HU198009B - Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles - Google Patents
Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles Download PDFInfo
- Publication number
- HU198009B HU198009B HU874395A HU439587A HU198009B HU 198009 B HU198009 B HU 198009B HU 874395 A HU874395 A HU 874395A HU 439587 A HU439587 A HU 439587A HU 198009 B HU198009 B HU 198009B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- hydroxybutyronitrile
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletű 4-amino-3-hidroxj-butironitrilek előállítására, mely vegyületek a T/46304. számú, 1988. 10. 28-án közzétett magyar leírás szerinti, 3-pirrolidin-vegyüIetek előállítására vonatkozó új eljárásnál intermedierként felhasználhatók.
Az (1) általános képletű vegyületek reduktív dkllzádójával az adott esetben 1,2,3, és 4-helyen szubsztituált 3-pirrolidinol-származékok állíthatók elő.
A 4-amino-3-hidroxi-butironitril ismert vegyület, amelyet Jung. M.E. (J. Amer. Chem. Soc. 102. 6304 /1980/) írt le. Ennek a vegyületnek a karbonátja intermedier az α-amino-ű-hidroxi-vajsav előállításában (JAP. 16504 /66/ C.A. 66,18309 u).
A 913.856. számú angol szabadalmi leírás (C.A. 59 1787) 4-(N-metil-N-fenil-amino)-3-hidroxi-butironitril előállítását ismerteti 4-(N-metil-N-fenil)-3-hidroxi-butil-kloridból és nátrium-cianidból, etanolban.
Az N,N-dietil-amino-3-hidroxi-butironitrilnek nagy molekulatömegű terápiás szerek előállításában való felhasználását írják le a következő irodalomban: lowa State Coll. J. Sci. 21, 41—45 (1946), C.A. 41,3044b.
A találmány tárgya tehát eljárás új (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására.
Az (1) általános képletben
R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil )-csoport.
Az eljárás első fázisában a vegyületek savaddíciós só formában vannak jelen az oldatban.
Az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik a (11) és (111) általános képletű vegyületek.
A (11) általános képletű vegyületek prekurzorai a találmány szerinti eljárásban az új, (111) általános képletű vegyületek, azok savaddíciós sói, ahol R jelentése az (1) általános képletnél megadott, Z jelentése fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport.
A (11) általános képletű vegyületek előállíthatók olyan (111) általános képletű vegyületekből is, ahol Z jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttól eltérő amin-védőcsoport, ez az eljárási lépés azonban az oltalmi körön kívül esik. A találmány szerinti eljárásban Z jelentésében szereplő fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport is egy amin-védőcsoport.
Az „(1-4 szénatomos-alkil)-csoport” egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, sec-butil- vagy terc-butil-csoportot jelenthet.
A „reakcióképes lehasadó csoport” kifejezés valamely általánosan ismert csoportot, így például halogénatomot, -o-tozil- vagy o-mezil-csoportot jelent, amely csoport alkalmas arra, hogy fém-cianid reagensekkel reagálva ciano-csoportot vigyünk be a vegytlletbe,
Az amin-védőcsoport kifejezés olyan gyököt jelent, amely Ideiglenesen megelőzi, hogy egy amin funkció nem kívánt reakcióba lépjen a hidrogénnel. Ezek a védőcsoportok egy következő lépésben ismert módon eltávolíthatók. Ilyen, megfelelő védelmet biztosító és jól eltávolítható csoport például a fenil-metil- (csontszenes palládium katalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel távolítható el), vagy az a-metil-bénái (csontszenes palládium katalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel távolítható el).
A primer és szekunder aminok védésére használt védő cső por tokkal, ezek eltávolításával az alábbi irodalom foglalkozik: „Protective Groups in Organic Chemistry by J. F. W. McDpúe, publ. Plenum Press London, New York (1973),43-74. oldalak”.
Megfelelő amin-védőcsoport például az olyan fenilcsoport, mely egy nem-reagáló gyökkel lehet szubsztituálva. A védőcsoport eltávolítása az előbb leírtak szerint, valamilyen megfelelő szerrel történhet.
Az irodalomban ismertetett „nem-reagáló sav” kifejezés olyan savat jelent, amely nem mérgezi a katalizátort az eljárásban használt 3-10 pH tartományban. A „sav tartalmú oldat” olyan savat jelent, amelyet az oldathoz tetszőleges módon, például oldat, gáz, vagy savaddíciós só formájában adunk az oldathoz.
