SE443510B - Sett att framstella medel for forbettring av genomblodning och sarlekning, innehallande extrakt fran blod som befriats fran eggvita - Google Patents

Description

7800021-3 het vid allergisk benägenhet hos patienterna leder till komplika- tioner såsom anafylaktisk chock, retningstendenser och liknande, så att medlet måste sättas ut.

Det har nu förvånansvärt nog visat sig att tillsatsen av brodyki- nin, kallidin eller met-lys-bradykinin till extraktet av kalvblod, som befriats från äggvita, leder till en tydlig aktivering av de däri förekommande verksamma substanserna så att den för behandling erforderliga mängden kan sänkas, vilket minskar faran för allergis- ka komplikationer. Enligt uppfinningen åstadkommes ett sätt att framställa ett nytt medel för förbättring av genomblödning och sår- läkning, vilket medel innehåller extrakt från blod från unga kalvar, som befriats från äggvita, kännetecknat av att extraktet blandas med bradykinin, kallidin eller met-lys-bradykinin i en mängd av 0,001 - 2,5 mg per g torrextrakt. Dessa kininer är oligopeptider med 9-11 aminosyraenheter. Nonapeptiden bradykinin med aminosyra- sekvensen (NH2) arginin - prolin - prolin - glycin - fenylalanin - serin - prolin - fenylalanin - arginin (COOH) och den genom ytter- ligare en lysinrest på aminoänden förlängda dekapeptiden kallidin utgör tillsammans med den genom ytterligare en methioninrest för- längda methlys-bradykininsubstanser, som redan i mycket små mängder har en kallikreinliknande vasodilaterande verkan på blodomloppet, retar den glatta muskulaturen till kontraktion och orsakar redan vid mycket små mängder efter subkutan injektion häftiga lokala smärt- reaktioner (jämför Werle, Angew. Chemie 1961, sid. 689-720, Arz- neimittel, band 1, Verlag Chemie (1968), sid. 876-880 och G.P. Le- wis Handbook of Experimental Pharmacology, band XXV, E.G. Erdös Springer-Verlag, New York, 1970, sid. 516-530). Från DT-OS 2 357 507 är det känt att kininer, såsom bradykinin och kallidin, gynnar rör- ligheten hos spermatozoer, varför de rekommenderats som medel för fertilitetsökning, t.ex. vid konstgjord befruktning.

Kininer är naturliga spaltprodukter från bestämda äggviteämnen, som betecknas såsom kininogener, och de bildas därav genom fermen- tativ inverkan av kallikrein. Eftersom kininernas konstitution re- dan är känd, kan de även lätt framställas på kemisk-syntetisk väg från aminosyrorna.

Kininernas förstärkande verkningsökning på den perifera och cere- brala genomblödningen och den därmed accelererade sârläkningen genom de äggvitafria blodextrakten är överraskande, eftersom dessa 7800021-3 substanser enligt hittills gjorda undersökningar snarare skulle leda till en blodsockerökande verkan. De gynnar nämligen genomgån- gen av glykos i tunntarmen från kymus till blodomloppet,jämför Meng och Haberland, Kininogenases and Kallikrein, F.K. Schattauer- Verlag, New York 1973, sid. 75-80 samt Moriwaki et al i Kalinoge- nase and Kallikrein, F.K. Schattauer-Verlag, New York, 1975, sid. 57-62. Man kunde därför inte vid behandling av diabetogena Ulcera vänta sig att den läkande verkan hos blodextraktet skulle förstär- käS. Även den goda fördragbarheten av blandningen är överraskande, ef- tersom vid intrakutan injektion av bradykinin eller kallidin star- ka smärtreaktioner uppträder redan vid mängder om 0,1lug i 1 ml lösning. Trots den relativt stora mängden kinin i kombinationspre- paratet med blodextraktsubstanser iakttages vid injektion- eller infusionslösningar inte sådana smärtreaktioner och ännu mindre vid lokal användning på sårvävnad. Här hade man snarare med hänsyn till den kända smärtretande verkningen hos kininerna vid intrakutan ad- ministrering väntat sig, att ett sådant sårläkande medel, som inne- håller kininer, skulle orsaka smärtor. Detta är emellertid inte fal- let vid de koncentrationer, som användes enligt uppfinningen.

Genom inbesparingen av äggvitafritt blodextrakt vid användningen av det nya medlet för att gynna genomblödning och sårläkning minskas faran för en antikroppsbildning och efterföljande allergireaktio- ner. Glykosupptaget i vävnaden förhöjs genom tillsatsen av kininer, och vävnadens sensibilitet mot de verksamma substanserna i kalv- blodextraktet förbättras och därmed påskyndas läkningen. I synner- het vid diabetogena Ulcera förbättras ämnesomsättningen i den skada- de vävnaden, och läkningen pàskyndas.

I kininhaltiga injektions- eller infusionspreparat med äggvitefritt blodextrakt, som framställes enligt uppfinningen, kan även andra hittills kända tillsatser föreligga, såsom glykos, mineralsalter, natriumlaktat och liknande. De enligt uppfinningen framställda kininhaltiga salvberedningarna kan innehålla antibakteriella ämnen, t.ex. icke resorberbara antibiotika.

För att påvisa verksamheten av kombinationen enligt uppfinningen genomfördes följande försök. 7800021-3 Om hos en diabetiker en huddefekt föreligger på ett ben, som på grund av perifer kärlförslutning har dålig genomblödning, så kan denna defekt för det mesta inte läka, eftersom inte tillräckligt med glykos såsom energilevererande substans kan tagas upp av vävna- den för förnyelse av denna. Denna störning i substratupptaget fram- träder tydligt, om man på ett sådant ben mäter koncentrationen av glykos i lârartären och lårvenen med metoden enligt J. Wahren et al, J. Clin. Invest. âl, 1870-78, 1972, och registrerar genomflödet i benet med hjälp av en venförslutningspletysmograf, såsom beskrives av R.J. Whitney i J. Physiol. (Lond.) 121, 1-9, 1953.

Hos fem diabetiker med flera perifera kärlförslutningar och hudde- fekter på benen infunderades infusionslösningen enligt exempel 4 (100 ml innehåller 100 mg blodextrakt och 0,230 g NaCl samt 1ln9 bradykinin) under 40 minuter i lårartären. Efter ytterligare 20 mi- nuter, dvs en timme efter försökets början, gavs varje patent en infusion på samma sätt med en jämförelselösning (såsom i exempel 4 men utan någon halt av kinin).

Resultaten av mätningarna av genomblödningen och glykosutnyttjandet före och efter den angivna försökstiden med respektive lösning återges i följande tabell såsom statistiskt medelvärde i SEM. 7800021-3 .^»nwB|v ømnæmo mmo.o av xnmhnmàau voë ucøxwuwcmfln n :oo Aunøaua vanan mmo.o av umuAw>ww:wwu: aoä »cwxfiuflcwfln fiøvæpun w ufi>»ø> .»nua|a|»=@u=»m uue wuuoxn n~w:Hn«unm>»= «xm«»m«uu»m man :flE\um=>m> °H.°Hm>.° w °°H\~°s =\v mvcæwaazcpsmoxzflu mn ^nwE\ud=>m> :damm w~.°wwm.m w °°H\Hs MV Ånfiefix cwpsv .ewu wcfinunflnëoflvø wcwcuaflfionuzoz a 1 p.w°~.°Hmm.° n>H.oflmw.@ p.m=~.o 1 H~.= | | ^:wE\uø=>w> n~.°Hmw.° m °°H\~°a =\. oucwwvaænusmoxsflø ^:fiE\um=>m> mn.ofl~m.n w oofl\HE MV wcwcønflnfiocøm | mmH.oHH~.~ ø°~.°flN>.H w@fi.o H =>.@ | | Aefinwx uuev = aoaäwxm .SME Om :AE oz øownsunu :we ofi wcwcmnflmcofimsucw cøfinsmnfi qaoflnmvnamnuzfi nwunz moamnwwu >ß uuxno>mQ «ww«:»ummEomu:Em uwë nwucuwuæm mo: :un muunumuw=w:vnHnEo:mw a nøucøwuaæcusnoxsflm :oo wcwcuæfiniocmø Hamnflü 7800021-3 Dessa försök visar en stark ökning av genomblödningen från ett ut- gängsvärae på 3,82 i 0,35 till 8,74 f 0,36 och en tydlig förbätt- ring av glykosutnyttjandet från 0,65 i 0,13 pmol/100 g vävnad/min. till 2,21 i 0,19 pmol/100 g vävnad/min. Om samma försök genomföres på samma patient en timme senare under användning av kontrollinfu- sionslösning utan bradykinin, så kan endast en ringa ökning av ge- nomblödningen från 3,56 i 0,28 till 4,11 É 0,24 och glykosutnyttjan- de från 0,75 i 0,10 till efter 30 minuter 0,95: 0,20 pmol/100 g väv- nad och minut uppmätas. Det framgår således att kinintillsatsen* till den blodextrakthaltiga lösningen åstadkommer en förbättring av genomblödningen och glykosutnyttjandet i de undersökta vävnaderna.

Uppfinningen belyses närmare med några exempel nedan.

Exempel 1 400 mg blodextrakt (Extr.sanguin, deprot. sicc.) och 100_pg brady- kinin blandas med en cellulosaglykolat-propylenglykol-gelbas till 100 ml. Den erhållna gelen användes externt vid öppna huddefekter.

Exempel 2 100 mg blodextrakt (Extr. sanguin. deprot. sicc.) och 40 pg brady- kinin blandas med en polyeten-glykol-cetylalkohol-bas till 100 ml.

Den erhållna krämen användes externt för sår, som inte vätskar sig.

Exempel 3 0,5 g blodextrakt (Extr. sanguin. deprot. sicc.) och 15 pg brady- kinin löses i vatten för injektion till 250 ml. Lösningen användes för intravenös infusion under en infusionstid av ca 30 minuter.

Exempel 4 100 mg blodextrakt (se tabellen, exempel 4), 0,230 g NaCl och 1 pg bradykinin löses i vatten för injektion till 100 ml. Den erhållna lösningen användes för intraarteriell infusion.

Exempel 5 Bradykinin och pulveriserat blodextrakt (Extr. sanguin. deprot. sicc.) blandas med en tablettgrundmassa av ca lika delar agar-agar, kalciumkarbonat och talk och pressas till 0,5 g tunga tabletter, så att 100 mg blodextrakt och 150 pg bradykinin föreligger i var- je tablett. Med en dosering av 3-6 x 1 tabletter fördelat över dagen kunde smärtsamma tillstånd hos patienter med genomblödnings- störningar i hjärtat, pannan eller extremiteterna tydligt förbätt- ras.

Claims (4)

7800021-3 Patentkrav

1. Sätt att framställa ett medel för förbättring av genomblöd- ning och sårläkning, vilket medel innehåller extrakt från blod från unga kalvar, som befriats från äggvita, k ä n n e t e c k n a t av att extraktet blandas med 0,001 - 2,5 pg bradykinin, kallidin eller met-lys-bradykinin per mg torrt extrakt.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man för parenteral injektion eller infusion blandar 100 mg - 1000 mg torrt extrakt och 0,1 - 100 pg bradykinin, kallidin eller met- -lys-bradykinin per 100 mg lösning.

3. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att vid framställning av salvor, geler eller krämer för lokal särbehand- ling blandas 0,1 - 10 mg torrt extrakt och 0,1 - 100 g bradyki- nin, kallidin eller met-lys-bradykinin per gram salva, gel eller kräm.

4. Sätt enligt kraven 1 - 3, k ä n n e t e c k n a t av att man tillsätter icke resorberbara antibiotika.