NO874467L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler.

Info

Publication number
NO874467L
NO874467L NO874467A NO874467A NO874467L NO 874467 L NO874467 L NO 874467L NO 874467 A NO874467 A NO 874467A NO 874467 A NO874467 A NO 874467A NO 874467 L NO874467 L NO 874467L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
compound
hydrogen
formula
phenyl
Prior art date
Application number
NO874467A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874467D0 (no
Inventor
Young Sek Lo
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of NO874467D0 publication Critical patent/NO874467D0/no
Publication of NO874467L publication Critical patent/NO874467L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyrrolidinoler, eventuelt substituert i 1-, 2-, 3- og 4-stilling, og visse nye 4-amino-3-hydroxybutyronitril-mellomprodukter derfor. Fremgangsmåten innbefatter reduktiv cyklisering av 4-amino-3-hydroxybutyro-nitriler hvor Raney-nikkel er den nødvendige katalysator.
Hittil har flere veier til pyrrolidinoler vært tilgjengelige for anvendelse, som beskrevet i US patentskrift 2.838.521 og 2.882.276 og i Synthetic Communications 13 (13), 1117-1123 (1983).
Disse metoder innbefatter:
1) Kommersiell omdannelse av 1,2,4-butantriol til 1,4-dibrom-2-butanol med hydrogenbromid ved 140°C, etterfulgt av kondensasjon med et sekundært amin. Debenzylering av det således fremstilte N-benzyl-3-pyrrolidinol over palladium-på-carbon fører til 3-pyrrolidinol; 2) reduksjon av N-substituerte-3-pyrrolidinoner med lithiumaluminiumhydrid; 3) oppvarming av cis-1,4-diklor-2-butener med benzylamin under dannelse av N-benzy1-3-pyrrolidinol og debenzylering som i 1) ovenfor; og 4) oppvarming av eplesyre med benzylamin i ethanol til 170°C under dannelse av N-benzyl-3-hydroxy-succinimid, og redusering med lithiumaluminiumhydrid under dannelse av N-benzy1-3-pyrrolidinol .
Japansk patentskrift 32766 (1985) beskriver reduktiv cyklisering av 2-cyanoethylglycin-ethylester under anvendelse av palladium-på-carbonkatalysator og hydrogen ved 50°C og 10 kg/cm 2 trykk i 3 timer. Ifølge oppfinnelsen anvendes derimot en annen klasse av reaktant og produkt, idet slutt-produktet er en 3-pyrrolidinol, og idet hydrogenering over palladium-på-carbonkatalysator alene ikke bevirker den cyklisering som finner sted med Raney-nikkel-katalysatoren ifølge oppfinnelsen.
Et kjemisk mellomprodukt som er anvendbart ved frem gangsmåten ifølge oppfinnelsen, nemlig 4-amino-4-hydroxybutyronitril, er en kjent forbindelse som beskrevet av Jung, M. Ev i J. Amer. Chem. Soc. 102, 6304 (1980). Carbonatet av denne forbindelse har vært anvendt som et mellomprodukt for fremstilling av oc-amino-p-hydroxysmørsyre som beskrevet i Jap. 16.504 (66) (CA. 6_6, 18309v) . 4-azido-3-hydroxybutyronitril som også er anvendbart ved fremgangsmåten, er kjent.
Britisk patentskrift 913. 856 (CA. _5_9 , 1787) beskriver fremstillingen av 4-(N-methyl-N-fenylamino)-3-hydroxybutyronitril fra 4-(N-methyl-N-fenyl)-3-hydroxybutyl-klorid og natriumcyanid i ethanol. Forbindelsen er anvendbar ved fargefremstilling. Det foregående anilinderivat er ikke anvendbart ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ettersom det ikke kan reduktivt cykliseres ved fremgangsmåten, heller ikke kan fenolradikalet fjernes slik som benzylradikalet.
Anvendelse av N,N-diethylamino-3-hydroxybutyronitril ved fremstilling av høymolekylære terapeutiske midler er beskrevet i Iowa State Coll. J. Sei. 21, 41-45 (1946)
(CA. 4_1, 3044b). Forbindelsen er ikke anvendbar ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ettersom den ikke kan cykliseres.
Forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er anvendbare ved fremstilling av farmasøytiske midler som beskrevet i følgende us patentskrifter: 2.838.521
2.830.997
2.956.062
3.301.869
2 . 882 . 276
og 4.592.866
Foreliggende oppfinnelse angår spesielt en ny økon-omisk fremgangsmåte for fremstilling av N-alkyl-3-pyrrolidoner, spesielt N-methyl- og N-ethyl-3-pyrrolidinoler og visse homo-loger som alle omfattes av generell formel:
hvori
R er valgt fra:
hydrogen,
lavere alkyl (1-8C),
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C),
fenyl-lavere alkyl (7-14 C) og
(Y),__-substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C),
R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C),
Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl, og optiske isomerer derav.
I første fase ved fremgangsmåten er forbindelsene til stede som syreaddisjonssalter i løsning.
4-amino-3-hydroxybutyronitril-mellomproduktene anvendt for å fremstille forbindelsene av formel I ved reduktiv cyklisering med hydrogen og Raney-nikkel-katalysator, har formelen:
hvori Q er 12 3 eller , og hvori R, R , R og R er som definert under formel I, og optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav. Forbindelser forskjellig fra de hvori Q er -N^(dvs. azido) eller NH2~, er tidligere ikke blitt beskrevet i litteraturen. Gruppen av de nye forbindelser omfattet av formel II, har formel:
12 3
hvori R, R , R og R er som definert under formel I, bort-sett fra at R ikke er hydrogen, og de optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
Nye forløpere til forbindelsene av formel Ila er aminbeskyttede forbindelser av formelen:
1 2 3
hvori R, R , R og R er som definert under formel I, og Z er en egnet aminbeskyttende gruppe, fortrinnsvis valgt fra:
benzyl,
difenylmethyl,
cC-methylbenzyl,
benzyloxycarbonyl,
difenylmethoxycarbonyl,
pf firp-triklorethoxycarbony1,
t-butyloxycarbony1,
eller isobutoxycarbony1,
forutsatt at R bare kan være hydrogen når Z er benzyl, og de optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
Formel IV representerer en sammensetning av nye forbindelser av formel Ila og III kombinert:
hvori R er valgt fra gruppen bestående av
lavere alkyl (1-8 C),
lavere alkenyl (2-8 C),
cycloalkyl (3-9 C),
cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C) ,
fenyl-lavere alkyl (7-14 C),
(Y)^_2_substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C) ,
hvori Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halo eller trifluormethyl; og
12 3
R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C);
R 4 er hydrogen eller Z, hvori Z er en egnet aminbeskyttende gruppe, fortrinnsvis valgt fra
benzyl,
difenylmethyl,
OC-methylbenzyl,
benzyloxycarbony1,
difenylmethoxycarbonyl,
p, p, j9-triklorethoxycarbonyl,
t-butyloxycarbonyl,
eller isobutoxycarbony1,
og de optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
I den ytterligere definisjon av symboler i formlene, og hvor disse ellers fremgår i foreliggende beskrivelse og krav, har uttrykkene følgende betydninger.