Az (1), (11) és (111) általános képletű vegyületek királis centrummal rendelkeznek, mely ezesetben a hidroxil-cso portot viselő szénatom.
A (11) és (111) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását az 1. reakcióvázlat szemlélteti, ahol X jelentése bármilyen reakdóképes lehasadó csoport, így például halogénatom, -o-tozilvagy -o-mezil-csoport, Z jelentése fenil-alkií-csoport. Az általános képletekben R jelentése az (1) általános képletnél megadott, az M*CN' általános képlet valamilyen fémcianidot jelent.
\z 1. reakcióvázlat epoxid kiindulási anyagai kereskedelemben forgalmazott anyagok, de ismert módokon elő is állíthatjuk őket. Különösen sokoldalú módszer a következő: valamely megfelelő allilalkoholt epoxidálunk titán-tetraizopropoxid jelenlétében (The Merck Index 10 th. Ed /1983/, p. ONR-83), majd a hidroxil-csoport hidrogénjét tozil-csoporttal helyettesítjük. Kívánt esetben a kapott o-tozil-csoportot halogénatommal helyettesíthetjük, a vegyületet valamilyen alkáli-fém halogénsóvíd reagáltatva.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa (N-metil -N-benzU -amino)-3 -hi droxi-butjronltrll ml (1,0 mól) epiklórhidrin 200 ml száraz etanolban készült kevert, lehűtött oldatához 133 ml (1,0 mól) N-(metil)-benzil-amint adunk, miközben a reakcióelegyet 3 °C-on tartjuk. A beadagolási idő 18 perc. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk felengedni 29 °C-ra, 2 óra alatt, majd 37 °C-ra melegítjük. Proton NMR analízis azt jelzi, hogy körülbelül 10%-nyi N-metil-benzilamin elreagálatlan. A reakcióelegyhez további 7,9 ml (0,1 mól) epíklórhidrint adunk és a hőmérsékletet gyorsan 37 °C-ra emeljük. Egy órával később 65 g (1,3 mól) nátrium-danidot adunk hozzá 150 ml vízben 2 perc alatt, 32 °C-on. A reakdóelegyet egy éjszakán át melegítés vagy hűtés nélkül keverjük. Ezt követően a reakdóelegyet 1 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd koncentráljuk. A koncentrátumot metilén-kloriddal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és egyszer mossuk nátrium-klorid-olda! al. A vizes fázist újabb adag etilén-kloriddal extraháljuk, majd elvetjük. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 224,9 g sötétbarna olajat kapunk. Proton NMR alapján az látszik, hogy főként a dm szerinti vegyület van jelen némi oldószer kíséretében.
-2198.009 (DC03, ppm): 7,35/s, fenil protonok), 4,14-3,35 (m, metil proton a 3-as szénen, hidroxil proton oxigénen és a benzil protonok), 2,65-2,20 (in, 5 metilén protonok a 2-es és 4-es szénatomon és a metil protonok az a mino-csoporton).
2. példa
4-{N-etil-N-benzil-amino)-3-hidroxi-butironitril θ
Mindenben az 1. példa szerint eljárva, a cím szerinti vegyületet 94%-os termeléssel állítjuk elő 1 mól N-etil-benzil-aminnal. A proton NMR szerint főleg a cím szerinti vegyület van jelen némi oldószerrel. g (DCÖ3, ppm): 7,35 (s, fenil protonok), 4,10—3,40 (ni, metil proton a 3-as szénen, hidroxil proton oxigénen, és a benzil protonok), 2,80-2,30 (m, metilén protonok a 2-es és 4-es szénen és metilén protonok az etil-csoporton), 1,10 (triplett, metil-protonok az etil-csoporton). 20
3. példa
4-metilamino-3-hidroxi-butironitril -hidroklorid
5,1 g (0,02 mól) 4-(N-metil-N-benzil-amino)-3-hidroxi-butironitrilt 40 ml izopropanolban feloldunk és az oldathoz 0,5 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk. A keverékbe hidrogéngázt vezetünk körülbelül 55 psi nyomáson, 60 °C hőmérsékleten, qq 18 órán át. A keverékből vett minta tömegspektrometriás mérése azt jelzi, hogy nem megy végbe redukció. Körülbelül 2,1 ml (körülbelül 0,02 mól) 37%-os sósavat és 0,5 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk a keverékhez, és hidrogéngázt vezetünk bele 50 psi nyomáson, szobahőmérsékleten, 18 óra hosszat. Kö- 35 rülbelül 0,02 mól ekvivalens hidrogén abszorbeálódik. Egy kivett minta tömegspektroszkópiai adata azt mutatja, hogy a termék (m/e 115) van jelen, kismennyiségű elreagálatlan kiindulási anyag (m/e 205) mellett. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk, így 4,73 világossárga folyadékot kapunk. 40 Proton NMR analízis azt mutatja, hogy főként 4-metilamino-3-hidroxi-butironitril hidroklorid, valamint kevés kiindulási benzil-származék és oldószer van jelen. Az NMR analízis adatai az alábbiak:
(D2 O ppm): 4,40 (m, metin proton a 3-as szénen), 3,20 (m, metilén proton a protonált amíno-csoportokat viselő 4-es szénatomon), 2,80 (multiplett, metilén protonok a 2-es szénatomon és metil protonok az amino-cso porton).
