HU199413B

HU199413B - Process for producing 3-pyrrolidinols

Info

Publication number: HU199413B
Application number: HU874768A
Authority: HU
Inventors: Sek Lo Young
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1986-10-27
Filing date: 1987-10-26
Publication date: 1990-02-28
Also published as: FI874719A0; DK559387D0; ZA876516B; EP0269258A2; HUT47080A; IL83663A0; EP0269258A3; AU8015587A; PH23663A; NO874467D0; HU198009B; HUT46304A; NO874467L; DK559387A; PT85993A; JPS63122658A; PT85993B; FI874719A

Description

A találmány tárgya új eljárás N-szubsztituált 3-pirrolidinol-származékok előállítására, mely eljárás során egy 3-hidroxi-butironitril-származékot Raney-nikkelt tartalmazó katalizátor jelenlétében reduktív ciklizációnak vetünk alá.

A 2 838 521 és 2 882 276 számú US A-be-, li szabadalmi leírások és a Synthetic Communications 13 (13) 1117—1123 (1983) az alábbi módszereket ismertetik pirrolidinol-származékok előállítására:

1. ) 1,2,4-bután-trióit átalakítanak 1,4-dibróm-2-butanollá hidrogén-bromiddal, 140°C-on, majd valamilyen szekunder aminnal kondenzálják. Az így keletkezett N-benzil-3-pirrolidinolt debenzilezik hidrogén és csontszenes palládium jelenlétében, így 3-pirrolidinol -származékokhoz jutnak.

2. ) N-szubsztituált-3-pirrolidin-on-származékokat lítium-alumínium-hidriddel redukálnak.

3. ) Cisz l,4-diklór-2-butén-származékokat benzilaminnal melegítve N-benzil-3pirrolidinol-származékokat kapnak, amelyeket az 1.) pontban leírtak szerint debenzileznek; és

4. ) almasavat benzil-aminnal melegítenek

170°C-on, etanolban, a kapott N-benzil-3-hidroxi-szukcinimidet lítium-alumínium-hidriddel redukálják, így N-benzil-3-pirrolidinolt kapnak.

A 32766 számú japán szabadalmi leírás (1985) 2-ciano-etil-glicin-etilészter ciklizációját írja le, amelyet csontszenes palládiumkatalizátor és hidrogéngáz jelenlétében, 50°Con, 10 kg/cm² nyomáson, 3 óra alatt hajtanak végre. Ezzel ellentétben a jelen szabadalmi bejelentés más reagálószert és terméket ismertet, a végtermék 3-pirrolidinol. Még további különbség, hogy a csontszenes palládium jelenlétében való hidrogénezés önmagában nem idézi elő a ciklizációt, amelyet a jelen találmányban Raney nikkel katalizátorral hajtanak végre.

A találmány szerinti eljárás egyik intermedierje, a 4-amino-3-hidroxi-butironitril ismert vegyület, amelyet Jung, Μ. E. /J. Amer. Chem. Soc. 102, 6304 /1980/ írt le. Ennek a vegyületnek a karbonátja intermedier az a-amino-6-hidroxi-vajsav előállításában/. 16504 (66) számon közzétett japán szabadalmi bejelentés (C. A. 66, 18309 u). A 4-azido-3-hidroxi-butironitril szintén ismert, az eljárásban használt vegyület.

A 913 856 számú angol szabadalmi leírás (C. A. 59 1787 ) 4-(N-metil-N-fenil-amino)-3-hidroxi-butironitril előállítását ismerteti 4- (N-metil-N-fenil) -3-hidroxi-butil-kloridból és nátrium-cianidból, etanolban. A vegyületet a festékgyártásban használják. Az előbb említett anilin-származékot nem alkalmazzuk a találmány szerinti eljárásban, mivel nem lehet redukcióval ciklizálni az eljárásban és 2 a fenilcsoport sem távolítható el a benzilcsoporthoz hasonló módon.

Az N,N-dietil-amino-3-hidrQXi-butironitrilnek nagy molekulasúlyú terápiás szerek előállításában való felhasználását írják le a kővetkező irodalomban: Iowa State Coll. J. Sci. 21, 41—45 (1946), (C. A. 41, 3044b/). A vegyületet nem alkalmazzuk a találmány szerinti eljárásban, mivel nem ciklizálható az itt leírtak szerint.

A találmány szerinti eljárás vegyületeit az alább felsorolt szabadalmi leírások ismertetik, mint gyógyászati készítmények készítésénél alkalmazott vegyületeket: 2838 521, 2 830 997, 2 956 062, 3 301 869, 2 882 276 és 4 592 866 számú USA-beli szabadalmi leírások.

A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű 3-pirrolidinol-származékok, s főként N-metil- és N-etil-3-pirrolidinolok előállítására. Az (I) általános képletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport.

Az eljárás első fázisában a vegyületek savaddiciós só formában vannak jelen oldatban.

A találmány szerinti eljárás az ismerteknél előnyösebb, mivel könnyen kivitelezhető, enyhe reakciókörülmények között végbemegy, a kiindulási vegyületek a kereskedelemben kaphatók, továbbá ennek alkalmazásával a pirrolidinol-vegyűletek jó kitermeléssel állíthatók elő.

A szóbanforgó eljárás során hidrogénnel, katalizátor jelenlétében végrehajtott reduktív ciklizációnál kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületeket — ahol Q jelentése R-N- vagy N₃ csoport —, valaH mint savaddiciós sóikat használjuk. A Q jelentésében -N₃ (vagyis azido), vagy NH₂-csoportot tartalmazó vegyületeken kívül más vegyületek nem ismeretesek az irodalomban. A (II) általános képletű vegyületek közül az új vegyületeket a (Ila) általános képlettel foglalhatjuk össze, ahol R jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport.

A (Ila) általános képletű vegyületek új prekurzorai a (III) általános képletű védett vegyületek, azok optikai izomerjei és savaddíciós sói, ahol Z jelentése megfelelő amin védőcsoport, előnyösen benzil-, difenil-metil-, α-metil-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, dífeníl-metoxi-karbonil-, β,β,β-triklór-etoxi-karbonilterc-butil-oxi-karbonil- vagy izobutil-oxi-karbonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R jelentése csak akkor lehet hidrogénatom, ha Z jelentése benzilcsoport.

Az „amin védőcsoport kifejezés olyan gyököt jelent, amely ideiglenesen megelőzi, hogy egy amin funkció nem kívánt reakció-2HU 199413 Β ba lépjen a hidrogénnel. Ezek a védőcsoportok egy következő lépésben, a „ védőcsoport eltávolítás-! lépésben eltávolithatók. Ilyen, megfelelő védelmet biztosító és jól eltávolítható csoportok az alábbi, két csoportba osztható csoportok:

a. ) Uretán-származékok

Megfelelő uretánképző gyökök az alábbiak: terc-butoxi-karbonil- (savval távolítható el) izobutil-oxi-karbonil- (ammóniával és piridinnel távolítható el) β,β,β-triklór-etoxi-karbonil- (cinkkel és ecetsavval távolítható el) benzil-oxi-karbonil- (erős savval, például sóval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogénezéssel távolítható el).

b. ) Benzil-származékok

Megfelelő benzilképző gyökök az alábbiak: fenil-metil- (csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel távolítható el) a-metil-benzil- (csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel távolítható el) difenil-metil- (csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel távolítható el).

A primer és szekunder aminok védésére használt védőcsoportokkal, ezek eltávolításával az alábbi irodalom foglalkozik: „Protective Groups in Organic Chemistry by J. F. W. McDmie, publ. Plenum Press London, New York (1973), p. 43—74.

Az ilyen amin-védőcsoport tartalmazhat fenil-csoportot, a fenil-csoport nem reagáló gyökökkel lehet szubsztituálva, amely gyökök nem mérgezik a Raney nikkel katalizátort és nem fogyasztanak hidrogéngázt. A védőcsoport eltávolítása az előbb leírtak szerint, valamilyen megfelelő szerrel történhet.

A „nem-reagáló sav kifejezés olyan savat jelent, amely nem mérgezi a katalizátort az eljárásban használt 3—10 pH tartományban.

A „sav tartalmú oldat olyan savat jelent, amelyet tetszőleges módon, például oldat, gáz, vagy savaddíciós só formájában adunk az oldathoz.

A „ reduktív ciklizáció” és a „reduktive ciklizáló kifejezések a 4-amino-3-hidroxi-butironitríl nitrilcsoportjának redukálását és

3-pirrolidinollá való ciklizációját jelentik.

A találmány tárgya új javított eljárás

3-metil-pirrolidinoI-származékok előállítására.

Az (I) általános képletű 3-pirrolidinol-származékok új előállítási eljárását 4-azido- vagy 4-amino-3-hidroxi-butironitril-származékokból kiindulva az 1. reakcióvázlat szemlélteti.

1. reakcióvázlat

Eljárás 3-pirrolidinol-származékok előállítására

Η OHH *111

Q-C-C -C- C=N (II)

I I I Η Η H

Oldószer;

HX¹ (a (II) feloldásához elegendő mennyiség)

H₂, Raney nikkel vagy Raney nikkel-|-csont” szenes palládium (I) Savaddíciós sójának oldata

Sorrendben:

1) Oldószer eltávolítás

2) Magas forrpontú hígítószer hozzáadása, lúgosítás;

3) Vákuumdesztilláció (I)

Megjegyzés:

*

Q jelentése R-N- vagy N₃ (azido). A hidroxilH

-csoportot tartalmazó szénatom királis centrum, így potenciálisan lehetnek optikai (R) és (S) izomerek.

Az (I) általános képletű 3-pirrolidinol szabad bázis új előállítási eljárása a következő reakció lépésekből áll:

Az 1. lépésben valamely (II) általános képletű hidroxi-butironitril vegyületet — ahol Q jelentése R-N- vagy N₃ (azido) csoport,

H ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott — vagy optikai izomerjeit valamely nem-reagáló HX‘ általános képletű sav oldatában, vagy adott esetben sav helyett a (II) általános képletű vegyület savaddíciós sójának oldatában hidrogéngázzal reagáltatunk, nyomás alatt, katalizátor, így Raney nikkel, vagy adott esetben Raney nikkel és csontszenes palládium keverékének jelenlétében. A kapott iszapos anyag tartalma:

a. ) az (I) általános képletű vegyület oldata, és

b. ) a katalizátorszuszpenzió.

A katalizátort eltávolítva az iszapos anyagtól, megkapjuk a pirrolidinol vegyület savas oldatát, és a 2. lépésben izoláljuk a 3-pirrolidrnoI szabad bázist a következő sorrendben:

a. ) elpárologtatjuk az oldószert,

b. ) magas forráspontú hígítószert és bázist adunk a maradékhoz, a sav kö3

-3HU 199413 Β zömbösítése céljából, így megkapjuk a 3-pirrolidinol szabad bázist, amelyet

c.) vákuumdesztillációval izolálunk.

A találmány értelmében valamely (II) általános képletű vegyületet valamilyen megfelelő oldószerben — amely oldószer egy savas komponenst (a (II) általános képletű vegyületet savaddiciós só formájában, vagy valamilyen HX¹ savat) tartalmaz, és amely oldószer képes valamennyi vizet feloldani, s előnyösen vizet tartalmaz, a kapott oldat pH-ja körülbelül 3—10, előnyösen körülbelül 5—7 — hidrogéngázzal reagáltatunk körülbelül 1,1 · 10®—1,1 · 10⁶ Pa, előnyösen körülbelül 1,8—5,4-10⁵ Pa nyomáson, körülbelül 0— 100°C, előnyösen 20—50°C hőmérsékleten, Raney nikkel katalizátor, előnyösen Raney nikkel és csontszenes palládium katalizátorok, jelenlétében, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik, és a (II) általános képletű vegyület reduktive ciklizálódik, s az oldatban megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sója formájában. Ezután az (I) vegyületet izoláljuk, az oldószer elpárologtatósával, valamilyen hígítószer hozzáadásával, a savaddiciós só és a HX¹ sav feleslegének semlegesítésével (vagy lúgosításával), végül vákuumdesztillációval megkapjuk az (I) szabad bázist.

A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.

Az 1. reakciólépésben megfelelő oldószerek azok, amelyek oldják a kiindulási (II) képletű vegyületet és az (I) képletű terméket, a katalizátorra nézve nem mérgező sav jelenlétében is. A sav mennyisége olyan, hogy a (II) képletű vegyület szolubilizációját elérjük és fenntarthassuk, és a Raney nikkel katalizátor ne inaktiválódjék a savmennyiség következtében. Megfelelő savak az ásványi savak, mint amilyen a sósav, hidrogén-bromid, kénsav; szerves savak, mint amilyen az ecetsav, vagy trifluorecetsav. A (II) általános képletű vegyület és a sav aránya optimálisan körülbelül 0,9-1,1 ekvivalens sav a (II) képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva. Körülbelül 1,1 ekvivalensnyi savnál több sav esetén a Raney nikkel katalizátor inaktiválódik. Amint már az előzőekben em6 lítettük, a megfelelő oldószerek képesek valamennyi vizet feloldani, bár bizonyos oldószerek esetében, ilyen a metanol vagy etanol, nincs szükség vízre. Eryiek ellenére kis mennyiségű víz jelenléte és alkalmazhatunk 100%-bán is vizet. A túl sok víz felhasználása megnehezíti, a termék izolálását. Az előnyős rövidszénláncú alkanol-víz arányok: 70:30 tf%-tól 90—10 tf%ig terjednek. A 70:

:30-90:10 tf% közti összetételű izopropanol/ /víz elegyek alkalmazása különösen előnyős. A kiindulási (II) vegyület koncentrációja 5— 25 súly%, előnyösen körülbelül 10 súly% lehet.

Megfelelő katalizátorként Raney nikkelt alkalmazhatunk: a csontszenes palládium önmagában hatástalan a reduktív ciklizációban. Amikor a kiindulási (II) képletű ve20 gyületet a (III) képletű vegyület amino-védőcsoportjának csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, hidrogénezéssel való eltávolításával állítjuk elő, előnyös, ha az eljárás 1. reakciólépését a csontszenes pallá25 dium elkülönítése nélkül hajtjuk végre, mivel ez magasabb termelést eredményez. Előnyös katalizátor a Raney nikkel és a csontszenes palládium keveréke.

A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése R-Ν-, és R jelentése metil- vagy etil«« ^H ⁰⁰ -csoport, Raney nikkel katalizátor jelenlétében, hidrogénnel, reduktíveciklizálunk, s megkapjuk az (la) vagy (lb) általános képletű pirrolidinol-származékokat.

A találmány legelőnyösebb megvalósítá⁴⁰ si módja szerint úgy járunk el, hogy 4_:(N-metil)-3-hidroxi-butironitrilt és 4-(N-etií)-3-hidroxi-butironitrilt reduktíve ciklizálunk hidrogénnel, Raney nikkel katalizátor jelenlétében, ily módon N-metil-pirrolidinolt és N45 -etil-pirrolidinolt nyerve.

A Q helyén N₃ csoportot viselő kiindulási (II) általános képletű vegyületeket ismert módon, a következő reakcióegyenletek alapján állítjuk elő.

C1CH₂CH0HCH_zC1 + NaCN—>-ClCH₂ CH0CH₂CN (G. Braun, J. Amer. Chem. Soc. 52, 3167) 55

C1CH₂CH0HCH_zCN + NaNj-►N_JCH₂CHOHCH₂CN (IIc)

A Q helyén NH₂-csoportot tartalmazó (II) mert módon, az alábbi reakcióegyenlet szeáltalános képletű kiindulási vegyületeket is- rint állítjuk elő;

N₃CH_zCH0HGH₂CN ^re —£^1Q > H₂NCH₂CH0HCH₂CN (.Ilb)

A (Ha) általános képletű intermediereket a II. reakcióvázlatban ábrázoltak szerint állítjuk elő:

-4HU 199413 Β

2. reakcióvázlat (R jelentése H atomtól eltérő)

R-N-H + (B) Z·* (A)

Η OHH

H OH I I

-► R-N-C-C-CH-X* (Illa)

M⁺CN©

R - N - C - C - C C=N Ilii Η Η Η H védő*** csoport eltávolítása

H OHH t I I R - N - C - C - C - C=N

Ilii Ζ Η Η H

Ila

Megjegyzések:

*X jelentése bármilyen reakcióképes lehasadó csoport, így halogénatom, -O-tozil- vagy -O-mezil-csoport **Z jelentése amin védőcsoport, így például benzil-, diíenil-metil-, α-metil-benzil-, benziloxikarbonil-, difenil-metoxikarbonil-, β,β,β-triklór-etoxikarbonil-, t-butoxikarbonil- vagy izobutoxikarbonil-csoport;

***a benzil-, difenil-metil- és a-metil-benzil-csoportokat hidrogénezéssel, csontszenes palládiumkatalizátor és savas protikus A 3. reakcióvázlat

A alternatív módszer:

3. reakcióvázlat

III oldószer jelenlétében, a benzil-oxi-karbo20 nil- és terc-butoxi-karbonil-csoportokat savval, a triklór-acetoxi-csoportot cink+ +ecetsavval távolítjuk el. Az R helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületeket például valamely olyan (III) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol R jelentése benzilcsoport és Z jelentése β,β,β-triklór-etoxikarbonil-csoport, és a védőcsoport eltávolító szer cink+ecetsav, amely a benzilcsoportot hasítja.

alternatív módszereket ismertet:

H₂NCH₂CH0HCH₂CN + RCH0 vagy R*R⁴C/0/ reduktív alkilezes például, katalizátor + H₂vagy NaBHit

Γ, -N-CH₂CHOHCH₂CN

R^H /IIa-1/

B alternatív módszer:

/C/ vagy /D/

R*R^I*NH

--—>

/E/ a bázikus primer vagy szekunder amin reduktív aminezése rr'*nch₂choch₂cn

CN® HBr '

4-RR^NCHaCHOHOthBr «-RR**NCH₂CH0HCH₂0H

-5HU 199413 Β

C alternatív módszer:

Η ΌΉ

I I

N3C-C-CH2CN I I Η H

Raney nikkel H? ' /sav nincs jelen/

H OH I I * H₂N- C - C Η H

H

I

C-CN

I

H /IV/ /Illb/

D alternatív módszer:

r-mh NaH »», Γ ^{+ /E}’^Z-^;> ^/IIIc/ /A/ vagy /B”/

M⁺CN

R-N-CH2-CHOHCH2CN

H védócsoport eltávolítás

R-N-CH2-CHOHCH2CN

Megjegyzések:

R jelentése az (I) általános képletnél megadott.

**

Ezeket a kiindulási vegyületeket a következő irodalmi helyen leírt módszer szerint állíthatjuk elő: Jung, Μ. E. és társai, J. Amer. Chem. Soc. 102, 6304 (1980).

R jelentése az (I) általános képletnél megadott.

Z jelentése -C(O)OCH₂0 -C(O)OCH₂CC1₃-C(O)O-terc-butil-csoport.

A 2. reakcióvázlat szerinti epoxid kiindulási anyagai kereskedelemben forgalmazott anyagok, de ismert módokon elő is állíthatjuk őket. Különösen sokoldalú módszer a következő: valamely megfelelő allilalkoholt epoxidálunk titán-tetraizopropoxid jelenlétében (The Merck Index 10 th. Ed (1983), p. ONR-83), majd a hidroxilcsoport hidrogénjét tozilcsoporttal helyettesítjük. Kívánt esetben a kapott O-tozil-csoportot halogénatommal helyettesíthetjük, a vegyületet valamilyen alkálifém halogénsóval reagáltatva.

A kiindulási epoxid vegyületek ismertek, ezeknek a vegyületeknek a bázissal katalizált izomerizációját írják le a kővetkező irodalomban: J. Heterocyclic Chemistry 6 (1969) pp. 651—654.

A Jung, Μ. E. és Shaw, T. J., által a J. Am. Chem. Soc. (1980) 102, pp. 6304—6311 irodalmi helyen leírt módszer (DL)-4-azido-3-hidroxi-butironitril és (R)-4-azido-3-hidroxi-butironitril előállítására illusztrálja a ki40 indulási azido-vegyületek előállítását. Az itt leírtak szerint dl-4-tozil-oxi-3-hidroxi-butironitrilt vagy (R)-4-meziloxi-3-hidroxi-bután-nitrilt kálium-aziddal reagáltatunk, acetonitrilben.

Az alább kővetkező példák a találmány ⁴⁵ szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. intermedier példa

5Q 4-(N-Metil-N-benzil-amino)-3-hidroxi-butironitril ml (1,0 mól) epiklórhidrin 200 ml száraz etanolban készült kevert, lehűtött oldatához 133 ml (1,0 mól) N-(metil)-benzil55 -amint adunk, miközben a reakcióelegyet 3— 5°C-on tartjuk. A beadagolási idő 18 perc. A reakeióelegy hőmérsékletét hagyjuk 29°C-ra emelkedni 2 óra alatt, majd rövid időre 37°Cra melegítjük. Proton NMR-analízis azt jelθθ zi, hogy körülbelül 10%-nyi N-metil-benzil-amin elreagálatlan. A reakcióelegyhez további 7,9 ml (0,1 mól) epiklórhidrint adunk és a hőmérsékletet gyorsan 37°C-ra emeljük. Egy órával később 65 g (1,3 mól) nátrium-cianidot adunk hozzá 150 ml vízben 2 perc ⁶⁵ alatt, 32°C-on. A reakcióelegyet egy éjsza-6HU 199413 Β kán át melegítés vagy hűtés nélkül keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet 1 órán át melegítjük visszafolyató hütő alatt, majd koncentráljuk. A koncentrátumot metilén-kloriddal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és egyszer mossuk nátrium-klorid oldattal. A vizes fázist újabb adag etilén-kloriddal extraháljuk, majd elöntjük. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 224,9 g sötétbarna olajat kapunk. Proton NMR alapján az látszik, hogy főként a cím szerinti vegyület van jelen némi oldószer kíséretében.

(DCC1₃, ppm): 7,35 (s, fenilprotonok), 4,14—

3,35 (m, metin proton a 3-as szénen, hidroxil proton oxigénen és a benzil protonok), 2,65—2,20 (m, metilén protonokba 2-es és 4-es szénatomon és a metil protonok az aminocsoporton).

2. Intermedier példa

4- (N-Etil-N-benzil-amino) -3-hidroxi-butironitril

Mindenben az 1. példa szerint eljárva, a cím szerinti vegyületet 94%-os termeléssel állítjuk elő 1 mól N-etil-benzil-aminnal. A proton NMR szerint főleg a cím szerinti vegyület van jelen némi oldószerrel.

(DCCI3, ppm): 7,35 (s, fenil protonok), 4,10—

3,40 (m, metin proton a 3-as szénen, hidroxil proton oxigénen, és a benzil protonok) 8,80—2,30 (m, metilén protonok a 2-es és 4-es szénen és metilén protonok az etilcsoporton), 1,10 (triplett, metilprotonok az etilcsoporton).

3. intermedier példa

4-Metil-amino-3-hidroxi-butironitril-hidroklorid [1:1]

5,1 g (0,02 mól) 4-(N-metil-N-benzil-amino)-3-hidroxi-butironitrilt 40 ml izopropanolban feloldunk és az oldathoz 0,5 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk. A keverékbe hidrogéngázt vezetünk körülbelül 3,9•10⁵ Pa nyomáson, 60°C hőmérsékleten, 18 órán át. A keverékből vett minta tőmegspektrometriás mérése azt jelzi, hogy nem megy végbe redukció. Körülbelül 2,1 ml (körülbelül 0,02 mól) 37%-os sósavat és 0,5 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk a keverékhez, és hidrogéngázt vezetünk bele 3,5-10® Pa nyomáson, szobahőmérsékleten, 18 óra hoszszat. Körülbelül 0,02 mól ekvivalens hidrogén abszorbeálódik. Egy kivett minta tömegspektroszkópiai adata azt mutatja, hogy a termék (m/e 115) van jelen, kismennyiségű elreagálatlan kiindulási anyag (m/e 205) mellett. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk, így 4,73 g világossárga folyadékot kapunk. Proton NMR-analízis azt mutatja, hogy főként 4-metil-amino-3-hidroxi-butironitril, valamint kevés kiindulási ben12 zil-származék és oldószer van'jelen. Az NMR-analízis adatai az alábbiak:

(DjO/ppm): 4,40 (m, metin proton a 3-as szénen), 3,20 (m, metilén proton a protonált aminocsoportokat viselő 4-es szénatomon), 2,80 (multiplett, metilén protonok a 2-es szénatomon és metil protonok az aminocsoporton).

4. intermedier példa

4-Azido-3-hidroxi-butironitriI g (0,40 mól) 4-klór-3-hidroxi-butironitril, 52 g (0,080 mól) nátrium-azid, 4,8 g tetra (n-butil) -ammónium-bromid, 250 ml kloroform és 1.00 ml víz keverékét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 32 óra hosszat, keverés közben. A szerves fázist elkülönítjük és félretesszük. A vizes fázist 4,8 g kálium-karbonátta! telítjük, majd háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A metifén-kloridos extraktumokat egyesítjük az előbb félretett szerves fázissal és az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük. A szűrletet bepárolva 49,46 g barna olajat kapunk (98%-os termelés). A proton NMRben a kívánt termék és kis mennyiségű tetra (n-butil)-ammónium-só jelei láthatók: (CDC1₃, ppm):.7,20 (s, kloroform), 4,35—

3,90 (pentett, a termék metin protonja), 3,85 (s, a termék hidroxil protonja), 3,45 (d, a termék azidcsoportjához legközelebbi metilén protonok), 2,60 (d, a termék cianocsoportjához legközelebbi metilén protonok), 3,25—2,85 és 1,90—0,80 (m, körülbelül 4% tetra (n-butil)-ammónium só jelei) .

5. intermedier példa

4-Amino-3-hidroxi-butironitril

22,5 g (0,178 mól), a 4. intermedier példa szerint készített 4-azido-3-hidroxi-butironitrilt feloldunk 130 ml izopropanolban és 13 ml vízben, majd 2,5 g Raney nikkel katalizátort adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten hidrogénezzük egy Parr hidrogénező berendezésben. 2 óra reakcióidő után vett minta tömegspektrum analízise azt mutatja, hogy mind a kiindulási anyag (m/e 127), mind a 4-amino-3-hidroxi-butironitril (m/e 101) jelen van. 4 óra reakcióidő után egy újabb minta tömegspektrum analízise: főleg (m/e 101) és nyomokban (m/e 127).

1. példa

N-Etil-3-pirrolídinol (4- (N-Etil-amino) -3-hidroxi-butironitrilen keresztül)

109 g (0,50 mól) 4-(N-etil-N-benzil-amino) -3-hidroxi-butironitrilt izopropanol/víz elegyben feloldunk. Az oldatot lehűtjük és

41,6 ml (0,50 mól) 37%-os sósavat adunk

-7HU 199413 Β hozzá. 11 g, 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort vízzel megnedvesítünk és az elegybe öblítjük izopropanollal. Az izopropanol és a víz összes térfogata 800 ml, illetve 80 ml. Az elegyet körülbelül 3,5-10⁵ Pa nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogéngáz abszorpció befejeződik (0,50 mól). Egy kivett minta tömegspektroszkópiás vizsgálata azt jelzi, hogy az egész kiindulási vegyület debenzileződik 4- (N-etil-amino) -3-hidroxi-butironitril keletkezése közben. Ezt követően 11 g Raney nikkel katalizátort adunk az elegyhez, vízzel kétszer beleöblítve. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten, 3,5-10⁵ Pa nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogén abszorpció befejeződik. Az elegyet szűrjük, a szűrletet koncentráljuk, így világosbarna olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 75 ml polietilén-glikol 400-at, 32 g (0,4 mól) 50%-os nátrium-hidroxid oldatot, 27,6 g (0,2 mól) kálium-karbonátot és némi, öblítésre használt metanolt adunk. A keveréket keverjük, koncentráljuk, majd vákuumdesztillációval 31,0 g (54%) fő frakciót nyerünk, amelyben a cím szerinti vegyület van és 1—5 Hgmmnél és 65—75°C-on desztillál át.

Proton NMR-analízis: (D₂O ppm): 4,80 (s, HO D), 4,40 (m, metin proton), 3,10— 1,30 (multiplettek, mindegyik metilén proton),

1,10 (t, az etilcsoport metin protonjai).

2. példa

N-Metil-3-pirroiidinol (4-(N-Metil-amino) -3-hidroxi-butironitrilen keresztül)

4- (N-metil-N-benzil-amino) -3-hidroxi-butironitrilt 4-(N-metil-amino) -3-hidroxi-butironitrillé debenzilezzük, amelyet aztán az 1. példában leírtak szerint 56%-os termeléssel a cím szerinti vegyületté alakítunk. A terméket 1—5 Hgmm-nél és 40—50°C-on desztilláljuk le.

Proton NMR-analízis: (D₂O, ppm): 4,80 (s, HÓD), 4,40 (m, metin proton), 3,00—1,30 (multiplettek és egy szingulett, a szingulett (s) az N-metil-csoport metil protonjaié. A multiplettek a metilén protonokéi). Az előző spektrum megfelel az N-metiI-3-pÍrrolidinol egy autentikus mintája spektrumának.

3. példa

3-Pirrolidinol (4-Amino-3-hidroxi-butironitrilen keresztül)

22,5 g (0,178 mól) 4-azido-3-hidroxi-butironitril 130 ml izopropanolban és 13 ml vízben készült oldatát 2,5 g Raney nikkel katalizátorral együtt szobahőmérsékleten 4 óra hosszat hidrogénezzük egy Parr hidrogénező berendezésben. Tömegspektrum analízis jelzi, hogy csak nyomnyi kiindulási anyag (m/e 127) van jelen elreagálatlanul, a fő ter8 mék (m/e 101), a 4-amino-3-hidroxi-butironitril.

Az elegyet enyhén megsavanyítjuk 13,6 ml 37%-os sósav hozzáadásával és még további 1,0 g Ranev nikkelt adun£ hozzá. A keveréket 3,5-10® Pa nyomáson egy éjszakán át hidrogénezzük, hidrogénfelvétel nélkül. Az elegyet szűrjük és 2,5 g friss Rariey nikkelt adunk a szűrlethez. Az elegyet szobahőmérsékleten, körülbelül 3,5-10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük; hidrogénfelvétel van, egy kivett minta tőmegspektrum analízise jelzi, hogy a jelenlévő anyag főként 3-pirrolidinol (m/e 88). A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepárolva barna olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 30 ml polietilén-glikol-400-at, 8 g (0,1 mól) 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, 11 g (0,08 mól) kálium-karbonátot és öblítés céljából vajamenynyi metanolt adunk. A kapott keveréket, valamennyi ideig keverjük, a sav semlegesítése végett, majd forgó bepárlón bepároljuk. A koncentrátumot vákuumdesztalláljuk. A 3-pirrolidinol kívánt termék az 5—20 Hgmm nyomáson, 80—120°C-on átdesztilláló frakció. A kapott folyékony termék súlya 4,7 g (30%-os termelés).

Proton NMR (D₂O, ppm) analízis: 4,85 (s, HÓD a hidroxil és áz amino proton), 4,55—4,25 (m, metin proton) 3,85—2,50 (m, metilén protonok a 2-es és 5-ös szénatomokon, mindkettő a nitrogén mellett) 2,30—1,40 (m, metilén protonok a 4-es szénatomon).

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű pirrolidinol-származékok előállítására — ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

i) valamely (II) általános képletű hidroxi-butironitril-származékot — ahol Q jelentése R-N- vagy Nj-(azido) -csoport, savtartalH mú oldatban Raney nikkelt tartalmazó katalizátor jelenlétében, hidrogéngázzal reduktíve ciklizálunk, majd elkülönítjük a katalizátort, ii) a kapott oldatból eltávolítjuk az oldószert, magas forráspontú hígítószert adunk hozzá, valamilyen bázis hozzáadásával semlegesítjük a savaddiciós sót, majd az elegyet vákuumdesztilláljuk és a desztillátumban megkapjuk a pirrolidinol szabad bázist.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként sósavat alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szükséges savat a hidroxi-butironitril-származék valamilyen megfelelő savaddiciós sójából nyerjük.

-8HU 199413 Β

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reduktív ciklizációt 5—7 közötti pH tartományban hajtjuk végre.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként izopropanol-víz elegyet alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként 70—90 tf% izopropanolt tartalmazó izopropanol-víz elegyet alkalmazunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként Raney nikkel és csontszenes palládium keverékét alkalmazzuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe eső N-etil-3-pÍrrolidinol előállítására, azzal jelle16 mezve, hogy 4-N-etil-amino)-3-hidroxi-butironitrilt reduktíve ciklizálunk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe eső N5 -metil-3-pirrolidinoI előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(N-metil-amino)-3-hidroxi-butironitrilt reduktíve ciklizálunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe eső 310 -pirrolídinol előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-amino-3-hidroxi-butironitrilt reduktíve ciklizálunk.

11. A 8. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe eső 315 -pirrolidino! előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-azido-3-hidroxi-butironitrilt reduktíve ciklizálunk.