Uttrykket "lavere alkyl" som anvendt her, innbefatter med mindre annet er angitt, rettkjedede og forgrenede radikaler med opptil 8 carbonatomer, innbefattende og eksempli-fisert ved slike grupper som methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, amyl-, isoamyl-, hexyl-, heptyl-og octyl-radikaler og lignende. Uttrykket "lavere alkoxy" betegner -O-lavere alkyl.
Utrykket "lavere alkenyl" som anvendt her, angir
2-8 carbon-kjedede hydrocarbonradikaler med en carbon-til-carbon-dobbeltbinding, innbefattende slike som allyl og iso-butenylradikaler.
Uttrykket "cycloalkyl" som anvendt her, innbefatter primært cykliske alkylradikaler inneholdende 3-9 carbonatomer, og innbefatter slike grupper som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexy1, cycloheptyl og lignende.
Uttrykkene "halo", "halogenid" eller "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod med mindre annet er angitt.
Uttrykket "ikke-interfererende radikaler" som anvendt i forbindelse med fenylsubstitusjon, er beregnet på å angi, et radikal som ikke interfererer med noen av reak-sjonene innbefattende reduktiv cyklisering innbefattende Raney-nikkel.
Uttrykket "reaktiv, forlatende gruppe" angir ethvert av de konvensjonelle radikaler slik som halo, -o-tosyl eller o-mesyl, som kan anvendes for å innføre en cyanogruppe ved omsetning med metallcyanidreagenser.
Uttrykket "aminbeskyttende gruppe" angir et radikal som midlertidig forhindrer uønsket omsetning med hydrogenet av en aminfunksjon, idet slike beskyttende grupper kan fjernes i et etterfølgende trinn angitt som "avbeskyttelse". Eksempler på slike aminbeskyttende grupper som hensiktsmessig beskytter og som lett kan fjernes uten å ødelegge integri-teten av 4-amino-3-hydroxybutyronitril-mellomproduktene, er slike av de etterfølgende to generelle klasser a) og b): a) Urethanderivater. Eksempler på egnede urethan-dannende radikaler som kan anvendes ved beskyttelse og ved "av-beskyttelses"-metoden, er som følger: t-butoxycarbonyl (avbeskyttes med syre), isobutyloxycarbonyl (avbeskyttes med ammoniakk og
pyridin),
0, J9,£-triklorethoxycarbonyl (avbeskyttes med sink og
eddiksyre), eller
benzyloxycarbony1 (avbeskyttes med sterk syre, eksempelvis HC1, HBr, HJ eller hydrogenering);
b) BenzyIderivater. Eksempler på egnede benzyl-dannende radikaler som kan anvendes for beskyttelse og ved
"avbeskyttelses"-metoden, er som følger:
fenylmethyl (avbeskyttes ved hydrogenering over
Pd/C) ,
oc-methylbenzyl (avbeskyttes ved hydrogenering over
Pd/C), eller
difenylmethyl (avbeskyttes ved hydrogenering over Pd/C) .
Det henvises til læreboken: "Protective Groups in Organic Chemistry" av J. F. ". McOmie, publ. Plenum Press, London&New York (1973), s. 43-74, for diskusjon av beskyttelse og avbeskyttelse av primære og sekundære aminer.
I slike aminbeskyttende grupper som har en fenyl-forbindelse, kan fenylgruppen substitueres med ikke-interfererende radikaler slik som ikke forgifter Raney-nikkel-katalysatoren eller forspiller hydrogengass ved opptak derav. Avbeskyttelsen utføres med et egnet middel som forklart i
det etterfølgende.
Uttrykket "ikke-interfererende syre" som anvendt her, angir en syre som ikke forgifter katalysatoren innen arbeids-området på pH 3-10.
Uttrykket "syreholdig løsning" angir at en syre er blitt tilsatt til løsningen uten hensyn til tilsetningsmåte, eksempelvis som løsning, som en gass, eller som et syre-addis jonssalt av en reaktant, etc.
Uttrykket "reduktiv cyklisering" angir reduksjon av nitrilgruppen av et 4-amino-3-hydroxybutyronitril og cyklisering til 3-pyrrolidinol.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en ny, forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 3-methylpyrrolidinol og analoger derav.
Et annet mål er å tilveiebringe nye, kjemiske mellomprodukter, visse N-substituerte-4-amino-3-hydroxybutyro-nitriler, og metoder for fremstilling av disse.
Den nye fremgangsmåte for fremstilling av 3-pyrrolidinolene av formel I fra 4-azido- eller 4-amino-3-hydroxy-butyronitriler, er skjematisk vist i reaksjonsskjema I.
Fotnote til reaksjonsskjerna I:
12 3
eller N3 (azido), og R, R , R og R er som
definert under formel I; og HX<1>er en ikke-interfererende syre. Optiske (R)- og (S)-isomerer potensielt tilgjengelige på grunn av chiralt senter ved carbonet som bærer hydroxylgruppen.
Kort angitt, omfatter den nye fremgangsmåten for fremstilling av den frie base av 3-pyrrolidinoler av formel I, følgende trinn: Trinn 1, en hydroxybutyronitrilforbindelse valgt fra gruppen av formelen: 12 3 hvori R , R og R er som ovenfor definert under formel I; Q er
eller N~(dvs. azido) og hvori R er som definert under formel I, og de optiske isomerer derav, i en syreholdig løsning som har oppløst deri en ikke-interfererende syre: HX"*", idet syren eventuelt alternativt er tilført ved anvendelse av et syreaddisjonssalt av forbindelse II, underkastes hydrogengass under trykk i nærvær av en katalysator omfattende Raney-nikkel eller eventuelt en blanding av Raney-nikkel og palladium-på-carbon, under dannelse av en oppslemming omfattende: a) en løsning som har oppløst deri en pyrrolidinol forbindelse av formel
12 3
hvori R, R , R og R er som ovenfor definert, og
b) katalysatoren i suspensjon, hvoretter katalysatoren separeres fra oppslemmingen under dannelse av
angitte pyrrolidinolforbindelse i syreholdig løs-ning,
og
trinn 2, den frie base av 3-pyrrolidinolene av formel I isoleres ved en sekvensvis prosedyre omfattende
a) fordampning av reaksjonsløsningsmidlet,
b) tilsetning av høytkokende fortynningsmiddel og base for å nøytralisere syren, under dannelse av den frie base av 3-pyrrolidinol,
og
c) vakuumdestillasjon av den frie base av angitte pyrrolidinolforbindeIse.
Oppfinnelsen omfatter således en fremgangsmåte for fremstilling av den syreholdige løsning av pyrrolidinol-forbindelsene av formel I ifølge trinn 1 i seg selv, og en kombinasjon av trinn 1 og 2 sammen, under dannelse av de frie pyrrolidinol-baseforbindelser av formel I.
Den følgende generelle beskrivelse angår den foregående prosess.
Ved fremgangsmåten underkastes en forbindelse av formel II i et egnet løsningsmiddel som har en sur komponent (formel II forbindelse som syreaddisjonssalt eller tilsatt syre HX"'' hvis den frie base anvendes i en mengde tilstrekkelig til å oppløse II), idet løsningsmidlet er angitt å
være i stand til å oppløse noe vann og fortrinnsvis med vann oppløst deri, og hvor den resulterende løsning har en pH på 3-10, fortrinnsvis 5-7, hydrogengass under trykk ved 1,05-10,5 kg/cm 2 , fortrinnsvis 1,75-5,27 kg/cm 2 og ved 0-100°C, fortrinnsvis 20-50°C, i nærvær av Raney-nikkel-katalysator, og eventuelt og fortrinnsvis i nærvær av Raney-nikkel og palladium-på-carbon-katalysator inntil hydrogen-opptaket avtar og forbindelsen av formel II er hovedsakelig reduktivt cyklisert under dannelse av en forbindelse av formel I som et syresalt i løsning. Forbindelsen av formel I isoleres deretter ved hovedsakelig å fjerne reak-sjonsløsningsmidlet, tilsetning av et fortynningsmiddel, nøytralisering (eller alkalisering) av syresaltet og ethvert overskudd av HX<1->syre, og vakuumdestillasjon av den frie base av formel I.
Den etterfølgende mer detaljerte beskrivelse gjelder også fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
I trinn 1 er egnede løsningsmidler de som vil oppløse både utgangsforbindelsen av formel II og produktforbindelsen av formel I, begge i nærvær av en syre, idet en slik syre er ikke-giftig overfor katalysatoren, og i en mengde slik at oppløsning av forbindelse II oppnås og opprettholdes, og idet Raney-nikkel ikke inaktiveres på grunn av mengden av syre. Egnede, representative syrer er uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller organiske syrer slik som eddiksyre eller trifluoreddiksyre. Forhold på 0,9 til 1,1 ekvivalenter av syre pr. mol forbindelse II synes å være optimale og er derfor foretrukne. Ved ekvi-valentforhold på over 1,1 mellom syre og forbindelse II, inaktiveres Raney-nikkel. Som ovenfor angitt, synes egnede løsningsmidler å ha kapasitet til å oppløse i det minste noe vann, selv om vann ikke er nødvendig i enkelte løsnings-midler slik som methanol eller ethanol. Imidlertid synes det å være ønskelig å ha minst en liten mengde vann tilstedeværende, og så mye som 100% vann kan anvendes. Anvendelse av for mye vann øker vanskeligheten ved isolering av produktet. Forhold mellom lavere alkanoler og vann i et for-hpldsområde på 70:30 til 90:10 volum% er foretrukne. Løs-ningsmiddelblandinger omfattende isopropanol og vann i for-holdsområdet på 70:30 til 90:10 volum% er spesielt foretrukne. Egnede driftskonsentrasjoner av utgangsforbind-
else II i forhold til væske synes å være i området 5-25 vekt%, fortrinnsvis rundt 10 vekt%.
Raney-nikkel er den krevede katalysator, idet palladium-på-carbon i seg selv er ineffektivt alene ved den reduktive cyklisering. Når utgangsforbindelsen av formel II er avledet ved avbeskyttelse av aminogruppen av forbind-
else III ved hydrogenering over palladium-på-carbon-katalysator, er det blitt funnet fordelaktig å utføre trinn 1 av fremgangsmåten uten å separere palladium-på-carbon-katalysatoren, ettersom et høyere utbytte ble oppnådd når palladiumkatalysatoren forble deri. Den foretrukne katalysator er en blanding av Raney-nikkel og palladium-på-carbon.
Forbindelser av formel I, II og III har et chiralt senter ved carbonet som bærer hydroxyradikalet. Fremstilling av en enantiomer utføres ved å starte med et egnet, optisk aktivt epoxyd slik som det av epiklorhydrin eller glycidyl-tosylat og lignende, og fremstille (R) og (S)-4-(N-R)-, hvori N-R er et aminoradikal, og (R) og (S) er enantiomer-betegnelsene -3-hydroxybutyronitril som reduktivt cykliseres under dannelse av (R)- og (S)-3-pyrrolidinol.