Claims (4)
1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek - ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R’ jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely R-N-H (A) általános képletű vegyületet, Z ahol
R jelentése a tárgyi körben megadott,
Z jelentése feníl-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, valamely (B) általános képletű epoxi vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése valamilyen lehasadó csoport, majd az előző reakciólépésben keletkezett (Illa) általános képletű vegyületet, ahol Z és X jelentése a fentiekben megadott, valamilyen fémdaniddal reagáltatjuk, és kívánt esetben az (l) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (11) általános képletű vegyületek előállítására az előző reakdólépésben kapott (111) általános képletű vegyületről, ahol Z jelentése a fentiekben megadott, eltávolítjuk a fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, majd kívánt esetben bármely fenti eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(N-metiJ-N-benzil-amino)-3-hidroxi-butironitril előálítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(N-etil-N-benzil-amino)-3-hidroxi-butironitril előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metjI-amino-3-hidroxi-butironitril előállítására, azzal jelle m e zve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92354486A | 1986-10-27 | 1986-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47080A HUT47080A (en) | 1989-01-30 |
| HU198009B true HU198009B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=25448857
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874395A HU198009B (en) | 1986-10-27 | 1987-10-26 | Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles |
| HU874768A HU199413B (en) | 1986-10-27 | 1987-10-26 | Process for producing 3-pyrrolidinols |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874768A HU199413B (en) | 1986-10-27 | 1987-10-26 | Process for producing 3-pyrrolidinols |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0269258A3 (hu) |
| JP (1) | JPS63122658A (hu) |
| AU (1) | AU8015587A (hu) |
| DK (1) | DK559387A (hu) |
| FI (1) | FI874719A (hu) |
| HU (2) | HU198009B (hu) |
| IL (1) | IL83663A0 (hu) |
| NO (1) | NO874467L (hu) |
| PH (1) | PH23663A (hu) |
| PT (1) | PT85993B (hu) |
| ZA (1) | ZA876516B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE62338B1 (en) * | 1988-06-22 | 1995-01-25 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for preparing 3-pyrrolidinol |
| JP2735326B2 (ja) * | 1989-12-02 | 1998-04-02 | 鐘淵化学工業株式会社 | ３‐ピロリジノールの製造法 |
| JPH0776209B2 (ja) * | 1990-04-11 | 1995-08-16 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 |
| DE4425071C2 (de) | 1994-07-15 | 1996-08-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit |
| AU2003236065A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Kaneka Corporation | Process for producing 1-(lower alkyl)-3-hydroxypyrrolidine compound |
| JP2004244418A (ja) * | 2003-01-21 | 2004-09-02 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Ｎ−メチル含窒素環状アルコールの製造方法 |
| EP1926709A4 (en) * | 2005-08-25 | 2009-06-24 | Rstech Corp | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF A 3-HYDROXYPYRROLIDINE CHIRAL COMPOUND AND DERIVATIVES OF SAID HIGH OPTICAL PURITY COMPOUND |
| CA2744987C (en) | 2008-12-02 | 2018-01-16 | Chiralgen, Ltd. | Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids |
| AU2010270714B2 (en) | 2009-07-06 | 2015-08-13 | Wave Life Sciences Ltd. | Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof |
| EP2620428B1 (en) | 2010-09-24 | 2019-05-22 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymmetric auxiliary group |
| SG10201700554VA (en) | 2011-07-19 | 2017-03-30 | Wave Life Sciences Pte Ltd | Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids |
| WO2014012081A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Ontorii, Inc. | Chiral control |
| SG11201500239VA (en) | 2012-07-13 | 2015-03-30 | Wave Life Sciences Japan | Asymmetric auxiliary group |
| BR112015000723A2 (pt) | 2012-07-13 | 2017-06-27 | Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd | adjuvante de ácido nucléico quiral |
| EP3095461A4 (en) | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator |
| US10149905B2 (en) | 2014-01-15 | 2018-12-11 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent |
| JPWO2015108046A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤 |
| MX2016009290A (es) | 2014-01-16 | 2017-02-28 | Wave Life Sciences Ltd | Diseño quiral. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838521A (en) * | 1956-05-17 | 1958-06-10 | Robins Co Inc A H | Esters of amino alcohols |
| PT82077B (fr) * | 1985-02-26 | 1987-09-25 | Sanofi Sa | Procede pour l'obtention des derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides |
-
1987
- 1987-08-27 IL IL83663A patent/IL83663A0/xx unknown
- 1987-09-01 ZA ZA876516A patent/ZA876516B/xx unknown
- 1987-10-26 PH PH35981A patent/PH23663A/en unknown
- 1987-10-26 HU HU874395A patent/HU198009B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 PT PT85993A patent/PT85993B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 DK DK559387A patent/DK559387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-26 HU HU874768A patent/HU199413B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 NO NO874467A patent/NO874467L/no unknown
- 1987-10-27 EP EP87309475A patent/EP0269258A3/en not_active Withdrawn
- 1987-10-27 FI FI874719A patent/FI874719A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 AU AU80155/87A patent/AU8015587A/en not_active Abandoned
- 1987-10-27 JP JP62271594A patent/JPS63122658A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI874719A0 (fi) | 1987-10-27 |
| HU199413B (en) | 1990-02-28 |
| DK559387D0 (da) | 1987-10-26 |
| ZA876516B (en) | 1988-03-03 |
| EP0269258A2 (en) | 1988-06-01 |
| HUT47080A (en) | 1989-01-30 |
| IL83663A0 (en) | 1988-01-31 |
| EP0269258A3 (en) | 1989-11-15 |
| AU8015587A (en) | 1988-04-28 |
| PH23663A (en) | 1989-09-27 |
| NO874467D0 (no) | 1987-10-26 |
| HUT46304A (en) | 1988-10-28 |
| NO874467L (no) | 1988-04-28 |
| DK559387A (da) | 1988-04-28 |
| PT85993A (en) | 1987-11-01 |
| JPS63122658A (ja) | 1988-05-26 |
| PT85993B (pt) | 1990-08-31 |
| FI874719A (fi) | 1988-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198009B (en) | Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles | |
| KR840002427B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
| JP3803292B2 (ja) | チアゾリジンの製造方法 | |
| EP0136863A2 (en) | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates therefor | |
| EP0828711B1 (en) | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| DD298911A5 (de) | Azetidine, ihre herstellung und verwendung als zwischenprodukte fuer die herstellung von biologisch wirksamen substanzen | |
| US20230278977A1 (en) | Stable polymorph of r-mdma hcl | |
| US4994618A (en) | Bevantolol preparation | |
| US6420568B1 (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| US4870189A (en) | Process for synthesis of azetidine and novel intermediates therefor | |
| CA1301753C (en) | Process for preparing histamine h_-antagonist and intermediates used in such process | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US4966979A (en) | Process for synthesis of azetidine and novel intermediates therefor | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| US4931558A (en) | Processes for preparing intermediates of picenadol | |
| CA2119052C (en) | Enantioselective process for the preparation of levobunolol | |
| JPWO2002076958A1 (ja) | ５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物の製造方法 | |
| JP3804078B2 (ja) | β−ニトロエナミンの製造方法 | |
| SU363246A1 (hu) | ||
| RU2042671C1 (ru) | Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения | |
| KR800000852B1 (ko) | 4-(4-코로로페닐)-4-히드록시-N, N-디메틸-α, α-디페닐-1-피페리딘부탄 아미드 및 그의 부가염의 제조방법. | |
| Xia et al. | A convenient synthesis of N, N, N'-trisubstituted ethylenediamine derivatives from 2-methyl-2-imidazoline | |
| US5639895A (en) | Process for producing β-nitroenamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |