HUT57738A - New process for producing alkoxyalkylidene hydrazinopyridazine derivatives - Google Patents
New process for producing alkoxyalkylidene hydrazinopyridazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57738A HUT57738A HU8856A HU5688A HUT57738A HU T57738 A HUT57738 A HU T57738A HU 8856 A HU8856 A HU 8856A HU 5688 A HU5688 A HU 5688A HU T57738 A HUT57738 A HU T57738A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
- G11B7/00—Recording or reproducing by optical means, e.g. recording using a thermal beam of optical radiation by modifying optical properties or the physical structure, reproducing using an optical beam at lower power by sensing optical properties; Record carriers therefor
- G11B7/08—Disposition or mounting of heads or light sources relatively to record carriers
- G11B7/09—Disposition or mounting of heads or light sources relatively to record carriers with provision for moving the light beam or focus plane for the purpose of maintaining alignment of the light beam relative to the record carrier during transducing operation, e.g. to compensate for surface irregularities of the latter or for track following
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány +ároya új eljárás a vérnyomáscsökkentő hatású alkoxi-alkilidén-hidrazino-piridazin-származékok előállítására. A találmány közelebbről a 3-Í3-/72-(3,4-dimetoxi-fenil)-étil/-amino7-2-hidroxi-propoxi/ -6-izopropilidén-hidrazino-piridazin racém elegy vagy enantiomerekben dúsított formájának új előállítási eljárására vonatkozik.
A 4 324 788. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyület előállítását ismertetik - a képletben
R jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkil- vagy cikloalkilcsoport, amely adott esetben helyettesítő nélküli fenilcsoporttal, 1, 2 vagy 3 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy metiléndioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal vagy cikloalkilcsoporttal helyettesített lehet;
r! jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport vagy fenilcsoport.
A fenti eljárás szerint 3,6-diklór-piridazint reagáltatnak izopropilidén-glicerinnel bázis jelenlétében, majd a képződött (2) általános képletű vegyületet hidra-
2 zinnal es R R CO általános kepletű vegyülettel reagáltatják, majd a kapott (3) általános képletű vegyületet alakítják (I) általános képletű vegyületté. Az előállítási «··· ·*·« * • · · •· · · · · · · * ·· · ··· · • · · * · · · · ·· ·····«»·»· · eljárás hozama a 3,6-diklór-piridazin kiindulási termékre vonatkoztatva 2 - 4 %.
A fenti eljárás hátránya, hogy a (2) képletü vegyületben a viszonylag kevéssé reakcióképes klórnak hidrazinnal való kicserélése magas hőmérsékletet és nagy hidrazinkoncentrációt kíván. Az ilyen erélyes reakciókörülmények nem különösen szelektívek, és a hidrazin kicserélődhet a klóratommal vagy a 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metoxi-csoporttal, vagy mindkét csoporttal, ezáltal komplex reakciótermék-elegy képződik, és a (3) általános képletü vegyület hozama alacsony.
Azt találtuk, hogy a (4) általános képletü vegyület - a képletben
4 12
R és R mindegyike hidrogénatom vagy együtt =CR R csoportot alkotnak, ahol r! jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport vagy fenilcsoport -
3,6-diklór-piridazinból magas hozammal állítható elő olyan reakciók útján, amelyek igen enyhe hőmérséklet és nyomásviszonyok mellett hajthatók végre.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya eljárás a (4) általános képletü vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására egy (5) általános képletéi vegyület redukálásával - a képletben
X jelentése (a) képletü csoport vagy oxigénatom, • · ·.«···«·« · ·· « · * · · · * ·» · *·· 9
4* · · · · ♦ ···· — *·««·»·»« ·
Υ és Ζ mindegyike hidrogénatom vagy
Y és Z együtt (b) általános képletű védőcsoportot alkot, ahol jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom és R^ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
Az (5) általános képletű vegyület redukálásával a (6) általános képletű vegyületet nyerjük - X, Y és Z jelentése az előzőekben megadott amelyről
i) a trifenil-metil-csoportot vagy bármely más jelenlévő védőcsoportot eltávolítva a (7) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerjük, ahol X jelentése az előzőekben megadott;
ii) ha X jelentése (a) képletű csoport, a ve-
2 gyületet adott esetben R R CO általános képletű vegyülettel 1 2 reagáltatjuk - R és R jelentése az előzőekben megadott
- vagy ha X jelentése oxigénatom
2 a vegyületet R R CO általános képletű vegyülettel reagal1 2 tatjuk, ahol R és R jelentése az előzőekben megadott; így a (8) általános képletű vegyületet nyerjük, ahol R^ és R jelentése az előzőekben megadott, majd a (8) általános képletű vegyületet a (9) általános képletű vegyületté alakítjuk - R és R jelentése az előzőekben megadott majd ezt a vegyületet 3,4-dimetoxi-fenetil-aminnal reagál1 2 tatjuk, és ezt követően adott esetben a CR R csoportot hidrolízissel eltávolítjuk, és • ·· · ··· 9 • · · · · · ···· • r· ·« ρ» ·* * » iii) adott esetben a kapott vegyületből gyógyászati célra alkalmas sót képezünk.
Az (5) általános képletű vegyületben célszerűen X jelentése oxigénatom és Y és Z mindegyike hidrogénatom.
Még célszerűbben X jelentése oxigénatom és Y és Z együtt (b) általános képletű védöcsoportót alkot.
Előnyösen X jelentése (a) képletű csoport és
Y és Z együtt (b) védőcsoportot alkot.
Legelőnyösebben X jelentése (a) képletű csoport és Y és Z mindegyike hidrogénatom. X, Y és Z ilyen jelentései mellett az (5) általános képletű vegyület enyhe reakciókörülmények mellett alakítható (4) általános képletű vegyületté nagy hozamú reakcióval és igen tiszta termék előállítása mellett.
Az és helyettesítőként szereplő 1-3 szénatomos alkilesöpörtök metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportok lehetnek. Célszerűen R^ jelentése hidrogénatom és jelentése izopropilcsoport vagy fenilcsoport vagy R^ és R^ mindegyike metilcsoport.
Az (5) általános képletű vegyületnek (6) általános képletű vegyületté való redukálását célszerűen hidrogénezéssel végezzük szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, például etanolban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten és nem szélsőséges nyomáson, előnyösen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson.
Alternatív módon más redukálószereket is alkalmazhatunk, például nátrium-bórhidridet, szénhordozós palládiumkatalizátorral, nátrium-hidrogén-szulfitot vagy ón(II)-klorid és nátrium-hidroxid vizes elegyét oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban vagy tetrahidrofuránban, célszerűen etanol és tetrahidrofurán elegyében 0 és 50 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten.
A védőcsoportok a (6) általános képletü vegyületről ismert módon, például a Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981) szakirodalmi helyen leírt módon távolíthatók el. Célszerűen mind a trifenil-metil-csoportokat, mind a CR^R^ csoportokat savval katalizált hidrolízissel hasítjuk le, és a kapott (7) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában különítjük el.
A (7) általános képletü vegyületet vagy sóját
2 az R R CO általános képletü vegyülettel célszerűen oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, megfelelően metanolban, előnyösen vizes metanolban reagáltatjuk emelt hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklétén. R R CO általános képletü vegyületként például acetont, benzaldehidet, izobutiraldehidet vagy piroszőlősavat
2 alkalmazunk. Az R R CO általános képletü vegyületet célszerűen feleslegben alkalmazzuk, például 1,1-3 mólekvivalens
2 arányban. Ha R R CO általános képletü vegyületként acetont alkalmazunk, a reagenst nagy feleslegben adagolhatjuk segédoldószerként.
A (7) általános képletü vegyületet nem szükséges elkülönítenünk. Például előnyösen egy olyan (6) általános • · képletű vegyületet, amelyben X jelentése (a) képletű csoport, Y és Z mindegyike hidrogénatom, hidrogén-klorid, metanol és aceton elegyével kezelünk, így közvetlenül olyan (4) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben
2
R és R mindegyike metilcsoport, a vegyületet előnyösen di(hidrogén-klorid)-sója formájában különítjük el.
A (8) általános képletű vegyületeket célszerűen úgyalakítjuk (9) általános képletű vegyületekké, hogy hidrogén-bromiddal ecetsavban kezeljük, majd bázissal, például vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük megfelelő oldószerben, így diklór-metánban, előnyösen fázistranszfer katalizátor, például kvaterner ammóniumsó, így cetil-trimetil-ammónium-bromid jelenlétében.
A (9) általános képletű vegyület 3,4-dimetoxi-fenetil-aminnal való reagáltatását célszerűen oldószer nélkül vagy megfelelő oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban végezzük 30-100 °C hőmérsékleten, előnyösen 50 °C hőmérsékleten.
Az olyan (4) általános képletű vegyületek, amelyekben R^ és R^ együtt CR^R^ csoportot képez, savval katalizált hidrolízissel, célszerűen híg hidrogén-kloriddal kezelve átalakíthatok olyan (4) általános képletű vegyü3 4 letekké, amelyekben R és R mindegyike hidrogénatom.
A (4) általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas sókat képezhetnek szerves vagy szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, metánszulfonsavval, kénsavval, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, ecetsavval, borkősavval, citromsavval vagy tejsavval.
A gyógyászati célra alkalmas sók szokásos eljárásokkal állíthatók elő, például a szabad bázist 1-4 szén• · · · atomos alkanolban a megfelelő savval kezelve, illetve előállíthatok ioncserélő gyanta alkalmazásával is a kívánt só előállítható közvetlenül a szabad bázisból, vagy egyéb savaddíciós sók útján.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (5) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás szerint egy (10) képletű vegyületet, egy (11) képletű vegyülettel reagáltatunk erős bázis jelenlétében - a képletben X, F?5 és R^ jelentése az előzőekben megadott majd adott esetben a CR^R^ védőcsoportot eltávolítjuk.
Erős bázisként alkalmazhatunk például nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy kálium-(terc-butoxid)ot. Ha nátrium-hidridet alkalmazunk, a reagáltatást célszerűen oldószerben, például toluolban, vagy acetonitrilben hajtjuk végre. Ha bázisként kálium-(terc-butoxid)-ot alkalmazunk, a reagáltatást célszerűen terc-butanolban segédoldószer, például diklór-metán alkalmazásával végezzük. A reagáltatást célszerűen -10 és +40 °C közötti, előnyösen 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (5) általános képletű vegyületet, amelyben Y és Z együtt CR^R^ csoportot képez, elkülönítjük, és adott esetben savval hidrolizáljuk, így olyan (5) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben Y és Z mindegyike hidrogénatom. Más megoldás szerint az olyan (5) általános képletű vegyületet, amelyben Y és Z együtt CR^R^ csoportot alkot, nem különítjük el, hanem in situ hidrolizáljuk sav, például hidrogén-klorid alkalmazásával szobahőmérsékleten, így olyan (5) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben Y és Z mindegyike hidrogénatom.
A (10) képletű vegyület előállítható a 3-klór
-6-(. 2-t rif enil-metil-hidrazino) - piridaz in oxidálószerrel, például kálium-permanganáttal, kálium-dikromáttal vagy nátrium-hipoklorittal való oxidálásával, amint az a 4 575 552 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel. Az oxidálást előnyösen vizes nátrium-hipoklorittal végezzük megfelelő oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, fázistranszfer katalizátor, például cetil-trimetil-ammónium-bromid jelenlétében 0 és 40 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten .
Az olyan (11) általános képletü vegyületek, amelyekben X jelentése (a) képletü csoport, a 7448 számú európai szabadalmi bejelentésben és az 1 591 723 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismetetett eljárások szerint úgy állíthatók elő, hogy egy (12) képletü vegyületet R^R^CO általános képletü vegyülettel - R^ és R^ jelentése az előzőekben megadott - vagy annak kémiai ekvivalensével reagáltatnak.