Et foretrukket trekk ved oppfinnelsen er den reduktive cyklisering med hydrogen over katalysator omfattende Raney-nikkel, av forbindelser av formel II hvori Q er
og R er methyl eller ethyl, og den fremstilte forbindelse er en pyrrolidinol av formel Ia eller Ib med struk-turene :
Det mest foretrukne trekk ved oppfinnelsen er den reduktive cyklisering med hydrogen i nærvær av katalysator omfattende Raney-nikkel, av forbindelsene 4-(N-methyl)-3-hydroxybutyronitril og 4-(N-ethyl)-3-hydroxybutyronitril under dannelse av N-methy1-3-pyrrolidinol og N-ethyl-3-pyrrolidinol.
Utgangsforbindelser av formel II hvori Q er N^, fremstilles etter den kjente metode som er representert ved følgende ligninger vist illustrativt for forbindelser hvori
'12 3
R , R og R alle er hydrogen, men metoden er ikke begrenset til hydrogenradikaler:
G. Braun, j. Amer. Chem. Soc. ^ 2_, 5167 Utgangsforbindelsene av formel II hvori Q er NH^-, er tilgjengelige ved den kjente metode representert ved etterfølgende ligning som også er vist illustrativt for R,, 2 3 .
R og R = hydrogen, men metoden er ikke begrenset til hydrogenradikaler:
Kjemiske mellomprodukter av formel Ila kan fremstilles ved den reaksjonssekvens som er illustrert i reaksjonsskjema II.
Fotnoter til reaksjonsskjema II:
<*>X er en hvilken som helst reaktiv, forlatende gruppe slik som halogen, -O-tosyl eller -O-mesyl.<**>Z er en aminbeskyttende gruppe, f.eks. benzyl, difenylmethyl, dc-methylbenzyl, benzyloxycarbonyl, dif enylmethoxycarbonyl, f>, &, P-triklorethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl og isobutoxycarbony1;<***>benzyl-, dif enylmethyl- og d-methy lbenzyl-radikaler fjernes ved hydrogenering over palladium-på-carbon i nærvær av surt, protisk løsningsmiddel; benzyloxycarbonyl- og t-butoxycarbonylradikaler fjernes med syre; og trikloracetoxycarbonylradikalet fjernes med sink og eddiksyre. Forbindelser hvori R er benzyl, kan erholdes f.eks. fra en forbindelse av formel III hvori R er benzyl og Z er p, p, P-triklorethoxycarbonyl, og det avbeskyttende middel er sink + eddiksyre som etterlater benzylgruppen intakt.
Valgte, alternative metoder for fremstilling av forbindelser av formel II er illustrert skjematisk i reaksjonsskjerna III.
Fotnoter til reaksjonsskjema III:
<*>R er som definert under formel I.<**>Disse utgangsforbindelser kan fremstilles ved metoden ifølge Jung, M.E. et al., J. Amer. Chem. Soc. 102, 6304 (1980).
<***>R er som definert under formel I.
Z er valgt fra -C(0)0CH20-C(0)0CH2CC13-C(0)0-t-butyl
Epoxyd-utgangsreaktanter i reaksjonsskjerna II er tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles etter kjente metoder innen faget. En særlig anvendbar metode er epoxyder-ing av en egnet allylisk alkohol under anvendelse av titan-tetraisopropoxyd. Se [The Merck Index 10. utg. (1983),
side ONR-83], etterfulgt av fortrengning av hydrogenet av hydroxylgruppen med en tosylgruppe. Om ønsket, kan den resulterende 0-tosylgruppe erstattes med et halogenradikal ved omsetning med et alkalimetall-halogensalt. 12 3 Utgangsepoxyder hvori R eller R eller R er methyl, er kjente forbindelser, og basekatalysert isomeri av disse forbindelser er blitt studert, J. Heterocyclic Chemistry, §_,
(1969), s. 651-654.
Forbindelsene er:
epiklorhydrin,
l-klor-2,3-epoxy-2-methylpropan,
l-klor-2,3-epoxybutan og
3-klor-l,2-epoxybutan.
Metoden for fremstilling av (DL)-4-azido-3-hydroxybutyronitril og (R)-4-azido-3-hydroxybutyronitril vist av Jung, M.E. og Shaw, T.J., i J. Am. Chem. Soc. (1980), 102,
s. 6304-6311, illustrerer fremstilling av azido-utgangsforbindelser. I denne publikasjon omsettes dl-4-tosyloxy-3- hydroxybutannitril eller (R)-4-mesyloxy-3-hydroxybutan-nitril med kaliumazid i acetonitril.
Mellomprodukt 1
4- ( N- methyl- N- benzylamino)- 3- hydroxybutyronitril
Til en omrørt, avkjølt løsning av 79 ml (1,0 mol) epiklorhydrin i 600 ml 100% ethanol ble tilsatt 133 ml (1,0 mol) N-(methyl)-benzylamin, idet reaksjonsblandingen ble holdt ved 3 til 5°C. Tilsetningstiden var 18 minutter. Temperaturen på reaksjonsblandingen fikk stige til 29°C
over en 2 timers periode og ble deretter kort hevet til 37°C. Proton-NMR-analyse indikerte at ca. 10% av N-methylbenzyl-amin var uomsatt. Ytterligere 7,9 ml (0,1 mol) epiklorhydrin ble tilsatt, og temperaturen ble kort hevet til 37°C. 1 time senere ble 65 g (1,3 mol) natriumcyanid i 150 ml vann tilsatt i løpet av en 2 minutters periode ved 32°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten uten oppvarming eller avkjøling. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 1 time og ble konsentrert. Konsentratet ble for-tynnet med methylenklorid og vann. Det organiske lag ble fraskilt og vasket en gang med natriumkloridløsning. Det vandige lag ble tilbakeekstrahert med en frisk porsjon av methylenklorid. De organiske lag ble kombinert, tørket, filtrert og fordampet under dannelse av 224,9 g av en mørk brun olje. Proton-NMR viste at hovedsakelig tittelforbindelsen var til stede med litt løsningsmiddel.
(DCC13, ppm): 7,35 (singlett, fenylprotoner), 4,15 til 3,35 (multiplett, methinproton på carbon 3), hydroxylproton på oxygen og benzyliske protoner), 2,65 til 2,20 (multiplett, methylenprotoner på carboner 2 og 4 og methy1-protoner på aminogruppen).
Mellomprodukt 2
4-( N- ethyl)- N- benzylamino)- 3- hydroxybutyronitril
I en prosedyre lik den angitt under mellomprodukt 1, ble tittelforbindelsen fremstilt i 94% utbytte fra 1 mol N-ethylbenzylamin. Proton-NMR-analyse viste at hovedsakelig produkt var til stede med litt løsningsmiddel.
(DCC13, ppm): 7,35 (singlett, fenylprotoner), 4,10 til 3,40 (multiplett, methinproton på carbon 3, hydroxylproton på oxygen, og benzyliske protoner) 2,80 til 2,30 (multiplett, methylenprotoner på carboner 2 og 4 og methylenprotoner på ethylgruppen), 1,10 (triplett, methylprotoner på ethylgruppen).
Mellomprodukt 3
4- methylamino- 3- hydroxybutyronitril- hydroklorid [ 1:1]
5,1 g (0,02 mol) 4-(N-methyl-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitril ble oppløst i 40 ml isopropanol, og 0,5 g 5% palladium-på-carbon ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble underkastet hydrogengass under trykk på ca. 3,8 kg/cm<2>
i 18 timer ved 60°C. Massespektrometri av en prøve tatt fra blandingen, indikerte at ingen reduksjon hadde funnet sted. Ca. 2,1 ml (ca. 0,02 mol) 37% saltsyre og 0,5 g 5% palladium-på-carbon ble tilsatt, og blandingen ble underkastet hydrogengass ved 3,5 kg/cm 2 i 18 timer ved romtemperatur. Ca. 0,02 molarekvivalenter hydrogen var absorbert. En prøve tatt for massespektroskopi, viste produkt (m/e
115) og at en liten mengde av utgangsmateriale (m/e 205)
var uomsatt. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til en lys gul væske som veide 4,73 g. Proton-NMR-analyse viste hovedsakelig 4-methylamino-3-hydroxybutyronitril, og at en liten mengde av benzyl-utgangsforbindelsen og løsningsmiddel var til stede, idet NMR-analysen var som følger: (°20'PPm): 4,40 (multiplett, methinproton på carbon 3), 3,20 (multiplett, methylenprotoner på carbon4som bærer de protonerte aminogrupper), 2,80 (multiplett, methylenprotoner på carbon 2 og methylprotoner på aminogruppen).
Mellomprodukt 4
4- azido- 3- hydroxybutyronitril
En blanding av 48 g (0,40 mol) 4-klor-3-hydroxybutyronitril, 52 g (0,080 mol) natriumazid, 4,8 g tetra-n-butylammoniumbromid, 250 ml kloroform og 100 ml vann ble omrørt under oppvarming under tilbakeløpskjøling i 32 timer. Det organiske lag ble fraskilt og satt til side. Det vandige lag ble mettet med 4,8 g kaliumcarbonat og ble deretter ekstrahert tre ganger med methylenklorid. Methylen-kloridekstraktene ble kombinert med det ovenfor angitte, organiske lag, og løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble fordampet under dannelse av en brun olje som veide 49,46 g, et utbytte på 98% basert på urent materiale. Proton NMR viste signaler for det ønskede produkt og en liten mengde av tetra-n-butylammoniumsalt: (CDC13, ppm): 7,20 (singlett, kloroform), 4,35 til 3,90 (pentett, methinproton på produkt), 3,85 (singlett, hydroxylproton på produkt), 3,45 (dublett, methylenprotoner ved siden av azidgruppen av produktet), 2,60 (dublett, methylenprotoner ved siden av cyanogruppen av produktet), 3,25 til 2,85 og 1,90 til 0,80 (multiplett, signaler fra ca. 4% av tetra-n-butylammoniumsalt).
Mellomprodukt 5
4- amino- 3- hydroxy- butyronitril
Til 22,5 g (0,178 mol) 4-azido-3-hydroxy-butyronitril (fremstilt under mellomprodukt 4) oppløst i 130 ml isopropanol og 13 ml vann, ble tilsatt 2,5 g Raney-nikkel-katalysator. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur i en Parr-hydrogenator. En prøve tatt etter 2 timers reaksjonstid, viste ved massespekteranalyse både utgangsmateriale (m/e 127) og 4-amino-3-hydroxy-butyronitril (m/e 101). En annen prøve tatt etter 4 timers reaksjonstid, viste ved massespekteranalyse hovedsakelig (m/e 101) og spor av (m/e 127).
Eksempel 1
N- ethyl- 3- pyrrolidinol
(via 4-(N-ethylamino)-3-hydroxybutyronitril)
109 g (0,50 mol) 4-(N-ethy1-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitril ble oppløst i isopropanol og vann. Løsningen ble avkjølt og blandet med 41,6 ml (0,50 mol) 37% saltsyre.
11 g katalysator (5% palladium-på-carbon) ble fuktet med vann og skyllet inn i blandingen med isopropanol. De totale volumer av isopropanol og vann var 800 ml og 80 ml. Blandingen ble underkastet hydrogen ved et trykk på 3,5 kg/cm 2 inntil absorpsjon av hydrogen stanset (0,50 mol). Massespektroskopi av en prøve indikerte at all utgangsfor-bindelse var blitt debenzylert, under dannelse av 4-(N-ethylamino)-3-hydroxybutyronitril i blandingen. 11 g Raney-nikkel (skyllet med vann to ganger) ble tilsatt til blandingen. Denne blanding ble underkastet et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm 2 ved romtemperatur inntil absorpsjonen av hydrogen stanset. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under dannelse av en lys brun olje. Til oljen ble tilsatt 75 ml polyethylenglycol 400, 32 g (0,4 mol) 50% natriumhydroxydløsning, 27,6 g (0,2 mol) kaliumcarbonat og litt methanol anvendt til skylling. Blandingen ble omrørt, konsentrert og deretter vakuumdestillert under dannelse av 31,0 g (54%) av hovedfraksjon som ble destillert av ved 1 til 5 mm Hg og 65 til 75°C, under dannelse av tittelforbindelsen. Analyse ved proton NMR (D20, ppm) var som følger: 4,80 (singlett, HOD), 4,40 (multiplett, methinproton), 3,10 til 1,30 (multipletter, alle methylenprot-tonene), 1,10 (triplett, methylprotoner av ethylgruppen).
Eksempel 2
N- methyl- 3- pyrrolidinol
(via 4-(N-methylamino)-3-hydroxybutyronitril)
4-(N-methyl-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitril ble debenzylert til 4-(N-methylamino)-3-hydroxybutyronitril som ble omdannet til tittelforbindelsen i et totalt utbytte på 56% etter prosedyren beskrevet i eksempel 1. Produktet destillerte over ved 1-5 mm Hg og 40 til 50°C. Analyse ved proton NMR (D20, ppm) var som følger: 4,80 (singlett, HOD), 4,40 (multiplett, methinproton), 3,00 til 1,30 (multipletter og en singlett, singletten er methylprotonene av N-methyl-gruppen. Multiplettene er methylenprotonene). Det foregående spekter var i overensstemmelse med spektret for en autentisk prøve av N-methyl-3-pyrrolidinol.
Eksempel 3
3- pyrrolidinol
(via 4-amino-3-hydroxybutyronitril)
En løsning av 22,5 g (0,178 mol) 4-azido-3-hydroxybutyronitril i 130 ml isopropanol og 13 ml vann sammen med 2,5 g Raney-nikkel, ble underkastet hydrogen ved romtemperatur i en Parr-hydrogenator i 4 timer. Massespekteranalyse indikerte bare at spor av utgangsmateriale m/e 127 var uomsatt, idet hovedproduktet som utviste m/e 101, var 4- amino-3-hydroxybutyronitril.
Blandingen ble gjort svakt sur ved tilsetning av
13,6 ml 37% saltsyre, og 1,0 g ytterligere Raney-nikkel ble tilsatt. Blandingen ble underkastet 3,5 kg/cm 2 hydrogentrykk over natten uten at hydrogenopptak fant sted. Blandingen ble filtrert, og 2,5 g friskt Raney-nikkel ble tilsatt til filtiatet. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur
2
og ca. 3,5 kg/cm , hydrogenopptak fant sted, og prøver for massespekteranalyse indikerte at det tilstedeværende materiale hovedsakelig var 3-pyrrolidinol (m/e 88). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet under dannelse av en brun olje. Til oljen ble det tilsatt 30 ml polyethylenglycol-400, 8 g (0,1 mol) 50% vandig natriumhydroxydløsning, 11 g (0,08 mol) kaliumcarbonat og litt methanol for skylling. Den resulterende blanding ble omrørt i et tidsrom tilstrekkelig for å sikre syrenøytralisering, og ble deretter konsentrert på en rotasjonsfordamper. Konsentratet ble vakuumdestillert.
Det ønskede produkt, 3-pyrrolidinol, ble oppsamlet fra destillasjonsapparatet ved 80-120°C under 5 til 20 mm Hg trykk. Vekten av det væskeformige produkt var 4,7 g (30% utbytte). Proton-NMR- (D20, ppm) analyse var som følger: 4,85 (singlett, HOD, hydroxyl- og aminoprotonet), 4,55 til 4,25 (multiplett, methinproton) 3,85 til 2,50 (multiplett, methylenprotoner på carboner 2 og 5, begge nærmest nitro-genet) 2,30 til 1,40 (multiplett, methylenprotoner ved carbon 4).
Eksempel 4
( R)- N- methyl- 3- pyrrolidinol og ( S)- N- metyl- 3- pyrrolidinol
2-R-(+)-glycidyltosylat og 2-S-(-)-glycidyltosylat tilgjengelig fra Aldrich Chemical Co., P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, USA, i 100% ethanol, ble separat omsatt med N-(methyl)-benzylamin som angitt under mellomprodukt 1, og produktene derav ble hvert omsatt med natriumcyanid som angitt under mellomprodukt 1, og isolert som de optisk aktive (R) - og (S)-4-(N-methyl-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitriler. Disse nitriler ble hydrogenert over palladium-på-carbon i sur isopropanol og vannløsning,
og de resulterende, sekundære 4-methylamino-3-hydroxybutyro-nitriler ble reduktivt cyklisert ved hydrogenering over Raney-nikkel som angitt i eksempel 1, under dannelse av tittelforbindeIsene.
Eksempel 5
( R)- N- methyl- 3- pyrrolidinol
(S)-epiklorhydrin ble omsatt med N-(methyl)-benzylamin, og produktet derav ble omsatt med natriumcyanid som angitt under mellomprodukt 1, og ble isolert som det optisk aktive R-4-(N-methyl-N-benzylamino)-3-hydroxybutyronitril. Dette nitril ble hydrogenert over palladium-på-carbon i sur isopropanol og vannløsning, og det resulterende 4-methylamino-3-hydroxybutyronitril ble reduktivt cyklisert ved hydrogenering over Raney-nikkel under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 6
N, 4- dimethyl- 3- pyrrolidinol og
N, 2- dimethyl- 3- pyrrolidinol
Ved å følge prosedyren beskrevet under mellomprodukt 1, ble 2,3-epoxy-butylklorid omsatt med N-(methyl)-benzylamin. Natriumcyanid ble tilsatt. Produktene av disse reaksjoner er forventet å være
4-[N-(methyl)-benzylamino]-4-methyl-3-hydroxybutyronitril, og
4-[N-(methyl)-benzylamino]-2-methyl-3-hydroxybutyronitril.
Når disse nitriler ble avbeskyttet for å fjerne benzylradikalet ved hydrogenering over palladium-på-carbon og produktene derav ble reduktivt cyklisert med hydrogen over Raney-nikkel, erholdes tittelforbindelsene. Når produktene er til stede i en blanding, separeres de ved "Spinning Band" kolonnedestillasjon.
Eksempel 7
N, 3- dimethyl- 3- pyrrolidinol
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 2 og anvende 4-(N-methylamino)-3-hydroxy-3-methylbutyronitril istedenfor 4-(N-methylamino)-3-hydroxybutyronitril, erholdes tittelforbindeIsen.
Eksempel 8
N, 4- dimethyl- 3- pyrrolidinol
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 2 og anvende 4-(N-methylamino)-3-hydroxy-2-methylbutyronitril istedenfor 4-(N-methylamino)-3-hydroxybutyronitril, erholdes tittelforbindelsen.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolidinolforbindelse i syreholdig løsning, valgt fra gruppen av formelen:
hvori R er valgt fra: hydrogen, lavere alkyl (1-8 C), lavere alkenyl (2-8 C), cycloalkyl (3-9 C), cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C), fenyl-lavere alkyl (7-14 C) eller (Y) , _-.-substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C),
12 3 R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C), Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl; og optiske isomerer derav, karakterisert ved at en hydroxybutyronitrilforbindelse i syreholdig løsning, valgt fra gruppen av formelen:
hvori Q er valgt fra 1 2 eller (azido) og R, R , R og R 3er som ovenfor definert, og optiske isomerer derav, reduktivt cykliseres med hydrogengass i nærvær av katalysator omfattende Raney-nikkel, hvoretter katalysatoren separeres under dannelse av angitte pyrrolidinolforbindelse i syreholdig løsning.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av den frie base av en pyrrolidinolforbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori R er valgt fra: hydrogen, lavere alkyl (1-8 C), lavere alkenyl (2-8 C), cycloalkyl (3-9 C), cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C), eller fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller (Y) 3, __-substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C) , R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C), Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl; og optiske isomerer derav, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn:trinn 1, en hydroxybutyronitrilforbindelse, i syreholdig løsning, valgt fra gruppen av formel:
hvori Q er valgt fra 12 3 eller (azido) og R , R og R er som ovenfor definert, og optiske isomerer derav, reduktivt cykliseres med hydrogengass i nærvær av en katalysator omfattende Raney-nikkel, hvoretter katalysatoren separeres under dannelse av en løsning inneholdende et syre-addis jonssalt av angitte pyrrolidinolforbindelse, og trinn 2, reaksjonsløsningsmidlet fordampes fra løsningen erholdt i trinn 1, et høytkokende fortynningsmiddel tilsettes, og syreaddisjonssaltet nøytraliseres med en base og vakuumdestilleres deretter, under dannelse av angitte frie base av pyrrolidinolforbindelsen som destillat.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av N-methyl-3-pyrrolidinol, karakterisert ved at 4-(methylamino)-3-hydroxybutyronitril reduktivt cykliseres i løsning med hydrogengass i nærvær av Raney-nikkel-katalysator og en ikke-interfererende syre.
4. Forbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl (1-8 C), lavere alkenyl (2-8 C), cycloalkyl (3-9 C), cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C), fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller (Y) , ..-substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C) , R 1, R 2 og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C), R 4 er hydrogen eller et amin-beskyttende radikal valgt fra benzyl, difenylmethyl, <t-f enylmethyl, benzyloxycarbony1, difenylmethoxycarbony1, 0, p,/-triklorethoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl eller t-butyloxycarbony1; Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl; og optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
5. Forbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori R er valgt fra: lavere alkyl (1-8 C) , lavere alkenyl (2-8 C), cycloalkyl (3-9 C), cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C), fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller (Y)^ _2~ substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C), hvori Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl,
12 3 R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C); Z er en amin-beskyttende gruppe valgt fra benzyl, difenylmethyl, oL-methylbenzyl, benzyloxycarbony1, difenylmethoxycarbony1, p, p, p-triklorethoxycarbonyl, t-butyloxycarbony1; eller isobutoxycarbonyl; forutsatt at R bare kan være hydrogen når Z er benzyl; og optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:
hvori R er valgt fra: lavere alkyl (1-8 C), lavere alkenyl (2-8 C), cycloalkyl (3-9 C), cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C), fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller (Y)^ _3~ substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C), hvori Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl; R 1, R 2 og R 3 er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C); og optiske isomerer og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at den omfatter følg-ende trinn:trinn 1, omsetning av et amin av formel:
hvori R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl (1-8 C) , lavere alkenyl (2-8 C), cycloalkyl (3-9 C), cycloalkyl-lavere alkyl (4-13 C) , fenyl-lavere alkyl (7-14 C), eller (Y)1 _3 -substituert-fenyl-lavere alkyl (7-14 C), hvori Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl, og Z er en amin-beskyttende gruppe innbefattende fenylmethyl, difenylmethyl, oC-methylbenzy 1, fenylmethoxycarbony1, difenylmethoxycarbony1, (3 , p,£-triklorethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, og isobutoxycarbonyl, med en epoxyforbindelse av formelen:
12 3 hvori R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 c), og X er en reaktiv forlatende gruppe, under dannelse av en forbindelse av formel:
12 3 hvori Z, R, R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger ; trinn 2, omsetning av forbindelsen fremstilt i trinn 1, med et metallcyanid, under dannelse av en forbindelse av formelen:
og, trinn 3, avbeskyttelse av en forbindelse fremstilt i trinn 2, med et egnet middel, under dannelse av den ønskede forbindelse.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en 3-pyrrolidinolforbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori R er valgt fra: hydrogen, lavere alkyl (1-8 C), lavere alkenyl (2-8 C), cycloalkyl (3-9 C), cycxoalky1-lavere alkyl (4-13 C), fenyl-lavere alkyl (7-14 C) og (Y), _.-substituert-f enyl-lavere alkyl (7-14 C), 12 3 R , R og R er valgt fra hydrogen, lavere alkyl (1-8 C) eller lavere alkenyl (2-8 C), Y er valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl, og optiske isomerer derav, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn:trinn 1, en hydroxybutyronitrilforbindelse valgt fra gruppen av formel:
12 3 hvori R , R og R er som ovenfor definert; Q er
eller N 3 (azido), hvori R er som ovenfor definert, i oppløsning inneholdende en ikke-interfererende syre; HX, hvilken syre eventuelt er tilført ved anvendelse av et syreaddisjonssalt av angitte hydroxybutyronitrilforbindelse, underkastes hydrogengass under trykk i nærvær av en katalysator omfattende Raney-nikkel, eller eventuelt en blanding av Raney-nikkel og palladium-på-carbon, under dannelse av en oppslemming omfattende a) en løsning som har oppløst deri angitte pyrroli-dinolf orbindelse , og b) angitte katalysator i suspensjon, og hvor katalysatoren separeres fra oppslemmingen under dannelse av angitte pyrrolidinolforbindelse i syreholdig løsning; og trinn 2, isolering av den frie base av angitte pyrrolidinol ved sekvensvis prosedyre bestående av 1) fordampning av reaksjonsløsningsmidlet, 2) tilsetning av et hø ytkokende fortynningsmiddel og base som nøytraliserer syren, og 3) vakuumdestillasjon av den frie pyrrolidinolbase fra blandingen.
NO874467A 1986-10-27 1987-10-26 Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler. NO874467L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92354486A 1986-10-27 1986-10-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO874467D0 NO874467D0 (no) 1987-10-26
NO874467L true NO874467L (no) 1988-04-28

Family

ID=25448857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874467A NO874467L (no) 1986-10-27 1987-10-26 Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler.

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0269258A3 (no)
JP (1) JPS63122658A (no)
AU (1) AU8015587A (no)
DK (1) DK559387A (no)
FI (1) FI874719A (no)
HU (2) HU198009B (no)
IL (1) IL83663A0 (no)
NO (1) NO874467L (no)
PH (1) PH23663A (no)
PT (1) PT85993B (no)
ZA (1) ZA876516B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE62338B1 (en) * 1988-06-22 1995-01-25 Kanegafuchi Chemical Ind Process for preparing 3-pyrrolidinol
JP2735326B2 (ja) * 1989-12-02 1998-04-02 鐘淵化学工業株式会社 ３‐ピロリジノールの製造法
JPH0776209B2 (ja) * 1990-04-11 1995-08-16 高砂香料工業株式会社 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
DE4425071C2 (de) 1994-07-15 1996-08-29 Degussa Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit
WO2003091209A1 (fr) * 2002-04-23 2003-11-06 Kaneka Corporation Procédé de production d'un composé de 1-(alkyle inférieur)-3-hydroxypyrrolidine
JP2004244418A (ja) * 2003-01-21 2004-09-02 Toray Fine Chemicals Co Ltd Ｎ−メチル含窒素環状アルコールの製造方法
EP1926709A4 (en) * 2005-08-25 2009-06-24 Rstech Corp PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF A 3-HYDROXYPYRROLIDINE CHIRAL COMPOUND AND DERIVATIVES OF SAID HIGH OPTICAL PURITY COMPOUND
CA2744987C (en) 2008-12-02 2018-01-16 Chiralgen, Ltd. Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
BR112012000828A8 (pt) 2009-07-06 2017-10-10 Ontorii Inc Novas pró-drogas de ácido nucleico e métodos de uso das mesmas
WO2012039448A1 (ja) 2010-09-24 2012-03-29 株式会社キラルジェン 不斉補助基
US9605019B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
AU2013288048A1 (en) 2012-07-13 2015-01-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
KR101835401B1 (ko) 2012-07-13 2018-03-08 신 니뽄 바이오메디칼 라보라토리즈, 엘티디. 키랄 핵산 어쥬번트
KR20220139425A (ko) 2012-07-13 2022-10-14 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
EP3095461A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
PT3094728T (pt) 2014-01-16 2022-05-19 Wave Life Sciences Ltd Desenho quiral

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2838521A (en) * 1956-05-17 1958-06-10 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
PT82077B (fr) * 1985-02-26 1987-09-25 Sanofi Sa Procede pour l'obtention des derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides

Also Published As

Publication number Publication date
DK559387A (da) 1988-04-28
HUT47080A (en) 1989-01-30
HU199413B (en) 1990-02-28
EP0269258A3 (en) 1989-11-15
ZA876516B (en) 1988-03-03
FI874719A (fi) 1988-04-28
EP0269258A2 (en) 1988-06-01
HUT46304A (en) 1988-10-28
AU8015587A (en) 1988-04-28
JPS63122658A (ja) 1988-05-26
HU198009B (en) 1989-07-28
FI874719A0 (fi) 1987-10-27
PH23663A (en) 1989-09-27
IL83663A0 (en) 1988-01-31
DK559387D0 (da) 1987-10-26
NO874467D0 (no) 1987-10-26
PT85993B (pt) 1990-08-31
PT85993A (en) 1987-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO874467L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler.
Weinstock et al. Synthesis of the. beta.-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors
US20160326169A1 (en) Synthesis of a compound that modulates kinases
KR840002427B1 (ko) 모르폴린 유도체의 제조방법
NO317158B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av tolterodin
EP2240441B1 (en) Process for the preparation of 6-substituted-1-(2h)-isoquinolinones
JP2021046395A (ja) ボグリボース不純物ｉ塩酸塩の調製方法
NO128569B (no)
NO812466L (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner
GB2046259A (en) Amino-alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Atkins et al. Alkylation of N-trimethylsilylated primary amines with arylethylene oxides. An efficient synthesis of 1-phenethanolamines.
US7030276B2 (en) Process for preparing 2-[(dimethylamino)-methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol
NO135285B (no)
US4990683A (en) Process for preparing 3-pyrrolidinols
EP1044976B1 (en) Process for the preparation of pirlindole hydrochloride
CN106831491A (zh) 2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
IE51763B1 (en) Preparation of phenylacetonitriles carrying basic substituents
CA2119052C (en) Enantioselective process for the preparation of levobunolol
GB2230526A (en) Preparation of substituted ethenes
NO160656B (no) Fremgangsm te for fremstilling av 1-((3,4-dimetoksy)amino)-3-(m-tolyloksy)-2-propanol.
Xia et al. A convenient synthesis of N, N, N'-trisubstituted ethylenediamine derivatives from 2-methyl-2-imidazoline
Hata et al. Studies on highly strained heterocyclic compounds: The reaction of cyclic imine and alkylazidoformate
EP1893668B1 (en) N-(2-hydroxyalkanoyl) -n,n&#39;-dialkylureas and a process for their preparation
CA2049770A1 (en) Production of diethanolamine derivatives and their intermediates
US7619082B2 (en) Process for the preparation of 3-spiro′cyclohexan-1,3′-′3H!indolin-2′-one! derivatives