JPS6324976B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、血液循環ならびに創傷治癒の改善薬
剤に関するものである。 治癒しにくい創傷の処置にあたつて若い雌牛の
蛋白質系を除去した血液からの抽出物は組織の血
液循環の改善に効果的に作用し、したがつて創傷
の治癒を促進することが知られている。前記抽出
物は大脳の血液循環−及び新陳代謝障害にも適用
されている（Schnellen，Med.Welt，第19巻，第
198頁，1968年参照）。 この薬剤はFirma Hormonchemie，Mu¨nchen
の“Actihaemyl”という登録商標名で市販され
ている。この薬剤を静脈あるいは動脈内注入、又
は筋肉内注射、もしくは軟膏として局所使用する
ことができる。 除蛋白血液溶液中のどの物質が前記作用に寄与
しているのかは今日まで確定されていない。抽出
物中に含有されている作用物質はMohnike等が
Arzneimittel−Forschung，第８巻，第1021頁
（1968）において報じている様にグルコース代謝
にもまた影響を及ぼすと思われる。前記著者等は
酸化によるグルコースの分解の促進と亜ぶどう酸
生成の強化を確認した。Bachmann，Fo¨rster，
Mehnert等もまた炭水化物代謝へのインスリンと
類似の作用を観察した（Arzneimittel−
Forschung，第18頁，第1023頁〔1968〕）。 除蛋白若雌牛血液からの抽出物を実際に使用す
る際には、特に比較的長く使用すると禁忌現象が
発生し、この現象は特に患者にアレルギー素質が
ある場合には特に過敏性シヨツク、刺激現象等の
併発症が現われ、したがつてその薬剤の使用を中
止しなければならない。 除蛋白若雌牛血液からの抽出物にキニーネを添
加すると、その中に含有されていた作用物質の著
しい活性化が生起する結果、治癒に必要な薬剤量
を少なくすることができ、このことはアレルギー
併発症の危険を減少させることになるという驚く
べきことが確認された。本発明において血液循環
及び創傷治癒改善用のこの新規な薬剤は除蛋白若
雌牛血液の抽出物質のほかにブラジキニンあるい
はカリジンの如きキニンを乾燥抽出物１ｇ当り
0.001〜2.5mgを含有する。これらのキニンは９−
11アミノ酸単位を有するオルゴペプチドである。
アミノ酸系列（NH2）アルギニン−ブロリン−
ブロリン−グリシン−フエニルアラニン−セリン
−ブロリン−フエニルアラニン−アルギニン
（COOH）及びアミノ端の付加的リジン残部によ
つて延長されたデカペプチドカリジンを有するノ
ナペプチドブラジキニンはさらにそれ以上のメチ
オニン残部によつて延長されたメス−リス−ブラ
ジキニンの如き物質であり、これら物質は最少量
でも循環に対してカリクレン様の血管拡張作用を
有し、なめらかな筋肉組織を刺激して収縮させ、
かつ皮下注射の際最少量でも激しい局部痛覚反応
を惹起する（参照Werle，Angew.Chemie1961，
第689−720；Arzneimittel，第１巻，Verlag
Chemie（1968），第876−880及びG.P.Lewis，
Handbook of Experimental Pharmacology，
第巻，E.G.Erdo¨s Springer−Verlag，
New York，1970，第516−530頁）。ブラジキニ
ンおよびカリジンの如きキニンは精子の運動を促
進し、それによりキニンは例えば人工授精の場合
に、成功率を上昇させる薬剤として推奨されるこ
とが西ドイツ連邦公開公報第2357507号により開
示されている。 キニンは特定の蛋白体からの天然分離生成物で
あり、この生成物はキニノーゲンと呼ばれ、カリ
クレンの発酵作用によつて生成する。その構造は
既知であるから、化学−合成方法によりアミノ酸
から前記生成物を容易に製造することができる。
除蛋白血液抽出物は今までの研究によれば、血糖
をたかめる作用をするから、前記抽出物による末
梢血管ならびに脳血管循環及び創傷治癒の促進に
対するキニンの潜在的作用上昇は著しいものがあ
る。これらの抽出物は血液循環中に食物かゆ状物
から小腸内でグルコースの絞り出しを促進する、
参照MengとHaberland，Kininogenaseと
Kallikrein，F.K.Schattauer−Verlag New
York1973，第75−80頁ならびに森脇等，
KalinogenaseとKallikrein，F.K.Schattauer−
Verlag New York1975，第57−62頁。したがつ
てそれら抽出物が血液抽出物の治療効果を増すだ
ろうことは糖尿病性潰瘍の治療の際には直ちには
期待されなかつた。 ブラジキニンあるいはカリジンの皮内注射の際
に１ml溶液中0.1μｇの量ですでに強い痛覚反応が
現われるから、この新規な混合物の良好な相容性
は著しい。血液抽出物との結合薬剤中のキニンの
量は比較的多いにも拘らず、注入−あるいは輸注
溶液では創傷組織に局所使用する場合と同様に僅
かな痛覚反応も見られない。皮内に適用する際キ
ニンの既知の痛覚刺激作用について、キニンを含
有するこのような創傷治療薬が苦痛をもたらすに
ちがいないということが恐れられる。しかしこの
ことは本発明で使用される濃度においては当ては
まらない。 血液循環と創傷治癒の促進用にこの新規な薬剤
を使用するにあたつて除蛋白血液抽出物を節約す
ることによつて、抗体生成及びそれに続くアレル
ギー反応の危険が減少する。組織内へのグルコー
ス吸収はキニンを添加することによつて増し、ま
た組織の若雌牛血液抽出物の作用物質に対する組
織の過敏性は改善され、それと共に治癒が促進さ
れる。 本発明の除蛋白血液抽出物にキニンを含有する
注入−あるいは輸注薬剤に、他の従来知られた添
加剤、例えばグルコース、鉱物塩、ナトリウム乳
酸塩等を加えることができる。本発明のキニンを
含有する軟膏調剤に例えば非吸収性の抗生物質で
ある抗菌性物質を含有させることができる。 本発明の配合物の効果は次の研究により実証す
ることができる。 糖尿病患者の場合末梢血管閉塞による血液循環
の少ない足に皮膚欠損があると、当該組織を回復
させるためのエネルギー供給物としてのグルコー
スが十分に吸収されないから、多くの場合この皮
膚欠損は治癒しない。かかる足において大腿アテ
ローム及び静脈内のグルコース濃度をJ.Wahren
他、J.Clin.Invest.51，1870−78，1972の方法によ
つて測定し、かつ静脈閉塞血量計を用いて〔この
血量計はR.J.WhitneyによりJ.Physiol.（Lond.）
121，１−９，1953に記載されている〕、足の血液
循環を記録すると、基質同化作用の障害が明らか
になる。 足に多数の末梢血管閉塞と皮膚欠損を有する５
人の糖尿病患者において、実施例４の輸注液
（100mg血液抽出物と0.230ｇNaClと1μｇブラジキ
ニンを含む100ml）を40分間かかつて大腿アテロ
ーム内に輸注した。さらに20分後、すなわち研究
開始から１時間後に、それぞれの患者に同様に比
較溶液（実施例４のものにキニンが含有されてい
ない。）が輸注された。 それぞれの溶液を用いて与えられた実験期間の
始めから終りまでの血液循環の測定ならびにグル
コースの利用結果を次表の統計学的平均値±
SEMで示す。 【表】 この実験により3.82±0.35の出発値から8.74±
0.36への血液循環の著しい上昇と、0.65±
0.13μMol／100ｇ組織／min.から2.21±
0.19μMol／100ｇ組織／min.へのグルコース利用
の著しい改善が認められる。同一患者群に１時間
後ブラジキニンなしの比較注入液を用いて同一実
験を行つたところ、3.56±0.28から4.11±0.24へ
の血液循環の僅かな上昇と、0.75±0.10から30分
後0.95±0.20μMol／100ｇ組織／min.へのグルコ
ース利用が測定された。血液抽出物を含有する溶
液にキニンの添加は当該組織の血液循環の改善と
グルコース利用を引起す。 本発明を実施例について説明する。 実施例 １ 400mg血液抽出物（Extr.sanguin.deprot.sicc.）
と100μｇブラジキニンをセルロースグリコレー
ト−プロピレングリコール−ゼリー基質100mlと
混合する。得られたゼリー体を開放的皮膚欠損に
外用した。 実施例 ２ 100mg血液抽出物（Extr.sanguin.deprot.sicc.）
と40μｇブラジキニンをポリエチレン−グリコー
ル−セチルアルコール−基質100mlと混合した。
得られたクリームを非湿潤性皮膚欠損に外用し
た。 実施例 ３ 0.5mg血液抽出物（Extr.sanguin.deprot.sicc.）
と15μｇブラジキニンを注射用水溶液250ｇに溶
解した。この液を約30分間の輸注時間で静脈内輸
注に用いた。 実施例 ４ 100mg血液抽出物（Extr.sanguin.deprot.sicc.）
と0.230ｇNaClと1μｇブラジキニンを100ｇの注
射用水に溶かした。得られた液は動脈内輸注に用
いられた。 実施例 ５ ブラジキニンと粉末血液抽出物（Extr.
sanguin.deprot.sicc.）とを寒天、炭酸石灰、タ
ルクのほぼ等量からなる錠剤基体と混合して、
0.5ｇ重量の錠剤に圧縮した。１錠中にはそれぞ
れ100mg血液抽出物と150μｇブラジキニンを含有
している。１日３〜６錠の前記錠剤を心臓、脳、
四肢に血液循環障害を有する患者群に服用させた
ところ、苦痛状態を著しく改善することができ
た。
剤に関するものである。 治癒しにくい創傷の処置にあたつて若い雌牛の
蛋白質系を除去した血液からの抽出物は組織の血
液循環の改善に効果的に作用し、したがつて創傷
の治癒を促進することが知られている。前記抽出
物は大脳の血液循環−及び新陳代謝障害にも適用
されている（Schnellen，Med.Welt，第19巻，第
198頁，1968年参照）。 この薬剤はFirma Hormonchemie，Mu¨nchen
の“Actihaemyl”という登録商標名で市販され
ている。この薬剤を静脈あるいは動脈内注入、又
は筋肉内注射、もしくは軟膏として局所使用する
ことができる。 除蛋白血液溶液中のどの物質が前記作用に寄与
しているのかは今日まで確定されていない。抽出
物中に含有されている作用物質はMohnike等が
Arzneimittel−Forschung，第８巻，第1021頁
（1968）において報じている様にグルコース代謝
にもまた影響を及ぼすと思われる。前記著者等は
酸化によるグルコースの分解の促進と亜ぶどう酸
生成の強化を確認した。Bachmann，Fo¨rster，
Mehnert等もまた炭水化物代謝へのインスリンと
類似の作用を観察した（Arzneimittel−
Forschung，第18頁，第1023頁〔1968〕）。 除蛋白若雌牛血液からの抽出物を実際に使用す
る際には、特に比較的長く使用すると禁忌現象が
発生し、この現象は特に患者にアレルギー素質が
ある場合には特に過敏性シヨツク、刺激現象等の
併発症が現われ、したがつてその薬剤の使用を中
止しなければならない。 除蛋白若雌牛血液からの抽出物にキニーネを添
加すると、その中に含有されていた作用物質の著
しい活性化が生起する結果、治癒に必要な薬剤量
を少なくすることができ、このことはアレルギー
併発症の危険を減少させることになるという驚く
べきことが確認された。本発明において血液循環
及び創傷治癒改善用のこの新規な薬剤は除蛋白若
雌牛血液の抽出物質のほかにブラジキニンあるい
はカリジンの如きキニンを乾燥抽出物１ｇ当り
0.001〜2.5mgを含有する。これらのキニンは９−
11アミノ酸単位を有するオルゴペプチドである。
アミノ酸系列（NH2）アルギニン−ブロリン−
ブロリン−グリシン−フエニルアラニン−セリン
−ブロリン−フエニルアラニン−アルギニン
（COOH）及びアミノ端の付加的リジン残部によ
つて延長されたデカペプチドカリジンを有するノ
ナペプチドブラジキニンはさらにそれ以上のメチ
オニン残部によつて延長されたメス−リス−ブラ
ジキニンの如き物質であり、これら物質は最少量
でも循環に対してカリクレン様の血管拡張作用を
有し、なめらかな筋肉組織を刺激して収縮させ、
かつ皮下注射の際最少量でも激しい局部痛覚反応
を惹起する（参照Werle，Angew.Chemie1961，
第689−720；Arzneimittel，第１巻，Verlag
Chemie（1968），第876−880及びG.P.Lewis，
Handbook of Experimental Pharmacology，
第巻，E.G.Erdo¨s Springer−Verlag，
New York，1970，第516−530頁）。ブラジキニ
ンおよびカリジンの如きキニンは精子の運動を促
進し、それによりキニンは例えば人工授精の場合
に、成功率を上昇させる薬剤として推奨されるこ
とが西ドイツ連邦公開公報第2357507号により開
示されている。 キニンは特定の蛋白体からの天然分離生成物で
あり、この生成物はキニノーゲンと呼ばれ、カリ
クレンの発酵作用によつて生成する。その構造は
既知であるから、化学−合成方法によりアミノ酸
から前記生成物を容易に製造することができる。
除蛋白血液抽出物は今までの研究によれば、血糖
をたかめる作用をするから、前記抽出物による末
梢血管ならびに脳血管循環及び創傷治癒の促進に
対するキニンの潜在的作用上昇は著しいものがあ
る。これらの抽出物は血液循環中に食物かゆ状物
から小腸内でグルコースの絞り出しを促進する、
参照MengとHaberland，Kininogenaseと
Kallikrein，F.K.Schattauer−Verlag New
York1973，第75−80頁ならびに森脇等，
KalinogenaseとKallikrein，F.K.Schattauer−
Verlag New York1975，第57−62頁。したがつ
てそれら抽出物が血液抽出物の治療効果を増すだ
ろうことは糖尿病性潰瘍の治療の際には直ちには
期待されなかつた。 ブラジキニンあるいはカリジンの皮内注射の際
に１ml溶液中0.1μｇの量ですでに強い痛覚反応が
現われるから、この新規な混合物の良好な相容性
は著しい。血液抽出物との結合薬剤中のキニンの
量は比較的多いにも拘らず、注入−あるいは輸注
溶液では創傷組織に局所使用する場合と同様に僅
かな痛覚反応も見られない。皮内に適用する際キ
ニンの既知の痛覚刺激作用について、キニンを含
有するこのような創傷治療薬が苦痛をもたらすに
ちがいないということが恐れられる。しかしこの
ことは本発明で使用される濃度においては当ては
まらない。 血液循環と創傷治癒の促進用にこの新規な薬剤
を使用するにあたつて除蛋白血液抽出物を節約す
ることによつて、抗体生成及びそれに続くアレル
ギー反応の危険が減少する。組織内へのグルコー
ス吸収はキニンを添加することによつて増し、ま
た組織の若雌牛血液抽出物の作用物質に対する組
織の過敏性は改善され、それと共に治癒が促進さ
れる。 本発明の除蛋白血液抽出物にキニンを含有する
注入−あるいは輸注薬剤に、他の従来知られた添
加剤、例えばグルコース、鉱物塩、ナトリウム乳
酸塩等を加えることができる。本発明のキニンを
含有する軟膏調剤に例えば非吸収性の抗生物質で
ある抗菌性物質を含有させることができる。 本発明の配合物の効果は次の研究により実証す
ることができる。 糖尿病患者の場合末梢血管閉塞による血液循環
の少ない足に皮膚欠損があると、当該組織を回復
させるためのエネルギー供給物としてのグルコー
スが十分に吸収されないから、多くの場合この皮
膚欠損は治癒しない。かかる足において大腿アテ
ローム及び静脈内のグルコース濃度をJ.Wahren
他、J.Clin.Invest.51，1870−78，1972の方法によ
つて測定し、かつ静脈閉塞血量計を用いて〔この
血量計はR.J.WhitneyによりJ.Physiol.（Lond.）
121，１−９，1953に記載されている〕、足の血液
循環を記録すると、基質同化作用の障害が明らか
になる。 足に多数の末梢血管閉塞と皮膚欠損を有する５
人の糖尿病患者において、実施例４の輸注液
（100mg血液抽出物と0.230ｇNaClと1μｇブラジキ
ニンを含む100ml）を40分間かかつて大腿アテロ
ーム内に輸注した。さらに20分後、すなわち研究
開始から１時間後に、それぞれの患者に同様に比
較溶液（実施例４のものにキニンが含有されてい
ない。）が輸注された。 それぞれの溶液を用いて与えられた実験期間の
始めから終りまでの血液循環の測定ならびにグル
コースの利用結果を次表の統計学的平均値±
SEMで示す。 【表】 この実験により3.82±0.35の出発値から8.74±
0.36への血液循環の著しい上昇と、0.65±
0.13μMol／100ｇ組織／min.から2.21±
0.19μMol／100ｇ組織／min.へのグルコース利用
の著しい改善が認められる。同一患者群に１時間
後ブラジキニンなしの比較注入液を用いて同一実
験を行つたところ、3.56±0.28から4.11±0.24へ
の血液循環の僅かな上昇と、0.75±0.10から30分
後0.95±0.20μMol／100ｇ組織／min.へのグルコ
ース利用が測定された。血液抽出物を含有する溶
液にキニンの添加は当該組織の血液循環の改善と
グルコース利用を引起す。 本発明を実施例について説明する。 実施例 １ 400mg血液抽出物（Extr.sanguin.deprot.sicc.）
と100μｇブラジキニンをセルロースグリコレー
ト−プロピレングリコール−ゼリー基質100mlと
混合する。得られたゼリー体を開放的皮膚欠損に
外用した。 実施例 ２ 100mg血液抽出物（Extr.sanguin.deprot.sicc.）
と40μｇブラジキニンをポリエチレン−グリコー
ル−セチルアルコール−基質100mlと混合した。
得られたクリームを非湿潤性皮膚欠損に外用し
た。 実施例 ３ 0.5mg血液抽出物（Extr.sanguin.deprot.sicc.）
と15μｇブラジキニンを注射用水溶液250ｇに溶
解した。この液を約30分間の輸注時間で静脈内輸
注に用いた。 実施例 ４ 100mg血液抽出物（Extr.sanguin.deprot.sicc.）
と0.230ｇNaClと1μｇブラジキニンを100ｇの注
射用水に溶かした。得られた液は動脈内輸注に用
いられた。 実施例 ５ ブラジキニンと粉末血液抽出物（Extr.
sanguin.deprot.sicc.）とを寒天、炭酸石灰、タ
ルクのほぼ等量からなる錠剤基体と混合して、
0.5ｇ重量の錠剤に圧縮した。１錠中にはそれぞ
れ100mg血液抽出物と150μｇブラジキニンを含有
している。１日３〜６錠の前記錠剤を心臓、脳、
四肢に血液循環障害を有する患者群に服用させた
ところ、苦痛状態を著しく改善することができ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 除蛋白若雌牛の血液からの抽出物の乾燥物１
mg当り0.001〜2.5μｇキニンを含有することを特
徴とする除蛋白若雌牛の血液からの抽出物を含有
する血液循環ならびに創傷治癒改善薬剤。 ２ 非経口注射あるいは輸注用として100ml溶液
当り100〜1000mg乾抽出物と0.1〜100μｇキニンを
含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ 局所創傷治癒用の軟膏、ゲル、クリームとし
て、軟膏、ゲルあるいはクリーム１ｇ当り0.1〜
10mg乾抽出物と0.1〜100μｇキニンを含有する特
許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４ ブラジキニンあるいはカリジンを含有する特
許請求の範囲第１〜３項の何れかに記載の薬剤。 ５ 非吸収性抗生物質を含有する特許請求の範囲
第３あるいは４項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2700043A DE2700043C2 (de) | 1977-01-03 | 1977-01-03 | Mittel zur Verbesserung der Durchblutung und Wundheilung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53104713A JPS53104713A (en) | 1978-09-12 |
| JPS6324976B2 true JPS6324976B2 (ja) | 1988-05-23 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP16093477A Granted JPS53104713A (en) | 1977-01-03 | 1977-12-29 | Blood circuration and wound treating and improving agent |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JPS53104713A (ja) |
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| DE (1) | DE2700043C2 (ja) |
| FR (1) | FR2375868A1 (ja) |
| GB (1) | GB1562871A (ja) |
| NL (1) | NL188681C (ja) |
| SE (1) | SE443510B (ja) |
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| US4810693A (en) * | 1985-02-08 | 1989-03-07 | Procyte Corporation | Method for inducing biological coverings in wounds |
| US5214032A (en) * | 1985-02-08 | 1993-05-25 | Procyte Corporation | GHL-CU pharmaceutical compositions and compounds |
| US5177061A (en) * | 1985-02-08 | 1993-01-05 | Procyte Corporation | Method for stimulating hair growth using GHL-Cu complexes |
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| US5023237A (en) * | 1989-08-30 | 1991-06-11 | Procyte Corporation | Methods and compositions for healing ulcers |
| US5059588A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-22 | Procyte Corporation, Incorporated | Methods and compositions for healing bone using gly his lys: copper |
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| US5164367A (en) * | 1990-03-26 | 1992-11-17 | Procyte Corporation | Method of using copper(ii) containing compounds to accelerate wound healing |
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| US5538945A (en) * | 1994-06-17 | 1996-07-23 | Procyte Corporation | Stimulation of hair growth by peptide copper complexes |
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