Az R^R^CO általános képletü vegyületre vagy kémiai ekvivalenseire példaként hozzuk fel az izobutiraldehidet, a benzaldehidet és a 2,2-dimetoxi-propánt. A reagáltatást célszerűen oldószerben, így például diklór-metánban vagy toluolban végezzük, adott esetben savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, emelt hőmérsékleten, előnyösen az oldószer visszafolyási hőmérsékletén. Ha reagensként 2,2-dimetoxi-propánt alkalmazunk, a reagáltatást célszerűen acetonban, szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (11) általános képletü vegyület keletkezése során víz képződik, ezt a vizet a reakció során célszerűen szokásos eljárásokkal eltávolítjuk, például, ha oldószerként toluolt alkalmazunk, Oean-Stark csapdát alkalmazunk, ha oldószerként diklór-metánt alkalmazunk, megfelelő szárítószert, például vízmentes magnézium-szulfátot adagolunk.
A (12) képletü vegyület az 1 591 723. számú nagy-britanniai szabadalomból ismert. Az (12) általános képletü vegyület enantiomerjeit eddig nem írták le, azonban azt találtuk, hogy a vegyület (S)-enantiomerje a következő szakirodalmi helyeken leírt eljárások szerint előállítható: R.W. Kierstead és mtsai., J. Med. Chem. 26 , 1561 (1983); Y. Tsuda és mtsai., Chem. Pharm. Bull., 29, 3593 (1981). Ezeknek megfelelően az 1,2:5,6-di-0-izopropilidén-D-mannit ólom-tetraacetáttal való kezelése révén /R7-2,3-0-izopropilidén-glicerinaldehidet nyerünk, amelyet ezt követően
3,4-dimetoxi-fenetil-aminnal, redukálószerrel, például nátrium-bórhidriddel és vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatunk, így (S)-3-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino71,2-propándiolt nyerünk, amelyet célszerűen hidrogén-klorid sója formájában különítünk el.
A (12) képletü vegyület (S)-izomerjét célszerűen a (11), (5) és (6) általános képletü vegyületek - ahol X jelentése (a) képletü csoport - (S)-izomerjén át alakítjuk a (4) általános képletü vegyület (S)-izomerjévé az előzőekben leírt módszerek alkalmazásával.
A találmányt a továbbiakban példákban mutatjuk be.
• ·· · ··· · • · ♦ · · ·«··· ··· ·· ·· ··· ·
1. Előállítási példa
3-Klőr-6-trifenil-metil-azo-piridazin előállítása
a) 4,25 liter 25 %-os vizes hidrazin és 7,5 liter %-os ammónia 23,7 liter vízben készült oldatához 3 kg
3,6-diklór-piridazint adunk, az adagolás közben a reakciótérben enyhe nitrogénáramlást biztosítunk. Az elegyet ezután 2 órán át vissza folyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd a csapadékot kigyújtjük belőle. A csapadékot vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 85,9 %-os hozammal
2.5 kg 3-klór-6-hidrazino-piridazint nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 140 - 141 °C.
b) 3-klór-6-hidrazino-piridazinból a 4 575 552. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon 84,8 %-os hozammal állítjuk elő 3-klór-6-trifenil-metil-hidrazino-piridazint.
c) 10 g 3-klór-6-trifenil-metil-hidrazino-piridazin és 0,1 g cetil-trimetil-ammónium-bromid 100 ml diklór-metánban készült elegyéhez 150 ml 4 %-os vizes nátrium-hipokloritot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a vizes fázist eltávolítjuk, és a szerves fázist híg hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk. Az oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel eldörzsölva
8.5 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 123 - 125 °c (bomlik).
• · · · · · · • ·«· · • · · · · · • · · · · ·
1. Példa (RS)-l-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino7-3-/3-(6-trifenil-metil-azo-piridazinil)-oxi7-2-propanol-hidrogén-klorid előállítása
A eljárás
250 g (RS)-3-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino7-1,2-propándiol-biszulfát 400 ml vízben készült jéghideg oldatához hozzácsepegtetünk 156 ml 30 %-os nátrium-hidroxid-oldatot.
Az oldathoz 72 ml izobutiraldehidet és 500 ml diklór-metánt adunk és 20 °C hőmérsékleten 2 órán át erőteljesen keverjük. Ezután az elegyből a szerves fázist elkülönítjük, és éjszakán át 4A molekulaszitán szárítjuk. A molekulaszitát az elegyből kiszűrjük, és a vízmentes szűrletet hozzáadjuk 258 g 3-klór-6-trifenil-metil-azo-piridazin 1 liter diklór-metánban készült oldatához.
Ezután az elegyhez 3 óra alatt, az elegy belső hőmérsékletét 0 és +4 °C között tartva, hozzácsepegtetünk 0,7 liter terc-butanolban oldott 82,5 g kálium-terc-butoxidot. A keverést további 30 percen át folytatjuk, majd az elegyhez 400 ml 10 %-os hidrogén-kloridot adunk, és a keverést 20 °C hőmérsékleten 15 percig folytatjuk. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel eldörzsölve 380 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 112 °C (bomlik).
• · ···· ···· · • · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · (T(DCl^): 7,57 és 7,00 (ABq, 2H, J = 9 Hz, piridazin-H) ,
7,40-7,00 (c.a., 15H, Ph-H), 6,75 (szélesek,
2H, NHp, 6,60 (s, 3H, Ar-H), 5,00-4,40 (c.a.,
4H, CHOH és 0CH2), 3,70 (s, 6H, OCtij), 3,35-3,00 (c.a., 6H, CH2CH2N+CH2)
B eljárás g 3-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino7-l,2-propándiol és 30 ml 2,2-dimetoxi-propán 400 ml acetonban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten az oldat kitisztulásáig (körülbelül 24 óra) keverjük. Ezután az oldatról az oldószert lepároljuk. így olajos maradék formájában 15 g 3-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil7-2,2-dimetil-5-hidroxi-metil-oxazolidint nyerünk. Ezt az anyagot 500 ml acetonitrilben oldjuk, és a jéghideg oldathoz keverés közben hozzáadunk 16 g 3-klór-6-trifenil-metil-azo-piridazint és 4 g 50 %-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet. A keverést szobahőmérsékleten még egy órán át folytatjuk, majd az elegyhez 20 ml 20 %-os hidrogén-kloridot és 200 ml sóoldatot adunk. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd a szerves fázist elkülönítjük és szárazra pároljuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (WATERS PREP 500 preparatív folyadékkromatográfia, eluens: diklór-metán és metanol 93:7 arányú elegye). így
7,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely azonos az A eljárással kapott termékkel.
•9 ···· ···· · • · · · · · ·· · · · · · • ·· · ···«· ·· ·· ··· ·
C eljárás g 3-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino7~l,2-propándiol, 10,6 g benzaldehid és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav 0,5 liter toluolban lévő elegyét Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, egyszerre hozzáadunk 34 g 3-klór-6-trifenil-metil-azo-piridazint, és az elegyet oldódásig keverjük. Ezután az elegyhez keverés közben 1,5 óra alatt szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 4,65 g 50 %-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet. A reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 0,5 liter tetrahidrofuránban oldjuk, és 100 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá.
Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 40 g cím szerinti terméket nyerünk, amely azonos az A eljárással kapott termékkel.
2. Példa
a) (S)-3-/2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil-amino7-l,2-
-propándiol előállítása
i) 100 ml vízmentes toluolban oldott 17,5 g ólom-tetraacetáthoz részletekben 15 perc alatt, enyhe nitrogéngázáram fenntartása mellett hozzáadunk 11 g 1,2:5,6-di-O-izopropilidén-D-mannitot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük. Az elegyet ezután ·· · · · · · • ·· · ····· • · · · ··· · kovaföldön (Celite) szűrjük, a szűrőpogácsát toluollal mossuk és a szűrletet vízmentes nátrium-karbonáttal 30 percig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrlethez
7,6 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint és 22 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, a csapadékot kiszűrjük belőle, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etanolban oldjuk, 4,4 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben, 1,5 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd pH-ját 4-re állítjuk ecetsavval, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 19,7 g (4S)~ -2,2-dimetil-4-/72-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino/-metil7-1,3-dioxolánt nyerünk barna olaj formájában. Ezt az anyagot oxálsav etanolos oldatával kezelve 13,6 g oxalátsót nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 209-211 °C (bomlik).
/öJq - -21,1° (c = 1,50 % ecetsav).
ii) 14 g fenti oxalátsót hozzáadunk 75 ml 1 n nátrium-hidroxid és 200 ml diklór-metán jéghideg kevert elegyéhez. 30 perc múlva a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist lOOml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szá ·· ···· ···» · • · · · · • · · · · ·· · *·»·· • * · · · · rítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 2,5 %-os metanolos hidrogén-kloridban oldjuk, és 65 °C hőmérsékletre melegítjük, ahol desztilláljuk és a desztillátumot folyamatosan 2,5 %-os metanolos hidrogén-klóriddal helyettesítjük. 40 perc elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot acetonnal eldörzsöljük. így 6,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid-só formájában. A kapott termék olvadáspontja 92 - 94 °C.
/Í7d = -18,1° (c = 1, EtOH).
b) (S)-l-/2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil-amino7-3-
-/3-(6-trifenil-metil-azo-piridazinil-oxi7-2-propanol-hidrogén-klórid előállítása
Az 1. példa A) eljárása szerint, 3,8 g (S)-3— -/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino7-l,2-propándiolból kiindulva 5,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 120 °C (bomlik). 4z7g ~ “3,7° (c = 1, ecetsav).
3. Példa (RS)-3- [3-/72-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi ? -6-(2-trifenil-metil-hidrazino)~ -piridazin előállítása
A eljárás
380 g 1-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino7-3-/3-(6-trifenil-metil-azo-piridazinil)-oxi7-2-propanol···· ···♦ · • » ·· · ····· »·· ·· · · ··· ·
-hidrogén-klorid 2 liter 95 %-os etanolban készült, 40 g % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort is tartalmazó oldatába 20 °C hőmérséklet és légköri nyomás mellett élénk hidrogéngáz áramot vezetünk, és 8-10 órán át buborékoltatjuk át rajta. Ezután a katalizátort az elegyből kiszűrjük, a szűrletet vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd 1,5 liter etil-acetáttal meghígítjuk.
A kapott oldatot háromszor extraháljuk 1 n hidrogén-kloriddal.
A vizes extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárazra pároljuk, majd a maradékot 0,8 liter 95 %-os etanolban felvesszük. A kapott oldatot 50 g nátrium-hidrogén-karbonát 5 liter vízben készült, erősen kevert oldatába csepegtetjük. A keverést még 30 percig folytatjuk, majd a csapadékot szívatással kiszűrjük. így 332 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 111 °C (bomlik). cT(CDCl^): 7,50-7,18 (c.a., 16H, Ph-H és piridazin H-5),
G,11 (ABq, 1H, piridazin H-4), 6,76 (s, 3H, Ar-H), 5,01 (szélesek, 1H, OH), 4,50-4,00 (c.a., 3H, 0CH2 és CHOH), 3,80 (s, 6H, OCH-j), 3,30 (szélesek, 3H, CH2NH és NHNHCPh^), 3,00-2,60 (c.a., 6H, CH2CH2NCH2).
B eljárás ml tetrahidrofuránban és 70ml etanolban oldott
4,7 g 1-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino7-3-/3-(6-trifenil»· ·♦·· ·♦·» ·
-metil-azo-piridazinil)-oxi7-2-propanol-hidrogén-kloridhoz 8 ml 1 π nátrium-hidroxidot és 0,8 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládium^katalizátort adunk. Ezután az elegybe részletekben 0,7 g nátrium-bór-hidridet adagolunk, és a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Ezután az elegyből a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 200 ml vízzel meghígítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. így 3,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely azonos az A eljárással kapott termékkel.
C eljárás
16,8 g ón-klorid 130 ml vízben lévő jéghideg szuszpenziójához 50 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxidot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A kapott oldatot 100 ml 95 %-os etanollal meghígítjuk. Az elegyhez 23,2 g 1-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino7-3-/3-(6-trifenil-metil-azo-piridazinil)-oxi7-2-propanol-hidrogén-klorid 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük, az adagolás közben az elegy belső hőmérsékletét 0 és +7 °C között tartjuk. A keverést szobahőmérsékleten 15 percig folytatjuk, majd 250 ml etil-acetátot adunk az elegyhez. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal ismét extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, majd
100 ml ciklohexánnal meghígítjuk és 100 ml, majd ezt követően 50 ml 1 n hidrogén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist ·ν· ··<·» · • · · · ν « · • · ··· · • « ·· · · ··»* • * · ♦ · · · · · · * szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel dörzsöljük el. így 14,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely azonos az A eljárás szerint kapott termékkel.
4. Példa
S-3- [ 3-//2-(3,4-0imetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi ] -6-(2-trifenil-metil-hidrazino)-piridazin előállítása
5,1 g, a 2b) példa szerint előállított (S) vegyületből kiindulva a 3. példa A eljárása szerinti módon
3,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 95 °C (bomlik).
/<77 g = -4,1° (c = 1, ecetsav).
5. Példa (RS)-3- f 3-//2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi ? -6-(izopropilidén-hidrazino)-piridazin-dihidrogén-klorid előállítása
330 g 3- f 3-//2-(3,4-dimetoxi-feni1)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi } -6-(2-trifeni1-meti1-hidrazino)-piridazin és 0,12 liter 37 Vos hidrogén-klorid 0,5 liter metanolban és 0,5 liter acetonban készült oldatát 3 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml n-butanollal meghígítjuk, szárazra pároljuk, majd 1 liter acetonnal eldörzsöljük. így 235 g nyersterméket nyerünk, amelyet 0,65 liter meleg metanolban oldunk, sző • 9 · • · · · · ···· ν·· ·· »· ·*<
rönk és még melegen 1,6 liter acetonnal hígítunk meg.
Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, a kivált csapadékot összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 199 g tiszta cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 210 - 211 °C (bomlik).
6. Példa (S)-3- f 3-/72-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi ? -6-(izopropilidén-hidrazino)-piridazin-dihidrogén-klorid előállítása
A 4. példa szerint előállított (S)-származékból az 5. példa szerinti eljárássl állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A kapott termék olvadáspontja 207-210 °C (bomlik).
/^70 = 10,25° (c = 1, EtOH)
Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján az enantiomer-tisztaság meghaladja a 96 %-ot.
7. Példa (RS)-3- / 3-/72-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi } -6-hidrazino-piridazin-dihidrogén-klorid előállítása g 3- {3-/72-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi ] -6-(izopropilidén-hidrazino)-piridazin-dihidrogén-klorid és 200 ml 20 %-os hidrogén-klorid tartalmú oldatot 3,33 kPa nyomáson szárazra párolunk, és a külső fürdő hőmérsékletét 40 °C értéken tartjuk. A viszszamaradó anyagot etanol és izopropanol elegyéből kristályosítva 2 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott
- 21 termék olvadáspontja 196 - 198 °C (bomlik).
8. Példa (RS)-3- ( 3-/72-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxiJ -6-(benzilidén-hidrazino)-piridazin-di(hidrogén-klórid) előállítása g (RS)-3- {3-/72-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-amaino7~2-hidroxi-propoxi-J 6-hidrazino-piridazin-di(hidrogén-klorid) 40 ml 90 %-os vizes metanolban készült oldatához 1 ml benzaldehidet adunk. A reakcióelegy keverését órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot izopropanollal eldörzsöljük. így 80 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet.
A kapott termék olvadáspontja 207 - 210 °C (bomlik) .
9. Példa (RS)-3- { 3-/72-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi} -6-(2-metil-propilidén)-hidrazino-piridazin-di(hidrogén-klorid) előállítása g (RS)-3- I 3-/72-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi j -6-hidrazino-piridazin-di(hidrogén-klorid)-ot 1,1 ml izobutiraldehiddel a 8. példában leírt módon reagáltatva 71 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet. A kapott termék olvadáspontja 150-152 °C (bomlik).
• · ···· ···· · • · · · · • · · · · • · · ··♦·· • · 9 ♦ · ·
10. Példa (RS)-3-/3-/2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil/-2-izopropil-5-oxazolidin-metoxi7-6-(trifeni1-metil-azo)-piridazin előállítása
2,6 g (RS)-3-/2-(3, 4-dimetoxi-feni1)-etil-amino7-1,2-propándiol 40 ml diklór-metánban készült oldatához 11 ml izobutiraldehidet és 20 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyből a szervetlen anyagot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot vízmentes toluolban oldjuk, majd ismét szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 40 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldathoz 3,5 g 3-klór-6-trifenil-metil-azo-piridazint adunk. Az oldathoz, a belső hőmérsékletet 0 °C és 5 °C között tartva 1,12 g kálium-terc-butoxid 10 ml terc-butanolban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 50 ml telített ammónium-szulfát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 10 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 100 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet vöröses olaj formájában.
Tömegspektrum: (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 629 (M-N?)4,
586 (M-C3H?-N2) + , 478 (M-C^) + ,
338 (M-C17H25N03-N2)+, 243 (Ph3C)+.
(Γ(COC13): 7,75 (ABq, 1H, 3=9 Hz, piridazin H-5), 7,45-7,00 (c.a., 16H, Ph-H és piridazin H-4) , 6,77 (s, 3H, Ar-H), 4,75-4,25 (c.a., 3H, CH20 és CH-Pr-i), 4,15-4,00 (c.a., 1H, CHCH2Q), 3,85 (s, 6H, OCtí3), 3,35-2,60 (c.a., 6H, CH2CÜ2NCH2),
I, 90-1,60 /in, 1H, CH(CH3)27, 0,96 /d, 6H, J = 6 Hz, CH(CH3)2_7.
II. Példa (RS)-3-/3-/2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-étil/-2-izopropil-6-oxazolidin-metoxi7-6-(2-trifenil-metil-hidrazino)-piridazin előállítása g, 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort tartalmazó 250 ml etil-acetátban feloldunk 6,5 g (RS)-3-/3-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-2-izopropil-5-oxazolidin-metoxi7-6-(trifenl-metil-azo)-piridazint, és az oldaton 12 órán át hidrogént buborékoltatunk át. A katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel eldörzsölve 5 g cím szerinti vegyületet nyerünk amorf szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 92-95 °C (bomlik).
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 586 (M-C^H^-N2)+, 478 (M-C9H1302-N2)+, 338 (M-C17H27N03-N2)+, 243 (Ph3C)+.
A(CDC13): 7,70-7,10 (c.a., 16H, Ph-H és piridazin H-5),
6,80-6,70 (c.a., 4H, ArH és piridazin H-4), 5,95 és 4,87 (szélesek, 2H, NHNtf) , 4,70-4,00 (c.a., 5H, 0CH2, N-CH-0, 0-CHCH2 és OH), 3,83 és 3,84 (s, 6H, OCHp, 3,20-2,30 (c.a. 6H, CH2CH2NCH2), 2,00-1,55 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 1,00-0,85 (m, 6H, CH3-CH-CH3).
12. Példa (RS)-3- ^3-/72-(3,4-Dimetoxi-fenil)-étil/-amino7-2-hidroxi-propoxi l -6-(2-trifenil-metil-hidrazino)-piridazin előállítása
100 ml tetrahidrofuránban oldott 5 g (RS)-3-/3-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil7-2-izopropil-5-oxazolidin-metoxi7-6-(2-trifenil-metil-hidrazino)-piridazinhoz 3 ml 20 %-os hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot 50 ml diklór-metánban oldjuk, 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel eldörzsölve 3,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely azonos a 3. példa szerinti módon nyert termékkel
13. Példa (RS)-3-(2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-metoxi)-6-(trifenil-metil-azo)-piridazin előállítása
10,3 g 50 %-os nátrium-hidrid 750 ml vízmentes toluolban készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 30 ml 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolánt. A keverést szobahőmérsékleten még 30 percig folytatjuk, majd részletekben, 1 óra alatt 72 g 3-klór-6-trifenil-metil-azo-piridazint adunk az elegybe. Az adagolás során az elegy belső hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. 90 perc elteltével az elegyet 150 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk.
A visszamaradó anyagot ciklohexánnal eldörzsölve 73,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd, sárga anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 119 - 120 °C.
14. Példa (RS)-3-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-6-izopropilidén-hidrazino-piridazin-hidrogén-klorid előállítása 73,5 g 3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-metoxi)-6-trifenil-metil-azo)-piridazint 225 ml tetrahidrofuránban és 350 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 7,5 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátort, majd részletekben, 1 óra alatt 7,5 g nátrium-bór-hidridet adunk. A keverést még 45 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 1,25 1 vízzel meghígítjuk. Az így kapott csapadék az (RS)-3-/2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-metoxi7-6-(2-trifenil-metil-hidrazino)-piridazin köztitermék és katalizátor elegyét tartalmazza. A csapadékot szívatással szűrjük, majd 19 ml tömény hidrogén-kloridot tartalmazó 200 ml etanolban oldjuk. Az elegyet Celite párnán szűrjük, a tiszta szűrletet vákumban kis térfogatra sűrítjük. A visszamaradó anyagot acetonnal meghígítjuk, kis térfogatra pároljuk be, majd ismét meghígítjuk 750 ml acetonnal. Az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd 0 °C hőmérséketen 1 órán át keverjük. így 34,7 g cím szerinti vegyület csapódik ki szilárd fehér anyag formájában. A kapott termék olvadáspntja 188 - 190 °C.
···* ···· ·
Az (RS)-3-/2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-metoxi7-6-(2-trifenil-metil-hidrazino)-piridazin köztitermék (op.: 159-162 °C) a katalizátorral alkotott keverékéből úgy különíthető el, hogy a csapadékot tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatból a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel dörzsöljük el.
15. Példa (RS)-3-(2,3-Epoxi-propoxi)-6-ízopropilidén-hidrazino-piridazin előállítása
34,7 g 3-(2, 3-dihidroxi-propoxi)-6-izopropilidén-hidrazino-piridazin-hidrogén-klorid, 50 ml ecetsav és 143 ml 33 %-os ecetsavas hidrogén-bromid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 1,5 liter diizopropil-éterrel meghígítjuk. 30 perc elteltével a csapadékot összegyűjtjük, száraz nitrogénnel a nedvességet eltávolítjuk belőle, majd vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 600 ml metanolban oldjuk és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert, és a visszamaradó anyagot acetonnal hígítjuk, majd ismét szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz 400 ml diklór-metánt, valamint 3,4 g cetil-trimetil-ammónium-bromidot adunk, majd erős keverés mellett, az elegy belső hőmérsékletét 10 °C alatt tartva 100 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá.
A keverést szobahőmérsékleten 90 percig folytatjuk, majd a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 2 x 200 ml vízzel, majd 135 ml telített ammőnium-szulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 200 ml diizopropil-éterrel eldörzsöljük. így 20 g cím szerinti vegyületet nyerünk, halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 106 - 109 °C (bomlik).
16. Példa (RS)-3- í 3-/72-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxi } -6-izopropilidén-hidrazino-piridazin-di(hidrogén-klorid) előállítása g 3-(2,3-epoxi-propoxi)-6-izopropilidén-hidrazino-piridazin és 40 ml 3,4-dimetoxi-fenetil-amin elegyét 50 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 ml diklór-metánban oldjuk, és 800 ml diizopropil-éterbe öntjük. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük belőle, és 400 ml diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Az összegyűjtött szilárd anyagot 300 ml etanolban oldjuk, és 35 ml 5,4 n hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml acetonnal és 100 ml toluollal meghígítjuk, majd szárazra pároljuk.
A visszamaradó anyagot etanol és aceton elegyéből kristályosítva 26,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 206 - 209 °C (bomlik).
• · • · · · ····· • · · ··
9 9 99
9····· • · · · · ·
17. Példa (RS)-3-/r6-Trifenil-metil-azo-3-piridazinil)-oxi.7-1,2-propándiol előállítása ml 10 %-os hidrogén-kloridot tartalmazó 40 ml %-os etanolból és 30 ml tetrahidrofuránból álló elegyben feloldunk 7 g (RS)-3-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metoxi)-6-(trifenil-metil-azo)-piridazint, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot izopropanolból kristályosítjuk. így 4,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 132 - 134 °C (bomlik).
?(DMS0-d6) = 7,95 (AB q, 1H, 0 = 9 Hz, piridazin H-5),
7,43-7,04 (c.a., 16H, pH-H+piridazin H-4), 4,98 (d, 1H, 3 = 5 Hz, CHOH), 4,70 (t, 1H, J = 5 Hz, CH20H), 4,75-4,35 (m, 2H, OCHp, 4,05-3,70 (m, 1H, CHOH), 3,52 (dd, 2H, 3’=3 5 Hz, CH20H). Tömegspektrum: (E.I. 70 eV, 1,5 mA), m/z = 412 (M-N2)+,
337 (M-C3H702-N2)+, 244 (Ph3CH)+, 243 (Ph3C)+.
18. Példa (RS)-3-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-6-(2-trifenil-metil-hirazino)-piridazin előállítása
5,45 g (RS)-3-/r6-trifenil-metil-azo-3-piridazinil)-oxi7-l,2-propándiol 100 ml 95 %-os etanol és 50 ml tetrahidrofurán elegyében készült, 1,1 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátort tartalmazó oldatába hidrogéngázt buborékoltatunk szobahőmérsékleten 16 órán ·· ···· ···· · • · · · · · • · · · · · · • ·· · ····· ·· ·· ··· · át. Ezután a katalizátort eltávolítjuk, az oldószert bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. így 3,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 174 - 176 °C.
Tömegspektrum (E.I. 70 eV, 1,5 mA), m/z = 412 (M-N2H2)+,
338 (M-C3H0N2O2)+, 243 (Ph3C)+.
19. Példa (RS)-3-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-6-izopropilidén-hidrazino-piridazin-hidrogén-klórid előállítása
3,2 g (RS)-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-6-(2-trifenil-metil-hidrazino)-piridazin 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 2 ml tömény hidrogén-kloridot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd vákuumban kis térfogatra pároljuk, és 50 ml acetonnal meghigítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig, majd 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, és a képződött csapadékot összegyűjtjük. így 1,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely azonos a 14. példa szerint nyert termékkel .
Claims (13)
1. Eljárás a (4) általános képletü vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására a képletben
- és R^ mindegyike hidrogénatom vagy együtt =CR^R^ általános képletü csoportot alkotnak, amelyben
-- r! jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
-- R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport vagy fenilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (5) általános képletü vegyületet - a képletben
- X jelentése (a) képletü csoport vagy oxigénatom;
- Y és Z mindegyike hidrogénatom, vagy
- Y és Z együtt (b) általános képletü védőcsoportot alkot, ahol
-- R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
-- r6 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport redukálunk, majd a kapott (6) általános képletü vegyületről
- a képletben X, Y és Z jelentése az (5) általános képletre megadott -
i) eltávolítjuk a trifenil-metil-csoportot és minden más védőcsoportot, így a (7) általános képletü vegyületet vagy sóját nyerjük, ahol X jelentése az (5) ··· • · ·♦ általános képletre megadott ii) ha X jelentése (a) képletü csoport, a vegyü-
1 2 letet adott esetben R R CO általános képletü vegyülettel
1 2 reagáltatjuk - R és R jelentése a (4) általános képletre megadott vagy ha X jelentése oxigénatom:
1 2 a vegyületet R R CO általános képletü vegyület1 2 tel reagáltatva - R és R jelentése a (4) általános képletre megadott - a (Θ) általános képletü vegyületet állítjuk elő, amelyet (9) általános képletü vegyületté alakítünk - R és R a megadott -, a (9) általános képletü vegyületet 3,4-dimetoxi-fenetil-aminnal reagáltatjuk,
1 2 majd adott esetben a =CR R csoportot lehidrolizáljuk, és iii) a kapott vegyületből adott esetben gyógyászati célra alkalmas sót képezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy X helyettesítőként oxigénatomot és Y és Z helyettesítők együttes jelentésében =CR^R^ általános képletü védőcsoportot tartalmazó (5) általános képletü kiindulási reagenst alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy X helyettesítőként (a) képletü csoportot és Y és Z helyettesítőkként hidrogénatomokat tartalmazó (5) általános képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk .
• · · «a*··»··· ···· ·* · · • · · · · ·· · • · ·· · ·»··· ··· · · ·* · ·· ·
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hggy redukálószerként hidrogéngázt alkalmazunk szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében vagy nátrium-bór-hidridet alkalmazunk szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében vagy nátrium-hidrogén-szulfitot vagy ón(II)-klorid és nátrium-hidroxid vizes elegyét alkalmazzuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (5) általános képletű vegyület redukálását oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban vagy tetrahidrofuránban vagy ezek elegyesben hajtjuk végre 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
6. Eljárás a (6) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
X jelentése (a) képletű csoport vagy oxigénatom,
Y és Z mindegyike hidrogénatom vagy
Y és Z együtt (b) általános képletű védőcsoportot al- kot, ahol jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R^ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (5) általános képletű vegyületet - X, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott - redukálunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (6) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése (a) képletű csoport és a termék a (S)-izomerben dúsult, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
• ·· ··«·«···· ·· · · · ♦ * · • ·♦ · ·*· · • · · · β · ♦ ··· ··· ·· ·♦ ·♦· ♦
8. Eljárás az (5) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
- X jelentése (a) képletű csoport vagy oxigénatom;
- Y és Z mindegyike hidrogénatom vagy
- Y és Z együtt (b) általános képletű védőcsoportot al- kot, ahol jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (10) képletű vegyületet erős bázis jelenlétében egy (11) általános képletű vegyülettel - ahol X, R^ és R^ jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, majd adott esetben a =CR^R^ védőcsoportot eltávolítjuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (5) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése (a) képletű csoport, és amelyek a (S) izomerben dúsultak, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reagenseket alkalmazzuk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős bázisként nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy kálium-terc-butoxidot alkalmazunk.
11. Eljárás a 3-/3-/72-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-amino7-2-hidroxi-propoxij -6-izopropilidén-hidrazino-piridazin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jel le m e z v e , hogy
a) 3-klór-6-trifenil-metil-azo-piridazint erős
- 34 • ··· «·* «· • ♦ ·· • ··#4 * · · 4· · · ·· ··· · bázis jelenlétében egy (11) általános képletü vegyülettel
- ahol
X jelentése (a) képletü csoport, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és r6 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport reagáltatunk, majd eltávolítjuk a =CR^R^ védőcsoportot, majd
b) a kapott (5) általános képletü vegyületet
- a képletben X jelentése az a) lépésben megadott és
Y és Z jelentése hidrogénatom - redukáljuk, majd
c) a kapott (6) általános képletü vegyületet
- X, Y és Z helyettesítők jelentése a megadott -, hidrogén-klorid, aceton és segédoldószer, előnyösen metanol elegyével kezeljük, és a terméket szabad bázis vagy di(hidrogén-klorid)-só formájában elkülönítjük, majd
d) kívánt esetben a termékből gyógyászati célra alkalmas sót képezünk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás a (11) általános képletü vegyületek (S)-izomerben dűsult enantiomer formájának előállítására.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan (5) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben X jelentése (a) képletü csoport és a vegyület az (S) izomerben dúsult enantiomer formájú.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8719026A IT1208003B (it) | 1987-01-08 | 1987-01-08 | Procedimento per preparare derivati alcossi alchiliden, idrazino, piridazinici. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT57738A true HUT57738A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=11153936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8856A HUT57738A (en) | 1987-01-08 | 1988-01-08 | New process for producing alkoxyalkylidene hydrazinopyridazine derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4873328A (hu) |
| EP (1) | EP0274409A3 (hu) |
| JP (1) | JPS63253076A (hu) |
| KR (1) | KR880008993A (hu) |
| AU (1) | AU595411B2 (hu) |
| CA (1) | CA1297474C (hu) |
| DK (1) | DK4988A (hu) |
| HU (1) | HUT57738A (hu) |
| IL (1) | IL84950A0 (hu) |
| IT (1) | IT1208003B (hu) |
| NZ (1) | NZ223003A (hu) |
| PH (1) | PH24855A (hu) |
| PT (1) | PT86512B (hu) |
| ZA (1) | ZA879589B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1165040B (it) * | 1979-04-23 | 1987-04-22 | Isf Spa | Alcossialchilidenidrazinopiridazione e procedimento per la loro preparazione |
| IT1212734B (it) * | 1983-04-28 | 1989-11-30 | Isf Spa | Preparazione di un derivato piridazinico farmacologicamente attivo. |
-
1987
- 1987-01-08 IT IT8719026A patent/IT1208003B/it active
- 1987-12-14 CA CA000554281A patent/CA1297474C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-21 NZ NZ223003A patent/NZ223003A/en unknown
- 1987-12-22 ZA ZA879589A patent/ZA879589B/xx unknown
- 1987-12-24 JP JP62328176A patent/JPS63253076A/ja active Pending
- 1987-12-28 IL IL84950A patent/IL84950A0/xx unknown
-
1988
- 1988-01-05 US US07/140,850 patent/US4873328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-05 EP EP88300020A patent/EP0274409A3/en not_active Withdrawn
- 1988-01-05 PH PH36320A patent/PH24855A/en unknown
- 1988-01-07 DK DK004988A patent/DK4988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-07 AU AU10011/88A patent/AU595411B2/en not_active Ceased
- 1988-01-08 PT PT86512A patent/PT86512B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 KR KR1019880000082A patent/KR880008993A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-01-08 HU HU8856A patent/HUT57738A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK4988A (da) | 1988-07-11 |
| CA1297474C (en) | 1992-03-17 |
| IT8719026A0 (it) | 1987-01-08 |
| JPS63253076A (ja) | 1988-10-20 |
| US4873328A (en) | 1989-10-10 |
| EP0274409A3 (en) | 1989-06-07 |
| AU595411B2 (en) | 1990-03-29 |
| AU1001188A (en) | 1988-07-14 |
| IT1208003B (it) | 1989-06-01 |
| DK4988D0 (da) | 1988-01-07 |
| PH24855A (en) | 1990-12-26 |
| IL84950A0 (en) | 1988-06-30 |
| ZA879589B (en) | 1988-06-20 |
| KR880008993A (ko) | 1988-09-13 |
| PT86512B (pt) | 1991-12-31 |
| PT86512A (en) | 1988-02-01 |
| NZ223003A (en) | 1990-01-29 |
| EP0274409A2 (en) | 1988-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7799930B2 (en) | 1-alkyl-3-aminoindazoles | |
| CA2027783C (en) | 3-aryloxazolidinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy | |
| JP2010510253A (ja) | ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法 | |
| EP1948625A1 (en) | Process for the preparation of betamimetic benzoxazinone derivatives | |
| DK165952B (da) | 1,3-oxazolidin-2-on-derivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| HUT57738A (en) | New process for producing alkoxyalkylidene hydrazinopyridazine derivatives | |
| JP2010516803A (ja) | ８−ヒドロキシ−５−［（１ｒ）−１−ヒドロキシ−２［［（１ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１ｈ）−キノリノン・一塩酸塩の製造方法 | |
| Scolastico et al. | Diastereo-and enantioselective synthesis of fluorinated threonines | |
| JP2002511434A5 (hu) | ||
| US5502210A (en) | 1H-isoindole-1,3-dione compounds | |
| US4599333A (en) | Hydrazinopyridazine compound, process for production thereof, and use thereof as medicament | |
| US5082939A (en) | Pyridazine derivatives | |
| KR19990008411A (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법 | |
| JPH0637449B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
| US5235063A (en) | Process of preparing by condensation certain | |
| AU573931B2 (en) | Stereoselective process and chiral intermediates for aryloxydropanolamines | |
| JPH0637482B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
| JP2921933B2 (ja) | 光学活性酪酸誘導体 | |
| JPH069615A (ja) | ベンゾ［ｂチオフェン−５−イル誘導体もしくはその光 学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 | |
| US5508404A (en) | Reductive amination process | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| JPH11255743A (ja) | 光学活性のインドール誘導体の製造方法及びその製造中間体 | |
| JP3296560B2 (ja) | 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法 | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| CA1223889A (en) | 1-(4'-alkylamido)-2'-[1-[n-(alkyl)imino] - ethyl] -phenoxy-3-alkylamino-2-propanols and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |