den kjente metode representert ved etterfølgende ligning som også er vist illustrativt for R,, 2 3 .
R og R = hydrogen, men metoden er ikke begrenset til hydrogenradikaler:
Kjemiske mellomprodukter av formel Ila kan fremstilles ved den reaksjonssekvens som er illustrert i reaksjonsskjema II.
Fotnoter til reaksjonsskjema II:
<*>X er en hvilken som helst reaktiv, forlatende gruppe slik som halogen, -O-tosyl eller -O-mesyl.<**>Z er en aminbeskyttende gruppe, f.eks. benzyl, difenylmethyl, dc-methylbenzyl, benzyloxycarbonyl, dif enylmethoxycarbonyl, f>, &, P-triklorethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl og isobutoxycarbony1;<***>benzyl-, dif enylmethyl- og d-methy lbenzyl-radikaler fjernes ved hydrogenering over palladium-på-carbon i nærvær av surt, protisk løsningsmiddel; benzyloxycarbonyl- og t-butoxycarbonylradikaler fjernes med syre; og trikloracetoxycarbonylradikalet fjernes med sink og eddiksyre. Forbindelser hvori R er benzyl, kan erholdes f.eks. fra en forbindelse av formel III hvori R er benzyl og Z er p, p, P-triklorethoxycarbonyl, og det avbeskyttende middel er sink + eddiksyre som etterlater benzylgruppen intakt.
Valgte, alternative metoder for fremstilling av forbindelser av formel II er illustrert skjematisk i reaksjonsskjerna III.
Fotnoter til reaksjonsskjema III:
<*>R er som definert under formel I.<**>Disse utgangsforbindelser kan fremstilles ved metoden ifølge Jung, M.E. et al., J. Amer. Chem. Soc. 102, 6304 (1980).
<***>R er som definert under formel I.
Z er valgt fra -C(0)0CH20-C(0)0CH2CC13-C(0)0-t-butyl
Epoxyd-utgangsreaktanter i reaksjonsskjerna II er tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles etter kjente metoder innen faget. En særlig anvendbar metode er epoxyder-ing av en egnet allylisk alkohol under anvendelse av titan-tetraisopropoxyd. Se [The Merck Index 10. utg. (1983),
side ONR-83], etterfulgt av fortrengning av hydrogenet av hydroxylgruppen med en tosylgruppe. Om ønsket, kan den resulterende 0-tosylgruppe erstattes med et halogenradikal ved omsetning med et alkalimetall-halogensalt. 12 3 Utgangsepoxyder hvori R eller R eller R er methyl, er kjente forbindelser, og basekatalysert isomeri av disse forbindelser er blitt studert, J. Heterocyclic Chemistry, §_,
(1969), s. 651-654.
Forbindelsene er:
epiklorhydrin,
l-klor-2,3-epoxy-2-methylpropan,
l-klor-2,3-epoxybutan og
3-klor-l,2-epoxybutan.
Metoden for fremstilling av (DL)-4-azido-3-hydroxybutyronitril og (R)-4-azido-3-hydroxybutyronitril vist av Jung, M.E. og Shaw, T.J., i J. Am. Chem. Soc. (1980), 102,
s. 6304-6311, illustrerer fremstilling av azido-utgangsforbindelser. I denne publikasjon omsettes dl-4-tosyloxy-3- hydroxybutannitril eller (R)-4-mesyloxy-3-hydroxybutan-nitril med kaliumazid i acetonitril.
Mellomprodukt 1
4- ( N- methyl- N- benzylamino)- 3- hydroxybutyronitril
Til en omrørt, avkjølt løsning av 79 ml (1,0 mol) epiklorhydrin i 600 ml 100% ethanol ble tilsatt 133 ml (1,0 mol) N-(methyl)-benzylamin, idet reaksjonsblandingen ble holdt ved 3 til 5°C. Tilsetningstiden var 18 minutter. Temperaturen på reaksjonsblandingen fikk stige til 29°C
over en 2 timers periode og ble deretter kort hevet til 37°C. Proton-NMR-analyse indikerte at ca. 10% av N-methylbenzyl-amin var uomsatt. Ytterligere 7,9 ml (0,1 mol) epiklorhydrin ble tilsatt, og temperaturen ble kort hevet til 37°C. 1 time senere ble 65 g (1,3 mol) natriumcyanid i 150 ml vann tilsatt i løpet av en 2 minutters periode ved 32°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten uten oppvarming eller avkjøling. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 1 time og ble konsentrert. Konsentratet ble for-tynnet med methylenklorid og vann. Det organiske lag ble fraskilt og vasket en gang med natriumkloridløsning. Det vandige lag ble tilbakeekstrahert med en frisk porsjon av methylenklorid. De organiske lag ble kombinert, tørket, filtrert og fordampet under dannelse av 224,9 g av en mørk brun olje. Proton-NMR viste at hovedsakelig tittelforbindelsen var til stede med litt løsningsmiddel.
(DCC13, ppm): 7,35 (singlett, fenylprotoner), 4,15 til 3,35 (multiplett, methinproton på carbon 3), hydroxylproton på oxygen og benzyliske protoner), 2,65 til 2,20 (multiplett, methylenprotoner på carboner 2 og 4 og methy1-protoner på aminogruppen).
Mellomprodukt 2
4-( N- ethyl)- N- benzylamino)- 3- hydroxybutyronitril
I en prosedyre lik den angitt under mellomprodukt 1, ble tittelforbindelsen fremstilt i 94% utbytte fra 1 mol N-ethylbenzylamin. Proton-NMR-analyse viste at hovedsakelig produkt var til stede med litt løsningsmiddel.
(DCC13, ppm): 7,35 (singlett, fenylprotoner), 4,10 til 3,40 (multiplett, methinproton på carbon 3, hydroxylproton på oxygen, og benzyliske protoner) 2,80 til 2,30 (multiplett, methylenprotoner på carboner 2 og 4 og methylenprotoner på ethylgruppen), 1,10 (triplett, methylprotoner på ethylgruppen).
Mellomprodukt 3
4- methylamino- 3- hydroxybutyronitril- hydroklorid [ 1:1]
5,1 g (0,02 mol) 4-(N-methyl-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitril ble oppløst i 40 ml isopropanol, og 0,5 g 5% palladium-på-carbon ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble underkastet hydrogengass under trykk på ca. 3,8 kg/cm<2>
i 18 timer ved 60°C. Massespektrometri av en prøve tatt fra blandingen, indikerte at ingen reduksjon hadde funnet sted. Ca. 2,1 ml (ca. 0,02 mol) 37% saltsyre og 0,5 g 5% palladium-på-carbon ble tilsatt, og blandingen ble underkastet hydrogengass ved 3,5 kg/cm 2 i 18 timer ved romtemperatur. Ca. 0,02 molarekvivalenter hydrogen var absorbert. En prøve tatt for massespektroskopi, viste produkt (m/e
115) og at en liten mengde av utgangsmateriale (m/e 205)
var uomsatt. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til en lys gul væske som veide 4,73 g. Proton-NMR-analyse viste hovedsakelig 4-methylamino-3-hydroxybutyronitril, og at en liten mengde av benzyl-utgangsforbindelsen og løsningsmiddel var til stede, idet NMR-analysen var som følger: (°20'PPm): 4,40 (multiplett, methinproton på carbon 3), 3,20 (multiplett, methylenprotoner på carbon4som bærer de protonerte aminogrupper), 2,80 (multiplett, methylenprotoner på carbon 2 og methylprotoner på aminogruppen).
Mellomprodukt 4
4- azido- 3- hydroxybutyronitril
En blanding av 48 g (0,40 mol) 4-klor-3-hydroxybutyronitril, 52 g (0,080 mol) natriumazid, 4,8 g tetra-n-butylammoniumbromid, 250 ml kloroform og 100 ml vann ble omrørt under oppvarming under tilbakeløpskjøling i 32 timer. Det organiske lag ble fraskilt og satt til side. Det vandige lag ble mettet med 4,8 g kaliumcarbonat og ble deretter ekstrahert tre ganger med methylenklorid. Methylen-kloridekstraktene ble kombinert med det ovenfor angitte, organiske lag, og løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble fordampet under dannelse av en brun olje som veide 49,46 g, et utbytte på 98% basert på urent materiale. Proton NMR viste signaler for det ønskede produkt og en liten mengde av tetra-n-butylammoniumsalt: (CDC13, ppm): 7,20 (singlett, kloroform), 4,35 til 3,90 (pentett, methinproton på produkt), 3,85 (singlett, hydroxylproton på produkt), 3,45 (dublett, methylenprotoner ved siden av azidgruppen av produktet), 2,60 (dublett, methylenprotoner ved siden av cyanogruppen av produktet), 3,25 til 2,85 og 1,90 til 0,80 (multiplett, signaler fra ca. 4% av tetra-n-butylammoniumsalt).
Mellomprodukt 5
4- amino- 3- hydroxy- butyronitril
Til 22,5 g (0,178 mol) 4-azido-3-hydroxy-butyronitril (fremstilt under mellomprodukt 4) oppløst i 130 ml isopropanol og 13 ml vann, ble tilsatt 2,5 g Raney-nikkel-katalysator. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur i en Parr-hydrogenator. En prøve tatt etter 2 timers reaksjonstid, viste ved massespekteranalyse både utgangsmateriale (m/e 127) og 4-amino-3-hydroxy-butyronitril (m/e 101). En annen prøve tatt etter 4 timers reaksjonstid, viste ved massespekteranalyse hovedsakelig (m/e 101) og spor av (m/e 127).
Eksempel 1
N- ethyl- 3- pyrrolidinol
(via 4-(N-ethylamino)-3-hydroxybutyronitril)
109 g (0,50 mol) 4-(N-ethy1-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitril ble oppløst i isopropanol og vann. Løsningen ble avkjølt og blandet med 41,6 ml (0,50 mol) 37% saltsyre.
11 g katalysator (5% palladium-på-carbon) ble fuktet med vann og skyllet inn i blandingen med isopropanol. De totale volumer av isopropanol og vann var 800 ml og 80 ml. Blandingen ble underkastet hydrogen ved et trykk på 3,5 kg/cm 2 inntil absorpsjon av hydrogen stanset (0,50 mol). Massespektroskopi av en prøve indikerte at all utgangsfor-bindelse var blitt debenzylert, under dannelse av 4-(N-ethylamino)-3-hydroxybutyronitril i blandingen. 11 g Raney-nikkel (skyllet med vann to ganger) ble tilsatt til blandingen. Denne blanding ble underkastet et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm 2 ved romtemperatur inntil absorpsjonen av hydrogen stanset. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under dannelse av en lys brun olje. Til oljen ble tilsatt 75 ml polyethylenglycol 400, 32 g (0,4 mol) 50% natriumhydroxydløsning, 27,6 g (0,2 mol) kaliumcarbonat og litt methanol anvendt til skylling. Blandingen ble omrørt, konsentrert og deretter vakuumdestillert under dannelse av 31,0 g (54%) av hovedfraksjon som ble destillert av ved 1 til 5 mm Hg og 65 til 75°C, under dannelse av tittelforbindelsen. Analyse ved proton NMR (D20, ppm) var som følger: 4,80 (singlett, HOD), 4,40 (multiplett, methinproton), 3,10 til 1,30 (multipletter, alle methylenprot-tonene), 1,10 (triplett, methylprotoner av ethylgruppen).
Eksempel 2
N- methyl- 3- pyrrolidinol
(via 4-(N-methylamino)-3-hydroxybutyronitril)
4-(N-methyl-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitril ble debenzylert til 4-(N-methylamino)-3-hydroxybutyronitril som ble omdannet til tittelforbindelsen i et totalt utbytte på 56% etter prosedyren beskrevet i eksempel 1. Produktet destillerte over ved 1-5 mm Hg og 40 til 50°C. Analyse ved proton NMR (D20, ppm) var som følger: 4,80 (singlett, HOD), 4,40 (multiplett, methinproton), 3,00 til 1,30 (multipletter og en singlett, singletten er methylprotonene av N-methyl-gruppen. Multiplettene er methylenprotonene). Det foregående spekter var i overensstemmelse med spektret for en autentisk prøve av N-methyl-3-pyrrolidinol.
Eksempel 3
3- pyrrolidinol
(via 4-amino-3-hydroxybutyronitril)
En løsning av 22,5 g (0,178 mol) 4-azido-3-hydroxybutyronitril i 130 ml isopropanol og 13 ml vann sammen med 2,5 g Raney-nikkel, ble underkastet hydrogen ved romtemperatur i en Parr-hydrogenator i 4 timer. Massespekteranalyse indikerte bare at spor av utgangsmateriale m/e 127 var uomsatt, idet hovedproduktet som utviste m/e 101, var 4- amino-3-hydroxybutyronitril.
Blandingen ble gjort svakt sur ved tilsetning av
13,6 ml 37% saltsyre, og 1,0 g ytterligere Raney-nikkel ble tilsatt. Blandingen ble underkastet 3,5 kg/cm 2 hydrogentrykk over natten uten at hydrogenopptak fant sted. Blandingen ble filtrert, og 2,5 g friskt Raney-nikkel ble tilsatt til filtiatet. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur
2
og ca. 3,5 kg/cm , hydrogenopptak fant sted, og prøver for massespekteranalyse indikerte at det tilstedeværende materiale hovedsakelig var 3-pyrrolidinol (m/e 88). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet under dannelse av en brun olje. Til oljen ble det tilsatt 30 ml polyethylenglycol-400, 8 g (0,1 mol) 50% vandig natriumhydroxydløsning, 11 g (0,08 mol) kaliumcarbonat og litt methanol for skylling. Den resulterende blanding ble omrørt i et tidsrom tilstrekkelig for å sikre syrenøytralisering, og ble deretter konsentrert på en rotasjonsfordamper. Konsentratet ble vakuumdestillert.
Det ønskede produkt, 3-pyrrolidinol, ble oppsamlet fra destillasjonsapparatet ved 80-120°C under 5 til 20 mm Hg trykk. Vekten av det væskeformige produkt var 4,7 g (30% utbytte). Proton-NMR- (D20, ppm) analyse var som følger: 4,85 (singlett, HOD, hydroxyl- og aminoprotonet), 4,55 til 4,25 (multiplett, methinproton) 3,85 til 2,50 (multiplett, methylenprotoner på carboner 2 og 5, begge nærmest nitro-genet) 2,30 til 1,40 (multiplett, methylenprotoner ved carbon 4).
Eksempel 4
( R)- N- methyl- 3- pyrrolidinol og ( S)- N- metyl- 3- pyrrolidinol
2-R-(+)-glycidyltosylat og 2-S-(-)-glycidyltosylat tilgjengelig fra Aldrich Chemical Co., P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, USA, i 100% ethanol, ble separat omsatt med N-(methyl)-benzylamin som angitt under mellomprodukt 1, og produktene derav ble hvert omsatt med natriumcyanid som angitt under mellomprodukt 1, og isolert som de optisk aktive (R) - og (S)-4-(N-methyl-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitriler. Disse nitriler ble hydrogenert over palladium-på-carbon i sur isopropanol og vannløsning,
og de resulterende, sekundære 4-methylamino-3-hydroxybutyro-nitriler ble reduktivt cyklisert ved hydrogenering over Raney-nikkel som angitt i eksempel 1, under dannelse av tittelforbindeIsene.
Eksempel 5
( R)- N- methyl- 3- pyrrolidinol
(S)-epiklorhydrin ble omsatt med N-(methyl)-benzylamin, og produktet derav ble omsatt med natriumcyanid som angitt under mellomprodukt 1, og ble isolert som det optisk aktive R-4-(N-methyl-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitril. Dette nitril ble hydrogenert over palladium-på-carbon i sur isopropanol og vannløsning, og det resulterende 4-methylamino-3-hydroxybutyronitril ble reduktivt cyklisert ved hydrogenering over Raney-nikkel under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 6
N, 4- dimethyl- 3- pyrrolidinol og
N, 2- dimethyl- 3- pyrrolidinol
Ved å følge prosedyren beskrevet under mellomprodukt 1, ble 2,3-epoxy-butylklorid omsatt med N-(methyl)-benzylamin. Natriumcyanid ble tilsatt. Produktene av disse reaksjoner er forventet å være
4-[N-(methyl)-benzylamino]-4-methyl-3-hydroxybutyronitril, og
4-[N-(methyl)-benzylamino]-2-methyl-3-hydroxybutyronitril.
Når disse nitriler ble avbeskyttet for å fjerne benzylradikalet ved hydrogenering over palladium-på-carbon og produktene derav ble reduktivt cyklisert med hydrogen over Raney-nikkel, erholdes tittelforbindelsene. Når produktene er til stede i en blanding, separeres de ved "Spinning Band" kolonnedestillasjon.
Eksempel 7
N, 3- dimethyl- 3- pyrrolidinol
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 2 og anvende 4-(N-methylamino)-3-hydroxy-3-methylbutyronitril istedenfor 4-(N-methylamino)-3-hydroxybutyronitril, erholdes tittelforbindeIsen.
Eksempel 8
N, 4- dimethyl- 3- pyrrolidinol
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 2 og anvende 4-(N-methylamino)-3-hydroxy-2-methylbutyronitril istedenfor 4-(N-methylamino)-3-hydroxybutyronitril, erholdes tittelforbindelsen.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolidinolforbindelse i syreholdig løsning, valgt fra gruppen av formelen:
hvori
R er valgt fra:
hydrogen,
lavere alkyl (1-8 C),
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C),
fenyl-lavere alkyl (7-14 C) eller (Y) , _-.-substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C),
12 3
R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C),
Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl;
og optiske isomerer derav,
karakterisert ved at en hydroxybutyronitrilforbindelse i syreholdig løsning, valgt fra gruppen av formelen:
hvori Q er valgt fra 1 2
eller (azido) og R, R , R og
R 3er som ovenfor definert, og optiske isomerer derav, reduktivt cykliseres med hydrogengass i nærvær av katalysator omfattende Raney-nikkel, hvoretter katalysatoren separeres under dannelse av angitte pyrrolidinolforbindelse i syreholdig løsning.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av den frie base av en pyrrolidinolforbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori
R er valgt fra:
hydrogen,
lavere alkyl (1-8 C),
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C), eller fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller
(Y) 3, __-substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C) ,
R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C),
Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl;
og optiske isomerer derav,
karakterisert ved at den omfatter følgende trinn:trinn 1, en hydroxybutyronitrilforbindelse, i syreholdig løsning, valgt fra gruppen av formel:
hvori Q er valgt fra 12 3
eller (azido) og R , R og R er som ovenfor definert, og optiske isomerer derav, reduktivt cykliseres med hydrogengass i nærvær av en katalysator omfattende Raney-nikkel, hvoretter katalysatoren separeres under dannelse av en løsning inneholdende et syre-addis jonssalt av angitte pyrrolidinolforbindelse, og
trinn 2, reaksjonsløsningsmidlet fordampes fra løsningen erholdt i trinn 1, et høytkokende fortynningsmiddel tilsettes, og syreaddisjonssaltet nøytraliseres med en base og vakuumdestilleres deretter, under dannelse av angitte frie base av pyrrolidinolforbindelsen som destillat.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av N-methyl-3-pyrrolidinol,
karakterisert ved at 4-(methylamino)-3-hydroxybutyronitril reduktivt cykliseres i løsning med hydrogengass i nærvær av Raney-nikkel-katalysator og en ikke-interfererende syre.
4. Forbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori
R er valgt fra gruppen bestående av
lavere alkyl (1-8 C),
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C),
fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller (Y) , ..-substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C) ,
R 1, R 2 og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C),
R 4 er hydrogen eller et amin-beskyttende radikal valgt fra
benzyl,
difenylmethyl,
<t-f enylmethyl,
benzyloxycarbony1,
difenylmethoxycarbony1,
0, p,/-triklorethoxycarbonyl,
isobutoxycarbonyl eller t-butyloxycarbony1;
Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl;
og optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
5. Forbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori
R er valgt fra:
lavere alkyl (1-8 C) ,
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C),
fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller
(Y)^ _2~ substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C),
hvori Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl,
12 3
R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C);
Z er en amin-beskyttende gruppe valgt fra
benzyl,
difenylmethyl,
oL-methylbenzyl,
benzyloxycarbony1,
difenylmethoxycarbony1, p, p, p-triklorethoxycarbonyl, t-butyloxycarbony1; eller
isobutoxycarbonyl;
forutsatt at R bare kan være hydrogen når Z er benzyl; og optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:
hvori
R er valgt fra:
lavere alkyl (1-8 C),
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C),
fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller
(Y)^ _3~ substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C), hvori Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl;
R 1, R 2 og R 3 er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C);
og optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at den omfatter følg-ende trinn:trinn 1, omsetning av et amin av formel:
hvori R er valgt fra gruppen bestående av
lavere alkyl (1-8 C) ,
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C) , fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller (Y)1 _3 -substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C), hvori Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl, og Z er en amin-beskyttende gruppe innbefattende
fenylmethyl,
difenylmethyl,
oC-methylbenzy 1,
fenylmethoxycarbony1, difenylmethoxycarbony1, (3 , p,£-triklorethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, og isobutoxycarbonyl,
med en epoxyforbindelse av formelen:
12 3
hvori R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 c), og X er en reaktiv forlatende gruppe, under dannelse av en forbindelse av formel:
12 3
hvori Z, R, R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger ;
trinn 2, omsetning av forbindelsen fremstilt i trinn 1, med et metallcyanid, under dannelse av en forbindelse av formelen:
og,
trinn 3, avbeskyttelse av en forbindelse fremstilt i trinn 2, med et egnet middel, under dannelse av den ønskede forbindelse.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en 3-pyrrolidinolforbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori
R er valgt fra:
hydrogen,
lavere alkyl (1-8 C),
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycxoalky1-lavere alkyl (4-13 C),
fenyl-lavere alkyl (7-14 C) og
(Y), _.-substituert-f enyl-lavere alkyl (7-14 C), 12 3
R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C),
Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl, og optiske isomerer derav, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn:trinn 1, en hydroxybutyronitrilforbindelse valgt fra gruppen av formel:
12 3
hvori R , R og R er som ovenfor definert;
Q er
eller N 3 (azido), hvori R er som ovenfor definert,
i oppløsning inneholdende en ikke-interfererende syre; HX, hvilken syre eventuelt er tilført ved anvendelse av et syreaddisjonssalt av angitte hydroxybutyronitrilforbindelse, underkastes hydrogengass under trykk i nærvær av en katalysator omfattende Raney-nikkel, eller eventuelt en blanding av Raney-nikkel og palladium-på-carbon, under dannelse av en oppslemming omfattende
a) en løsning som har oppløst deri angitte pyrroli-dinolf orbindelse , og
b) angitte katalysator i suspensjon, og hvor katalysatoren separeres fra oppslemmingen under dannelse av angitte pyrrolidinolforbindelse i syreholdig løsning; og
trinn 2, isolering av den frie base av angitte pyrrolidinol ved sekvensvis prosedyre bestående av
1) fordampning av reaksjonsløsningsmidlet,
2) tilsetning av et hø ytkokende fortynningsmiddel og base som nøytraliserer syren, og
3) vakuumdestillasjon av den frie pyrrolidinolbase fra blandingen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92354486A | 1986-10-27 | 1986-10-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874467D0 NO874467D0 (no) | 1987-10-26 |
NO874467L true NO874467L (no) | 1988-04-28 |
Family
ID=25448857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874467A NO874467L (no) | 1986-10-27 | 1987-10-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0269258A3 (no) |
JP (1) | JPS63122658A (no) |
AU (1) | AU8015587A (no) |
DK (1) | DK559387A (no) |
FI (1) | FI874719A (no) |
HU (2) | HU199413B (no) |
IL (1) | IL83663A0 (no) |
NO (1) | NO874467L (no) |
PH (1) | PH23663A (no) |
PT (1) | PT85993B (no) |
ZA (1) | ZA876516B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE62338B1 (en) * | 1988-06-22 | 1995-01-25 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for preparing 3-pyrrolidinol |
JP2735326B2 (ja) * | 1989-12-02 | 1998-04-02 | 鐘淵化学工業株式会社 | 3‐ピロリジノールの製造法 |
JPH0776209B2 (ja) * | 1990-04-11 | 1995-08-16 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性3―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 |
DE4425071C2 (de) | 1994-07-15 | 1996-08-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit |
WO2003091209A1 (fr) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Kaneka Corporation | Procédé de production d'un composé de 1-(alkyle inférieur)-3-hydroxypyrrolidine |
JP2004244418A (ja) * | 2003-01-21 | 2004-09-02 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | N−メチル含窒素環状アルコールの製造方法 |
WO2007024113A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Rstech Corporation | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity |
CN102282155B (zh) | 2008-12-02 | 2017-06-09 | 日本波涛生命科学公司 | 磷原子修饰的核酸的合成方法 |
IN2012DN00720A (no) | 2009-07-06 | 2015-06-19 | Ontorii Inc | |
DK2620428T3 (da) | 2010-09-24 | 2019-07-01 | Wave Life Sciences Ltd | Asymmetrisk hjælpegruppe |
JP6128529B2 (ja) | 2011-07-19 | 2017-05-17 | ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドWave Life Sciences Ltd. | 官能化核酸の合成のための方法 |
WO2014012081A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Ontorii, Inc. | Chiral control |
DK2872485T3 (da) | 2012-07-13 | 2021-03-08 | Wave Life Sciences Ltd | Asymmetrisk hjælpegruppe |
CA2879066C (en) | 2012-07-13 | 2019-08-13 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant |
US10144933B2 (en) | 2014-01-15 | 2018-12-04 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator |
EP3095460A4 (en) | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent |
JPWO2015108048A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
KR20220106232A (ko) | 2014-01-16 | 2022-07-28 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 키랄 디자인 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2838521A (en) * | 1956-05-17 | 1958-06-10 | Robins Co Inc A H | Esters of amino alcohols |
PT82077B (fr) * | 1985-02-26 | 1987-09-25 | Sanofi Sa | Procede pour l'obtention des derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides |
-
1987
- 1987-08-27 IL IL83663A patent/IL83663A0/xx unknown
- 1987-09-01 ZA ZA876516A patent/ZA876516B/xx unknown
- 1987-10-26 DK DK559387A patent/DK559387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-26 HU HU874768A patent/HU199413B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 PH PH35981A patent/PH23663A/en unknown
- 1987-10-26 HU HU874395A patent/HU198009B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 NO NO874467A patent/NO874467L/no unknown
- 1987-10-26 PT PT85993A patent/PT85993B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 EP EP87309475A patent/EP0269258A3/en not_active Withdrawn
- 1987-10-27 JP JP62271594A patent/JPS63122658A/ja active Pending
- 1987-10-27 FI FI874719A patent/FI874719A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 AU AU80155/87A patent/AU8015587A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT46304A (en) | 1988-10-28 |
HU198009B (en) | 1989-07-28 |
PT85993A (en) | 1987-11-01 |
AU8015587A (en) | 1988-04-28 |
PH23663A (en) | 1989-09-27 |
JPS63122658A (ja) | 1988-05-26 |
ZA876516B (en) | 1988-03-03 |
EP0269258A3 (en) | 1989-11-15 |
IL83663A0 (en) | 1988-01-31 |
NO874467D0 (no) | 1987-10-26 |
EP0269258A2 (en) | 1988-06-01 |
FI874719A (fi) | 1988-04-28 |
HUT47080A (en) | 1989-01-30 |
HU199413B (en) | 1990-02-28 |
PT85993B (pt) | 1990-08-31 |
FI874719A0 (fi) | 1987-10-27 |
DK559387A (da) | 1988-04-28 |
DK559387D0 (da) | 1987-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO874467L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler. | |
Weinstock et al. | Synthesis of the. beta.-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors | |
US20160326169A1 (en) | Synthesis of a compound that modulates kinases | |
KR840002427B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
NO317158B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av tolterodin | |
EP2240441B1 (en) | Process for the preparation of 6-substituted-1-(2h)-isoquinolinones | |
NO128569B (no) | ||
NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
GB2046259A (en) | Amino-alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
Atkins et al. | Alkylation of N-trimethylsilylated primary amines with arylethylene oxides. An efficient synthesis of 1-phenethanolamines. | |
US7030276B2 (en) | Process for preparing 2-[(dimethylamino)-methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol | |
NO135285B (no) | ||
US4990683A (en) | Process for preparing 3-pyrrolidinols | |
EP1044976B1 (en) | Process for the preparation of pirlindole hydrochloride | |
CN106831491A (zh) | 2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
IE51763B1 (en) | Preparation of phenylacetonitriles carrying basic substituents | |
CA2119052C (en) | Enantioselective process for the preparation of levobunolol | |
GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
NO157417B (no) | Fremgangsmaate for fremstlling av 3,4-diisobutyryloksy-n-metyl-fenetylamin. | |
NO160656B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av 1-((3,4-dimetoksy)amino)-3-(m-tolyloksy)-2-propanol. | |
Xia et al. | A convenient synthesis of N, N, N'-trisubstituted ethylenediamine derivatives from 2-methyl-2-imidazoline | |
Hata et al. | Studies on highly strained heterocyclic compounds: The reaction of cyclic imine and alkylazidoformate | |
EP1893668B1 (en) | N-(2-hydroxyalkanoyl) -n,n'-dialkylureas and a process for their preparation | |
CA2049770A1 (en) | Production of diethanolamine derivatives and their intermediates | |
US7619082B2 (en) | Process for the preparation of 3-spiro′cyclohexan-1,3′-′3H!indolin-2′-one! derivatives |