KR20150113035A - 표면 상처의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피부 상처 및 국소 궤양을 신속하고, 효능 있고, 경제적으로 예방 및 치료하기 위한 상승작용성 조성물 및 방법을 제공한다. 상기는 천연 생성물들의 상승작용성 조합, 구체적으로 파시플로라 인카르나타 엘(Passiflora incarnata L.)의 추출물이 필수적으로 없는 하이드라스티스 카나덴시스(Hydrastis canadensis)의 추출물, 파낙스(Panax) 속 종의 추출물 및 알로에 바르바덴시스 엘(Aloe barbadensis L.)의 추출물의 조합을 포함한다. 상기 조합을 예방학적 또는 치료학적 용량으로서 환자의 상처난 피부 및 또는 상처난 국소 공동에 투여할 수 있으며, 임의로 습윤된 드레싱에 의해 전달할 수도 있다. 본 발명은 또한 상기 조합의 국소 적용에 사용될 수 있는 키트를 제공한다.

Description

표면 상처의 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SURFACE WOUNDS}

연방정부 보조금

본 발명의 개발에 연방정부 당국으로부터의 기금은 사용되지 않았다.

발명의 분야

본 발명은 국소 상처의 치유 및 상기 상처 형성의 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

얕은 상처는 광범위하지만 사소한 것으로 오해된다. 현재, 달리 건강한 개인의 75%에서 순한 욕창(즉 II기)은 8주의 부지런한 간호가 필요하다. IV기 욕창(가장 진행된 단계)의 경우 38%는 결코 치유되지 않으며; 나머지는 대개 적어도 1년의 간호를 필요로 한다. 문헌[D.R. Thomas, et al, J. Am. Med. Dir. Assoc., 6(l):46-49 (2005)]. 압박 욕창이 흔하다: 발생률은 급성 간호의 경우 0.4 내지 38%이고, 장기간 간호의 경우 2.2 내지 23.9%이며, 가정 간호의 경우 29% 이하이다. 문헌[NPUAP Board of Directors, "Pressure ulcers in America: prevalence, incidence, and implications for the future," in An Executive Summary of the NPUAP Monograph, ed. Cuddigan, J., et al., (Jul/August 2001)]. 실제로, 미국인의 24%는 사망시 하나 이상의 II기 또는 보다 악화된 압박 궤양을 갖는다(문헌[K.L. Eckman, Decubitus, 1989; 2:36-40]에 인용된 1989 Nat. Funeral Dir. Assoc.(NFDA)). 상기 인구의 7%를 차지하는 당뇨병 환자는 훨씬 더 위험하다: 이들은 족부 절단의 60%를 차지하고, 상기 절단 중 85%는 족부 궤양이 선행하며; 매년 당뇨병 환자의 5%에서 족부 궤양이 발생하고, 당뇨병 환자의 1%는 족부 절단을 요한다. 자상 및 화상이 국소 궤양보다 더 급성이나 필적하는 효과를 갖는다. 심지어 표피 2도 화상은 치유에 적어도 2 내지 3주가 요구되지만; 3 및 4도 화상은 훨씬 더 긴 시간이 요구되며 통상적으로 기형, 불구, 괴저, 절단 및 사망에 이르게 된다.

표면 상처의 얕음은 항생제 치료를 용이하게 하지만, 회복은 용이하지 않다. 더욱이 미국 식품의약품 안전청은 상처 치료 요청에 단지 몇 개의 비처방(over-the-counter) 성분만을 승인하였으며, 심지어 상기 성분들은 종종 상처를 무균상태로 유지시키지만 상당한 정도의 치유는 제공하지 못한다. 상기 병인학은 이유를 예시한다.

침대 및 휠체어에 갇힌 환자들은 대개 발꿈치, 발목, 고관절, 엉덩이, 등, 팔꿈치, 어깨, 또는 뒷통수에 압박 욕창이 있을 수 있다. 먼저, 뼈가 표면상의 조직을 압박하고; 감소된 관류는 면역타협된 환자에서 허혈 또는 괴사를 야기할 수 있다. 이어서 심부 근막 및 골격근이 움직임이나 중력으로 인해 미끌어지고; 연장된 전단력이 혈관을 조인다. 최종적으로, 마찰이 피부층을 벗긴다. 실금, 발한 또는 삼출물로부터의 수분이 또한 상피세포들 간의 부착을 손상시켜, 피부를 쇠약케 한다. 고령, 영양실조, 혈관 질병 및 흡연이 또한 영향을 미친다. 하기의 합병증들은 위험하고, 고통스러우며, 치료에 비용이 들 수 있다: 자율신경 반사부전, 방광 팽창, 골수염, 화농관절증, 패혈증, 아밀로이드증, 빈혈, 요도 누공, 괴저 및 악성 변환. 환자 비순응은 장액종, 혈종, 감염 및 상처 열림을 발생시킬 수 있다. 신부전 및 아밀로이드증은 통상적으로 치명적이다. 문헌[Niezgoda, J.A., S. Mendez-Eastman, Adv. Skin & Wound Care: J. Prevent Healing, 19(l-Supp.):3-15 (2006)]. 문헌[Brem, H., Kirsner, R.S., and Falanga, V., Am. J. Surgery, 188(1 Supp. 1 ): l-8 (July 2004)].

당뇨병은 상기 경향을 증대시킨다. 당뇨성 욕창은 종종 족부 궤양, 압박 궤양, 아구창, 변성 괴저증, 물집 및 소화성 궤양을 포함하며, 만성 상처의 3가지 주요 범주에 속할 정도로 지속적이다. 당뇨병은 불량한 순환(손상된 세포의 산소-결핍); 글루코스-관련된 신경병증(말초, 자율신경, 중심 및 근위); 및 타협된 면역계(감염에 대한 높은 취약성)로 인해 민감성을 증가시킨다. 따라서 다수의 당뇨병 환자들은 그들의 상처로부터 통증을 느끼지 못한다(즉 당뇨병은 한센병(나병)처럼 통각을 억제시킨다)(문헌[Snyder, R.J., Clin. Dermatol 23 (4): 388-395, 2005]). 따라서, 최초 상처가 종종 무시되며 경고 없이 반복해서 다시 상처를 입는다.

안와 욕창 (decubitus sore)처럼, 당뇨성 욕창도 인구통계학적 크기로 인해 특히 매우 중요하다. 국립 보건원에 따르면, 미국 인구의 8.3%가 당뇨병으로 진단되며 또 다른 3.1%는 당뇨병이 있지만 진단 미확정이다. 또 각각의 당뇨인은 국소 궤양이 발생할 가능성이 15%이다. 하기 문헌들을 참조하시오: 문헌[Frykberg, R.G., et al, "Diabetic foot disorders: a clinical practice guideline," J Foot and Ankle Surg., 45: S2-66, 2006]; 문헌[Palumbo, P. J., Melton, L.J,, "Peripheral vascular disease and diabetes," in Diabetes In America, Harris, M.I. and Hamman, R.F., ed., NIH, Bethesda,1985, p. 1-21]; 및 문헌[Reiber, G.E., Boyko, E.J., Smith, D.G., "Lower extremity foot ulcers and amputations in diabetes," in Diabetes in America, 2nd ed, p. 409-427, Harris, M.I., Cowie, C. and Stern, M.P., ed., NTH Pub. No. 95-1468; 1995].

압박 궤양(안와 욕창)은 6개의 단계로 진단되지만, 미국 국립 압박 궤양 자문단(NPUAP)은 마지막 3개를 4기로 묶는다. 회복중인 궤양은 초기 관찰시 그 단계에 의해 인용된다(예를 들어 "치유중인 II기 압박 궤양").

1기: 압박하에서 창백하지 않은 중단되지 않은 붉은 피부(어두운 피부색의 개인에서는 푸른빛을 띠거나 자줏빛을 띤다); 고통스럽거나, 이상한 감촉이거나, 비정상적으로 뜨겁거나 차가울 수도 있음.

2기: 팽창된 피부, 물집이 잡히거나 벗겨짐, 손상은 있지만 진피보다 깊지는 않음.

3기: 궤양이 피부 또는 보다 심부를 관통하고, 심부 피부층을 드러냄; 불충분한 혈액 공급이 치유를 허용하지 않을 수 있음. 표면아래 손상이 표면적으로 보이는 것보다 더 클 수 있음.

4기: 욕창이 근육 내로 연장됨.

5기: 근육이 파괴됨.

6기: 뼈가 노출되고, 손상되며, 감염이 가능함.

단계를 구분할 수 없음: 죽은 세포(또는 가피) 및 삼출물이 손상의 정도를 숨김.

처리 단계는 손상된 조직을 도려내고, 감염을 억제하고, 식이 단백질을 증가시키고(조직의 재건을 위해서), 압박을 경감시키고, 간호인을 교육시키고, 상처를 치료함을 포함한다(문헌[Rothrock, J .C., Alexander's Care of the Patient in Surgery. 13th ed. (Mosby, 2007)]). 말기의 중재는 피부 이식, 음압(즉 부분 진공), 및 소독제품(산화 아연, 알콜 와이프)(후자는 효력이 없는 경향이 있지만)을 포함할 수 있다.

당뇨병 환자에서 상처의 치료는 100개가 넘는 생리학적 인자들이 관련되기 때문에 여러 전문분야 협력적이다. 종합 치료는 종종 비용이 들며, 드레싱(깁스 포함), 항생제(스타필로코커스, 스트렙토코커스 및 혐기성 균주의 경우), 괴사조직제거, 인공 피부, 피부 이식, 국소 인간 성장 인자, 고-단백 식이, 운동, 적외선 요법(혈관을 확장시키고 피부 성장을 촉진하기 위해서) 및 외과적 동맥 재혈관화를 포함할 수 있다. 상기 감염은 부패성이며 종종 그램 량의 플(우크)옥사실린, 아목시실린 및 또는 메트로니다졸로 치료된다. 실험적 치료는 혈관확장제로서 산화 질소(영양소가 산소-결핍된 상처에 도달되게 한다), 광선 요법, 및 고압산소 요법을 포함한다. 치료는 종종 장기적이다: 예를 들어 고압 요법은 통상적으로 1년의 치료 후에 개선을 평가한다. 광범위한 사용에도 불구하고, 치료용 신발은 당뇨성 족부 궤양을 치료하거나 예방하는데 효과적인 증거가 거의 없다(문헌[S. Spencer, Cochrane Database Syst Rev: CD002302 (2000)]). 당뇨병에 대한 성장 인자인 레그라넥스(Regranex)는 III기 임상 시험에서 환자의 80%에서 암이 나타날 때까지는 단연 당뇨성 궤양의 치료에 가장 유망한 약물인 것으로 생각되었다.

화상 간호는 괴사조직 제거, 상처 드레싱, 수액 소생, 항생제 및 피부 이식을 포함하여 압박 궤양 간호와 같다. 일부 항생제(예를 들어 은 설파디아진)는 치유 시간의 연장으로 인해 권장되지 않는다. 생합성 드레싱은 치유를 촉진할 수 있지만, 보다 양호한 증거가 필요하다. 감염, 특히 파상풍균에 의한 감염이 화상에 통상적인 문제인데, 그 이유는 피부가 가피(혈관이 없는 축축한, 단백질성 매질)에 의해 교체되기 때문이다. 가피는 기회감염을 조장하며 그의 증식을 허용하지만, 혈관의 결여는 항생제 분배를 지체시키고 면역세포 이동을 방해한다. 또한 가피의 중간체들은 면역 반응을 방해한다. 따라서 가피 조직은 종종 제거되어야 하며, 이는 고통스러울 수 있다. 불량한 순환은 또한 부종 형성을 예방하기 위해서 화상을 입은 사지를 들어올릴 것을 필요로 할 수도 있다.

만성 치료의 경우 화상은 다른 표면 상처와 같지만, 초기 치료에서 화상은 하기와 같은 특별한 문제를 갖는다: 쇼크, 다발성 장기부전 증후군, 전해질 불균형 및 호흡 장애. 충분한 수액 소생의 부재 하에서 손상된 근육 및 적혈구에 의해 방출된 미오글로빈 및 헤모글로빈은 신장의 급성 세뇨관 괴사를 야기한다. 화상은 또한 염증 반응을 가지며, 이는 상처 크기에 따라 국소적이거나 전신적이다. 또 화상을 입은 조직에 의해 방출된 카테콜아민은 심박수 및 말초 혈관 저항을 증가시킨다.

표면 상처 치유의 계속되는 어려움은 당뇨성 상처에 의해 예시된다. 베카플러민(Becaplermin)(레그라넥스(등록상표)) 약물은 그의 밝혀진 발암성에도 불구하고, 주요한 시카자트란트(cicazatrant)(흉터 조직을 자극하는 약물)였으며; 치료 20주째에 당뇨성 족부 궤양에 대해 44%의 종결율을 제공하였다. (문헌[Fang RC, Galiano RD., "A review of becaplermin gel in the treatment of diabetic neuropathic foot ulcers," Biologics: Targets & Therapy, 2008:2(1) 1-12]을 참조하시오). 그러나 의학계는 그 효능을 기껏해야 약간이고 불만족스러운 것으로 보고있다.

화상, 안와 욕창 및 당뇨성 욕창에 대해 입증된 바와 같이, 표면 상처는 여전히 흔하고, 치료가 힘들며, 치유가 느리고, 합병증이 위험한 채로 있다. 따라서, 상기와 같은 상태를 최소의 흉터로 순하고, 신속하며, 효능있고 저렴하게 예방 및 치료하는 개선된 상처 치유 조성물 및 방법에 대한 시급하고, 계속되며 오랫동안 갈망해온 필요성이 존재한다.

발명의 간단한 요약

본 발명은 피부 상처 및 국소 궤양을 예방하고 신속하게 치료하는 상승작용성 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 자상, 화상 또는 압박 욕창이 있는 환자의 치료 및 비-당뇨병 환자 및 I형 및 II형 당뇨병이 있는 환자 모두의 치료에 효능 있고 경제적이다. 상기 치료는 국소 순환을 개선시키고 치유 캐스케이드를 재개시키면서 소독하고 통증을 경감시킨다.

특정한 예시적인 실시태양에서 본 발명은 하이드라스티스 카나덴시스(Hydrastis canadensis)의 추출물, 파낙스(Panax) 속 종의 추출물 및 알로에 바르바덴시스 엘(Aloe barbadensis L.)의 추출물을 포함하는, 국소용 상승작용성 약물 조합을 제공하며, 여기에서 상기 조합은 파시플로라 인카르나타 엘(Passiflora incarnata L.)이 필수적으로 없는 조성물 중에 존재한다.

또 다른 예시적인 실시태양에서 본 발명은 국소 상처의 치료가 필요한 환자의 치료 방법을 제공하며, 여기에서

a) 상기 상처는 인간, 다른 영장류, 개과, 고양이과, 설치류, 말, 소과, 사슴 및 유사한 반추 동물, 염소, 돼지, 양, 흰족제비, 토끼, 산토끼, 유대류 및 수생 포유동물로 이루어지는 그룹 중의 포유동물상에 존재하고;

b) 상기 상처를 하이드라스티스 카나덴시스의 추출물, 파낙스 속 종의 추출물 및 알로에 바르바덴시스 엘의 추출물을 포함하는 상승작용성 약물 조합으로 국소적으로 치료하며, 상기 상처를 파시플로라 인카르나타 엘의 추출물로는 치료하지 않는다.

추가의 예시적인 실시태양에서 본 발명은

a) 응집체 중의 조성물이

i) 하이드라스티스 카나덴시스의 추출물;

ii) 파낙스 속 종의 추출물;

iii) 알로에 바르바덴시스 엘의 추출물;

iv) 임의로 항균 물질, 산화제 및 피부-향상제 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 보충 물질;

v) 수용액, 페이스트, 크림, 하이드로젤 또는 다른 젤, 및 연고로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 제형 베이스

를 포함하는, 하나 이상의 상기 조성물; 및

b) 주사기, 분무 노즐이 구비된 용기, 점성 물질용 도포구, 및 흡수성 상처 드레싱으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 도포구 장치

를 포함하고, 상기 조성물이 각각 파시플로라 인카르나타 엘의 추출물이 필수적으로 없는, 국소적인 급성 또는 만성 상처를 앓고 있는 환자에서 상승작용성 약물 조합에 의해 국소적인 상태를 치료하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명 및 특허청구범위는 하기의 용어들에 의해 개시되며, 본 출원에서 이들의 용도를 보다 잘 이해할 수 있도록 이들에 대한 정의를 제공한다.

정의

하기의 정의들을 상기 용어들이 본 발명에서 어떻게 사용되는지를 명확히 하기 위해 제공한다.

"환자"란 용어는 예방학적으로 및 또는 치료학적으로 자가-약물 치료되거나 간호인에 의해 약물 치료되는, 상기 치료가 필요한 개인을 의미한다. "환자"란 용어는 인간 환자로 제한되지 않고 다른 포유동물, 예를 들어 비-인간 영장류, 개과, 고양이과, 설치류, 말, 소과, 사슴 및 유사한 반추 동물, 염소, 돼지, 양, 흰족제비, 토끼, 산토끼, 유대류 및 수생 포유동물을 포함할 수 있으며; 또한 다른 동물학상 분류로부터의 환자, 예를 들어 조류, 양서류, 파충류 및 어류를 포함할 수 있다.

상처 또는 약물 조성물의 적용 위치에 관하여 사용되는 바와 같은 "국소"란 용어는 의학 분야에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 투여에 관하여, 국소란 용어는 장관(즉 소화관에서) 및 비경구(즉 순환계내로의 주입)와 상반된다. 국소 적용의 예는 피내, 흡입(예를 들어 상처난 점막의 경우), 점안제, 점이액, 및 치아 및 또는 잇몸에의 표면 적용을 포함한다. 본 발명이 특히 유용한 국소 조직은 비제한적으로, 환자 족부상의 압박 욕창; 구강 조직 중의 상처; 및 안와 욕창이 특정한 신체 자세로 환자의 지속적인 침상 휴식으로 인해 좀 더 형성되기 쉬운 체중-부하 피부 위치를 포함한다.

사용되는 바와 같은 "상처" 및 "상해"란 용어들은 동의어이며 국소 욕창, 국소 감염, 열상, 찰과상, 타박상, 수술적 절개, 및 다른 국소 상처를 지칭하며, 비제한적으로 당뇨병에서 특별히 통상적인 유형들을 포함한다. "국소"란 용어는 의학적 치료 분야에서 그의 통상적인 의미를 갖는다. 상처에 관하여 사용되는 바와 같은 "표면"이란 용어는 국소란 용어와 동의어이다.

국소 조직에 관하여 사용되는 바와 같은 "건강한"이란 용어는 욕창, 상처 또는 감염이 자명하지 않은 국소 조직을 지칭한다.

"당뇨병" 및 "당뇨성"이란 용어는 의학 분야에서의 그들의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 당뇨병에 관하여 사용되는 바와 같은 "I형" 및 "II형"이란 용어는 당뇨병의 진단 및 치료를 위한 의학 분야에서 그들의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 국소 당뇨성 궤양에 관하여, "궤양"은 의학 분야에서 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다.

상처의 유형에 관하여 사용되는 바와 같은 "화상"이란 용어는 특히 1도, 2도 및 3도 화상, 일광화상, 화학 화상 및 방사선 화상에 대한 의미에 관하여, 의학 분야에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다.

"치료"란 용어는 의학적 치료를 의미하며, 본 발명에서 사용되는 상황에 따라 치료학적 및 예방학적 치료 모두를 포함한다. "치료 부위"란 용어는 치료되는 환자의 국소적으로 노출된 조직의 특정한 위치를 의미한다.

상처의 치료에 관하여 사용되는 바와 같은 "치료학적"이란 용어는 상기 상처의 치유를 위한 치료를 지칭한다. 본 발명에 따라 치료학적으로 치료되는 상처의 예시적인 예는 당뇨병 환자 및 달리 안와욕창 환자에서 욕창 및 압박 궤양을 포함한다.

상처에 관하여 사용되는 바와 같은 "치유 속도"란 용어는 상기 상처가 치유되는 속도를 지칭한다. 상처의 치유 속도에 관하여 사용되는 바와 같은 "개선"이란 용어는 보다 빠르거나 보다 완전한 회복을 지칭한다.

조성물 또는 의학적 치료 과정에 사용되는 초본 추출물들의 조합에 의해 제공되는 상처 치유에 관하여 사용되는 바와 같은 "상승작용", "상승효과" 및 "상승작용성"이란 용어들은 상기 조합에 의해 제공되는 상처 치유 속도 개선이 상기 조성물로부터의 개별적인 추출물이 서로 분리되어 사용될 때 상기 추출물들에 의해 제공되는 상처 치유 속도 개선의 합을 초과함을 의미한다.

상처에 관하여 사용되는 바와 같은 "예방학적" 및 "예방적"이란 용어들은 동의어이며 상처의 형성을 예방하기 위한 치료를 지칭한다. 본 발명에 따른 예방학적 용도의 예시적인 예는 당뇨병 환자에서 욕창 및 압박 궤양의 형성의 예방을 포함한다.

"국소"란 용어는 환자의 노출된 조직 및 상기 조직 아래에 가깝게 놓인 조직을 의미하며; 약물 치료에 관하여 상기 용어는 또한 상기와 같은 조직상의 약학 조성물의 적용을 지칭한다. "국소"란 용어는 비제한적으로 하기의 노출된 영역들을 포함하며, 이때 노출은 의복이 아니고 국소적으로 접근가능한 표면: 피부; 자상, 찰과상 및 열상에서와 같은 개방 상처의 노출된 표면; 구강 표면, 예를 들어 입의 잇몸, 혀, 목구멍 및 볼 표면; 코 내부 표면, 예를 들어 콧구멍내 표면; 눈 및 눈꺼풀의 노출된 표면; 외이도 내와 같은 노출된 표면; 및 항문 및 생식기 영역에서의 노출된 표면에 근접함을 지칭한다.

본 발명에 따른 조성물에 의해 치료되는 국소 표면에 관하여 사용되는 바와 같은 "적용하다", "적용하는", "적용" 및 "치료"란 용어들은 약물치료에 의한 상기 표면들의 치료를 지칭하며 비제한적으로, 중단되지 않은 국소 조직의 치료뿐만 아니라 개방 상처 공동 내부의 치료를 포함한다.

추출물 또는 화합물의 국소 적용에 관하여 사용되는 바와 같은 "동시에(동시적으로)"란 용어는 지시된 물질의 공동 또는 동반 적용을 지칭한다.

또 다른 물질의 국소 적용에 대해 제1 물질의 국소 적용에 관하여 사용되는 바와 같은 "에 시간상 가깝게"이란 용어는 상기 제1 물질을 제2 물질보다 일찍 또는 늦게 적용하는 분리된 적용을 지칭하며 상기 시간상 차이는 1주일 이하이다. 특정한 실시태양에서 상기 시간상 차이는 1분, 2분, 5분, 15분, 1시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간 및 168시간 이하로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특정한 실시태양에서 상기 물질들을 서로 1분 내지 72시간 이내로 적용하고; 추가의 실시태양에서, 이들을 서로 2분 내지 48시간 이내로 적용하고; 추가의 실시태양에서, 이들을 서로 5분 내지 24시간 이내로 적용하고; 더욱 추가의 실시태양에서, 이들을 서로 15분 내지 12시간 이내로 적용하고; 특정한 실시태양에서, 이들을 서로 1 내지 8시간 이내로 적용하고; 일부 실시태양에서, 이들을 서로 3 내지 6시간 이내로 적용하고; 추가의 실시태양에서, 이들을 서로 4시간 이내로 적용한다. 일정한 시간량에 의해 또 다른 조성물(들)의 적용시간보다 더 일찍 또는 더 늦게 적용되는 조성물에 대한 기술은 이들의 상대적인 적용간의 시간의 경과를 지칭한다.

2개 물질의 국소 적용에 관하여 사용되는 바와 같은 "와 시간상 교대로"란 용어는 시간상 가깝지만 서로 동시는 아닌 적용을 지칭하며, 여기에서 상기 적용은 시간상 별도이지만 가깝게, 각 주기가 시간, 일 또는 주의 기간 동안 지속되는 순환 방식으로 반복된다. 본 발명에 따라, 상기 주기 동안 1회 이상 상대적인 적용 순서를 변경시키는 것은 "와 시간상 교대로"란 용어하에서 고려되는 사용 범위 내에 있다.

"천연 생성물"이란 용어는 유기 및 약물 화학 분야에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다.

본 발명에서 사용되는 바와 같은 "활성 화합물" 및 "활성 성분"이란 용어는 동의어이며 약물 조성물 중에 목적하는 효능 있는 이점을 제공하는 화합물을 지칭한다.

"다수의"란 용어는 2개 이상을 의미한다.

"추출물"이란 용어는 추출 방법과 무관하게, 약초 조성물 분야에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 가지며, 건조 및 액체 추출물 모두를 포함한다. 따라서 본 발명에 사용되는 바와 같은 추출물이란 용어는 팅크제, 분말 및 방향족 요소 (principle)를 포함하며, 발현, 흡수, 침용, 증류 및 다른 수단에 의해 수득되는 추출물을 포함한다. 추출물이란 용어는 또한 천연 추출물의 조성을 모방하도록 구성된 인공 추출물을 포함하고, 또한 원래의 조성을 모방하도록 재조성된 천연 추출물을 포함한다. "건조된 추출물"이란 용어는 추출액, 예를 들어 물, 알콜 또는 또 다른 추출액이 제거된 추출물을 의미한다. "식물성 추출물"이란 용어는 식물로부터 유래된 추출물을 의미한다.

"하이드라스티스 카나덴시스"란 용어는 하이드라스티스 속의 종을 지칭하며, 특히 에이치 카나덴시스뿐만 아니라 에이치 팔마툼(H. palmatum)(때때로 문헌에서 글라우시디움 팔마툼으로 명명한다)을 포함하지만, 그렇게 제한되지는 않는다.

"알로에"란 용어는 알로에 속의 구성 종들을 지칭하며, 특히 에이 바르바덴시스 엘 (A. barbadensis L.)종을 포함하나, 그렇게 제한되지는 않는다.

"진셍"이란 용어는 파낙스 속의 종들을 지칭한다. 특정한 실시태양에서 상기는 파낙스 퀸쿠에폴리우스(Panax quinquefolius) 종을 지칭하지만, 그렇게 제한되지는 않는다.

"파시플로라 인카르나타 엘"이란 용어는 파시플로라세아에(Passifloraceae) 과의 종을 지칭하며, 비제한적으로 피 코에룰라(P. coerula) 및 피 인카르나타(P. incarnata)를 포함한다.

"콜라겐"이란 용어는 의학 분야에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 가지며, 비제한적으로 소 공급원으로부터 유래된 콜라겐을 포함한다. 본 발명에 사용되는 바와 같은 콜라겐이란 용어는 콜레겐의 유형, 그의 분자량, 또는 그의 신체 중 위치에 의해 제한되지 않는다. "가수분해된 콜라겐"이란 용어는 예를 들어 수성 염기 또는 산과의 반응에 의해 가수분해된 콜라겐을 의미하며, 비제한적으로 젤라틴을 포함할 수도 있다. "전기방사된 콜라겐"이란 용어는 전기방사 공정이 가해진 콜라겐을 지칭한다.

"피부 향상제"란 용어는 피부 건강을 향상시키는 물질을 의미한다. 상기와 같은 물질의 범주의 예시적이지만 총망라되지 않은 목록은 보습제, 습윤제, 연화제, 오일 및 그리스, 및 다른 윤활제(마찰을 감소시키거나 방지하기 위한)를 포함한다. 보습제는 건조한 피부의 치유 또는 예방을 도우며; 예시적인 보습제는 비타민, 하이드록실산, 레티노이드, 콜라겐, 엘라스틴, DNA, RNA, 레시틴, 나트륨 히아루로네이트, 나트륨 수동 피부 아나필락시스 및 세라마이드이다. 습윤제는 수분을 흡수하거나 다른 물질에 의한 수분 보유를 증대시키며; 습윤제의 예시적인 예는 글리세린, 솔비톨, 유레아, 알파 하이드록실산, 당, 및 락트산 및 그의 염을 포함한다. 습윤제로서 작용하는 추가의 천연 보습 인자(NMF)는 아미노산, 피롤리돈 카복실산, 락테이트, 유레아, 암모니아, 요산, 글루코스아민, 크레아티닌, 시트레이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 포스페이트, 클로라이드, 당, 유기산, 펩타이드 등을 포함한다. 연화제는 피부를 유연하게 또는 나긋나긋하게 하거나, 또는 피부 또는 점막을 진정시키며; 다수의 예시적인 연화제는 유화액, 특히 유중 수적형 유화액이고, 저-퍼짐(spreading)값 연화제(예를 들어 페이셜 크림에서와 같은 피마자유, 아몬드유 및 올레일 올리에이트), 중간-퍼짐값 연화제(예를 들어 일광차단 크림 및 오일에서와 같은 옥틸 도데칸올, 헥실 데칸올, 올레일 알콜, 및 데실 올리에이트) 및 고-퍼짐값 연화제(예를 들어 바디 로션 및 크림에서와 같은 아이소프로필 스테아레이트, 아이소프로필 팔미테이트, 아이소프로필 미리스테이트, 헥실 라우리에이트 및 다이옥틸 사이클로헥산)를 포함한다. 오일 및 그리스는 피부로부터의 수분 손실을 방지하기 위한 폐쇄제로서 작용한다(예를 들어 라놀린 또는 바셀린). 윤활제는 표면간의 마찰을 감소시키거나 방지하며; 연화제, 오일 및 그리스는 때때로 윤활제이나 예시적인 다른 윤활제는 예를 들어 활석(고체 윤활제) 및 하이드로젤(즉 친수성 윤활제)을 포함한다. 다른 피부-향상제의 비제한적인 예는 알란토인(각질용해제이며, 죽은 피부세포의 상층의 상피제거를 증대시키고, 피부를 매끄럽게하고, 세포 증식을 촉진하고, 피부를 진정시키고, 자극제 및 또는 민감화제와 착화한다), 콜라겐, 히아루론산 및 N-아세틸글루코스아민(상기 후자 3개는 피부 건강 및 미용학적 외모를 증진시킨다)을 포함한다.

"조성물"이란 용어는 물질의 조성물을 의미하며, 임의로 분자 화합물, 식물 추출물, 불용성 식물 물질, 및 물질의 다른 조성물들을 포함할 수 있다. "약학 조성물"이란 용어는 의학적 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 조성물을 의미한다. 동일한 조성물 중의 화합물, 추출물 또는 다른 물질들에 관하여 사용되는 바와 같은 "동일한 조성물"이란 용어는 하나의 조성물 중의 상기와 같은 물질들의 조합을 지칭한다. "상이한 조성물"이란 용어는 함유된 하나 이상의 추출물 또는 다른 물질들의 정체에 관하여 상이한 조성물을 의미한다.

"상승작용성 약물 조합"이란 용어는 상처 치유에서 집합적인 효과가 상승작용성 약물 물질의 조합을 의미한다, 즉 상기 집합적인 효과는 상기 조합의 개별적인 성분들에 대한 상처 치유 효과들의 합을 초과한다.

특정 물질에 관하여 사용되는 바와 같은 "필수적으로 없는"이란 용어는 많아야 잔량의 상기 특정 물질을 함유하는 조성물을 지칭한다.

"질량비"란 용어는 화학 및 약물 제형에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다.

"용매"란 용어는 화학 및 약학 제형 분야에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 본 발명 내에서 고려되는 예시적이지만 비제한적인 유형의 용매는 임의의 약학적으로 허용 가능한 용매, 특히 극성 비양성자성 용매 및 알콜-기재 용매, 케톤- 및 알데하이드-기재 용매, 할로겐화된 용매, 탄화수소-기재 용매 등을 포함한다.

"저급 알콜"이란 용어는 탄소수 1, 2, 3 또는 4를 갖고 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 화합물을 의미한다. 저급 알콜의 예시적이지만 비제한적인 예는 메탄올, 에탄올, 1,2-에탄다이올, n-프로판올, 아이소-프로판올, 1,2-프로판다이올, 1,2,3-프로판트라이올, 사이클로프로판올, n-부탄올, 2급-부탄올, 3급-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸사이클로프로판올, 및 하이드록시메틸사이클로프로판을 포함한다.

본 발명에 사용되는 바와 같은 "산화제" 및 "산화 물질" 또는 "산화 화합물"이란 용어들은 동의어이며, 화학에서의 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 본 발명에 관하여 사용되는 바와 같은 상기 용어는 비제한적으로 과산화 수소 및 유기 퍼옥사이드, 오존, 칼륨 나이트레이트, 아산화 질소, 산화 질소, 아밀 나이트라이트, 나이트로글리세린, 나트륨 나이트라이트, 토렌스 시약, 나트륨 하이포클로라이트 및 다른 하이포할라이트, 클로라이트, 클로레이트, 퍼클로레이트 및 다른 유사한 할로겐 화합물들, 요오드 및 다른 할로겐 등을 고려한다.

"항균 물질"이란 용어는 한가지 유형 이상의 미생물을 죽이고/죽이거나 그의 생육을 억제하는 물질 또는 그의 조성물을 의미한다, 즉 상기 물질은 살균제 및 또는 정균제이다. 상기와 같은 물질은 특정 유형의 미생물을 죽이거나 억제하도록 선택성이거나(예를 들어 항진균성이나 항세균성은 아닌 물질, 또는 주로 항세균성인 네오마이신 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 같이), 또는 비-선택성일 수도 있다(예를 들어 소독제). 상기 영향을 받는 미생물은 세균, 진균, 원생동물, 또는 다른 미생물일 수 있다.

"액체", "용액", "폼", "스프레이", "에어로졸", "크림", "젤", "하이드로젤", "로션", "페이스트" 및 "연고"란 용어들은 약학 분야에서의 그들의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 본 발명에 따른 약물 제제에 관하여 본 발명에 사용되는 바와 같은 "점성 조성물"이란 용어는 비제한적으로 동결점 이상에 있음으로 인해 유체 또는 유체-같은 성질을 갖지만 유동하는 성향은 낮은 젤, 페이스트, 연고 및 다른 조성물을 포함한다.

"드레싱"이란 용어는 상처를 보호하거나 약학 조성물을 전달하기 위해 상기 상처상에 놓이기에 적합한 붕대, 천 또는 다른 인공물을 의미한다. 상처 드레싱과 관련하여 사용되는 바와 같은 "습윤된"이란 용어는 상처 드레싱 표면상의 또는 상기 드레싱 내의 본 발명의 액체 또는 액체-같은 조성물을 지칭한다. 습윤된 상처 드레싱에 관하여 사용되는 바와 같은 "습윤 상"이란 용어는, 예를 들어 직조된 드레싱 중에 포함된 섬유와 상반되는, 상기 드레싱의 액체 또는 점성 부분을 지칭하며; 상기 습윤 상은 액체, 크림, 연고, 용액, 점성 조성물, 또는 본 발명에 따른 다른 액체 또는 액체-같은 조성물을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용되는 바와 같은 "흡수성" 및 "습윤성"이란 용어들은 동의어이며 상기 드레싱이 본 발명에 따른 액체 조성물을 흡입하거나, 흡수하거나, 흡착하거나 또는 상기 조성물에 부착됨을 나타내는 상처 드레싱을 개시한다.

"포유동물"이란 용어는 생물학에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 본 발명에 사용되는 바와 같은 포유동물이란 용어는 비제한적으로 인간, 다른 영장류, 개과, 고양이과, 설치류, 말, 소과, 사슴 및 유사한 반추 동물, 염소, 돼지, 양, 흰족제비, 토끼, 산토끼, 유대류 및 수생 포유동물을 포함한다.

"궤양 크기"란 용어는 피부 의학 및 국소 치유에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 특히, 본 발명에 인용된 바와 같은 궤양 크기의 감소는 상처 치료를 시작하는 시점에서의 그의 크기(전형적으로는 그의 원주, 그러나 일부의 경우 그의 깊이)에 비해 치유 중의 상기 궤양의 상대적인 크기를 지칭한다.

"pH"란 용어는 화학에서의 그의 보통의 통상적인 의미를 가지며, 특히 실시태양들은 상처로부터의 유체 삼출물의 pH를 지칭한다.

"육아 (granulation)"란 용어는 국소 치유에 대한 그의 보통의 통상적인 의학적 의미를 갖는다. 특히, 본 발명에 사용되는 바와 같은 육아란 용어는, 치유중인 상처에서 섬유성 응괴를 대체하지만 반드시 상기 상처의 기부로부터 성장하여 상기 상처를 충전하는 것은 아닌, 관류된 섬유성 결합 조직의 형성으로 생각된다. "분홍색 육아"란 용어는 상처 치유에서 상기 단계 동안 증식하는 육아세포의 특징적인 외관을 지칭한다.

"상피화"란 용어는 국소 치유에 대한 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 특히, 본 발명에 사용되는 바와 같은 상피화란 용어는 상처의 말초에서 새로운 상피세포가 연속적으로 형성되고, 상기 세포들이 이동하고 서로의 위에 올라타 상기 상처의 중심을 향해 진행하는 시트를 형성하고(이때 이들은 다른쪽으로부터 진행하는 상피세포와 만난다), 아래에 있는 새로운 육아조직을 덮어 상기 상처와 환경사이에 장벽을 형성하는 것으로 생각된다. 상피화에 관하여 사용되는 바와 같은 "양호한" 및 "국부의"란 용어는 상처 치유 도중 의학적으로 상당한 정도의 상피화의 출현을 지칭한다.

"혈관화"란 용어는 국소 치유에 대한 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 특히, 본 발명에 사용되는 바와 같은 혈관화란 용어는 신생혈관화, 즉 모세관 형성으로 인해 홍반 조직을 생성시키고 동시에 내피세포가 상처 영역으로 이동할 때 섬유아세포 증식이 발생하는 혈관형성의 과정으로 생각되며, 상기 신생혈관화는 상기 새로운 상피세포에 산소 및 영양소를 공급하는데 필요하다. "정상적인 혈관화"란 용어는 동일한 조직 유형의 건강한 조직에 대한 범위 내에 있는 혈관화의 정도를 지칭한다.

"정상적인 색소침착"이란 용어는 환자의 천연 색소침착에 대한 건강한 새로운 중단되지 않은 국소 조직과 일치하는 착색의 재출현을 지칭한다.

"키트"란 용어는 본 발명의 실시를 가능하게 하는 약물 조성물 및 적용 물질을 제공하는 의학적 키트를 의미한다. 특정 실시태양에서 키트는 임의로 재조성을 위해서 및 임의로 서로 별도의 조성물 중의 상이한 약물 물질과 함께, 건조 또는 습윤 형태의 하나 이상의 약물 조성물을 포함한다. 추가의 실시태양에서 키트는 산화 물질, 예를 들어 과산화 수소, 나이트로글리세린, 산화 질소, 나트륨 하이포클로라이트, 또는 또 다른 산화 물질을 포함한다. 추가의 실시태양에서 키트는 임의로 분배 기기, 예를 들어 주사기, 병, 펌프 및 또는 액체 또는 스프레이용 노즐, 또는 점성 물질용 도포구를 포함한다. 추가의 실시태양에서 키트는 본 발명의 조성물을 적용하기 위한 흡수성 물질을 포함하며, 여기에서 상기 흡수성 물질은 본 발명의 습윤성 약물 조성물을 흡수할 수 있는 와이프, 스펀지, 또는 상처 드레싱이다.

활성 물질에 관하여 사용되는 바와 같은 "보충"이란 용어는 바람직한 약물 효과를 제공하는 화합물을 지칭하며, 이때 상기 치료 조성물 또는 치료 프로토콜에서 상기 활성 물질의 포함이 구체적으로 고려되지만 이는 선택적이다.

발명의 이론

지금까지 당뇨병 환자의 국소 상처를 치료하기에 특히 유효한 치료는 없었다. 여기에서 상기 역사적인 어려움들은 상기 어려움들을 극복하기 위해 동시 또는 시간상 가까운 각각의 치료를 요하는 다수의 인자들로부터 발생하는 것으로 생각되었다. 본 발명은 하기의 이론적인 고려사항들에 의해 안내되었으나, 그의 정확한 작용 기전이 아직 밝혀지지 않았기 때문에 본 발명이 그렇게 제한되지는 않는다.

1) 감염.

높은 혈당은 위험한 진균 감염, 예를 들어 칸디다증을 조장하고; 또한 세균 및 다른 병원균들은 동일한 조건하에서 조직을 증식시키고 파괴할 수 있다. 족부의 발한은 이러한 경향을 악화시킨다. 따라서 소독제 및 또는 항생물질이 정당화된다.

2) 불량한 순환.

높은 혈당은 혈청을 보다 점성으로 만들고 순환을 더 느리게 하여 피부아래 조직으로의 산소 전달을 손상시키고 면역 반응을 서서히 해친다. 따라서 혈관확장 및 국소 면역반응의 자극이 바람직하다.

3) 불량한 글루코스 대사.

당뇨병 환자의 특징적인 대사 불균형은 특히 국소 조직을 영양부족이 되게 한다. 이는 교정되어야 한다.

4) 부종.

간질 전해질 불균형 및 높은 pH는 부종의 원인인 것으로 여겨진다. 간질 공간 (interstitial space) 중에 축적된 유체는 내배엽 조직으로부터 표피를 분리시킴으로써 치유를 방해한다. 또한, 통상적인 국소 손상은 켈로이드 또는 흉터 조직을 생성시키는 경향이 있다. 따라서 상기 높은 pH 및 간질 전해질 불균형을 교정할 필요가 있다.

5) 부적합한 재생속도.

전통적인 치료법에서 당뇨성 족부 궤양의 느린 치유속도는 조직 재생속도가 상처 청결 및 혈당 조절에 의해 획득 가능한 것 이상으로 증대되어야 함을 암시한다. 따라서 피부-치유제가 필요하다.

6) 신경 손상(말초 신경병증).

통각 또는 다른 신체적 무감응이 존재하는 경우, 국소 조직은 알지 못하는 사이에 및 경고 없이 다시 손상되는 경향이 있다. 따라서 진통제뿐만 아니라 신경-치유 인자를 포함시켜 치유 중에 느낌이 돌아오는 바와 같이 통증을 치료하는 것이 최적일 수 있다.

상기 병인학 분석은 초기에 발명자로 하여금 하기 3개의 약물학적 기능을 제공하는 새로운 표적화된 방식으로 식물 추출물들을 배합하게 하였다: 유체 및 조직의 자연증식(이화 작용)을 조절하고; 감염을 억제하고(소독제 및 항생물질); 통증을 경감시킨다(진통제). 놀랍게도 알로에, 진셍, 하이드라스티스 카나덴시스 및 파시플로라 인카르나타 엘의 추출물들 및 임의로 다른 물질들의 조합이 치료된 환자의 치유속도에 현저한 상승작용적 개선을 제공하는 것으로 밝혀졌다(고린쉬테인(Gorinshteyn)의 미국특허 제 8,591,960 호를 참조하시오).

그러나, 놀랍게도 본 발명에 이르러 파시플로라 인카르나타 엘 추출물 없이 알로에, 진셍 및 하이드라스티스 카나덴시스의 3-원 조합에 의해 제공된 치유 효능 및 통증 경감이 상기 4-원 조합의 경우보다 더 우수한 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 본 발명을 안내하는 이론이, 파시플로라 인카르나타 엘이 단독으로 다른 3개 추출물이 제공하지 않는 하기 3가지 필수 이점들을 제공함을 시사하였기 때문에 놀라운 것이었다: 혈관확장; 부종 예방(H⁺, Na⁺ 및 K⁺ 양이온의 농도를 조절함으로써); 및 켈로이드(흉터) 형성의 감소. 대조적으로, 예를 들어, 하이드라스티스 카나덴시스 추출물은 혈관수축 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다. 더욱이 본 발명자는 파시플로라 인카르나타 엘이 보충적이지만 중요한 진통 효과를 제공하고 또한 가능하게는 신경-치유 효과를 제공하는 것으로 생각하였다. 결과적으로 파시플로라 인카르나타 엘 부재하에서의 유사하거나 또는 보다 양호한 효능의 발견은 예상치 못했을 뿐만 아니라, 본 발명의 기계학적 이론의 중요한 패러다임 이동이 필요하였다. 상기 발견은 또한, 부분적으로 상기 파시플로라 인카르나타 엘 추출물을 생략시킬 수 있고 부분적으로 목적하는 농도에서 다른 추출물들은 보다 친수성인 반면 파시플로라 인카르나타 엘 추출물의 용해는 상당량의 유기 용매의 포함을 필요로 하였기 때문에, 보다 저렴한 비용으로 조성물을 제조할 수 있게 한다.

이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 하기의 섹션들은 당뇨병 환자 및 만성 상처를 갖는 환자에서 일반적으로 국소 치유를 위한 본 발명 조성물의 설계를 개시한다. 상기 조성물 중의 일부 구성성분들은 다수의 효과를 갖기 때문에, 나타낸 성분들이 일부 중복된다.

이화작용 성분

이화작용 성분은 진셍 및 알로에의 추출물에 의해 지원되는, 하이드라스티스 카나덴시스 추출물을 포함한다. 하이드라스티스 카나덴시스 추출물은 면역자극제이며, 그의 베르베린 화합물이 또한 여기에서 상처 치유에서의 당뇨성 지연을 다루는데 도움이 되는 것으로 여겨진다. 알로에 추출물은 치유를 돕고 경피 작용제이며 보습제이다. 이들 3개 추출물 중에서, 진셍이 아마도 이화작용 성질로 가장 유명하지만, 여기에서는 하이드라스티스 카나덴시스(본 발명이 그렇게 제한되는 것은 아니지만)가 가장 중요한 기여인자일 수 있는 것으로 여겨진다.

하이드라스티스 카나덴시스의 천연 생성물, 예를 들어 베르베린은 유도된 동물 당뇨병(문헌[C. Wang et al, Eur. J. Pharmacol. (August 2009)]뿐만 아니라 인간 당뇨병(문헌[J.M. Wang, et al. Eur. J. Pharmacol. 614 (1-3): 77-83 (July 2009)]; 문헌[Y. Zhang et al. (July 2008), J. Clin. Endocrin. Metab. , 93 (7): 2559-65. (July 2008)])의 치료용으로 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 들리는 바에 의하면 당 분해를 유도하고, 인슐린 내성을 방지하며 인크레틴처럼 작용함으로써 이점들이 저절로 생기며; 심지어 약간의 인슐린의 효과가 증폭된다. 홍콩 중문 대학, 생리학부 의학 교수단에 의해 수행된 임상 연구는 상기 베르베린이 또한 내피 세포층 및 하부에 있는 혈관 평활근 모두에 작용하여 혈관이완을 유도하고 치유를 촉진할 수 있음을 시사하였다.

상기와 같은 추출물은 수 세기 동안 안전하고 광범위한 용도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 북미 원주민들은 국소 염증, 쇠약, 소화 불량, 백일해, 폐렴, 설사, 발열 및 위장 장애를 포함한 건강 상태에 하이드라스티스 카나덴시스를 사용하였다. 18세기의 유럽 정착민들은 눈 염증에 대한 세척물로서 상기를 사용하였다. 19세기 및 20세기에서, 민간 적용은 근막의 감염 또는 염증(예를 들어 구내염 및 잇몸염 또는 인후염)뿐만 아니라 피부 욕창, 출혈, 생리 고충, 궤양, 위염, 대장염, 변비, 백선, 여드름, 요로생식기 감염, 아구창 및 뱀 물림으로 확대되었다.

진셍 추출물에 관하여, 상기는 전통적으로 "적응보조물질", 즉 시간에 따라 대사 및 면역성을 정상화하고 강화시키는 성향이 있는 강장제로서 간주되어 왔다. 진셍은 전통적인 중의학(TCM) 의사들이 신경 성장 인자 및 RNA/DNA 합성의 자극, 신경전달물질 활성 및 혈당 수준의 조절, 및 심근 허혈에 대한 보호를 포함한 상이한 작용 및 적응증에 따라 사용하는 초본 그룹 중 하나이다. 또한, 상기는 대식세포 활성, 부신 호르몬 생산, 조직 산소화, 에너지 생산, 및 일 및 스트레스에 대한 능력을 증대시킬 수 있다. 60세 이상의 사람들에 대한 통제된 연구에서, 상기 초본은 과산화물-디스뮤타제 대 지질 과산화물의 비를 증가시켰다. 본 발명 조성물의 중요한 공지된 적응보조물질 구성성분은 트라이터페노이드 사포닌이다. 폴리사카라이드(파낙산 A-U), 폴리펩타이드, 피토스테롤(예를 들어 베타시토스테롤), 및 정유 및 영양소(예를 들어 셀레늄, 비타민 C 및 비타민-B)의 추가적인 존재는 이들 물질에 의해 나타난 광범위한 효과들을 설명할 수 있다.

TCM에서, 상기 추출물은 폐, 위 및 비장 채널을 통해 작용하여 부신을 지지하고, 대사의 균형을 맞추며, 체액을 증가시키는 음 또는 냉 강장 초본으로서 간주된다. 상기는 전형적으로 스트레스, 천식, 정신 피로, 기관지염, 만성 발열 및 허약 또는 감염된 폐의 경우에 처방된다. 또한, 다수의 북미 원주민 종족들은 상기 유형의 추출물을 발열 감소 및 지능 및 여성 생식능력의 증대에서부터 노인 회춘에 이르는 광범위한 용도에 사용하였다. 파낙스 퀸쿠에폴리우스가 본 발명에 특히 유용하지만 그렇게 제한되는 것은 아니다.

본 발명 조성물의 이화작용 효과를 임의로 복합 요법, 변경 요법, 또는 일부 변형에 의해서, 및 상보적인 혈관확장 자극 화합물, 예를 들어 나이트로글리세린을 갖는 본 발명의 조성물을 보충하거나 증가시켜 피부 상처 부근에서의 순환을 개선시킴으로써 증대시킬 수 있다. 나이트로글리세린의 전신 효능 및 신체의 다른 부분에 대한 영향으로 인해, 상기 화합물을 본 발명과 함께 사용할 때 상처 내 나이트로글리세린의 실질적인 용량을 순환계 내로의 그의 이동을 유도할 수 있는 방식으로 적용하는 것은 피하도록 주의해야 한다. 다행히도 지금까지의 연구들은 상보적인 혈관확장 자극 화합물 없이도 본 발명에 의해 만족스러운 결과들이 획득될 수 있음을 발견하였다.

소독 성분

소독 성분 (Antiseptic component)은 하이드라스티스 카나덴시스 추출물을 포함하며, 과산화 수소 및 은 종들에 의해 임의로 지원된다. 북미 원주민들은 국소 염증, 쇠약, 소화 불량, 백일해, 폐렴, 설사, 발열 및 위장 장애를 포함한 광범위한 건강 상태에, 본 발명의 조성물 중에서 발견되는 소독성 추출물의 유형을 사용하였다. 18세기의 유럽 정착민들은 눈 염증에 대한 세척물로서 상기를 사용하였다. 19세기 및 20세기에서, 민간 적용은 근막의 감염 및 염증(예를 들어 구내염 및 잇몸염 또는 인후염), 피부 욕창, 출혈, 생리 고충, 궤양, 위염, 대장염, 변비, 백선, 여드름, 요로생식기 감염, 아구창 및 뱀 물림으로 확대되었다.

이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 조성물 중의 하이드라스티스 카나덴시스의 천연 생성물이 특히 효능 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 베르베린 설페이트는 기생충, 진균, 마이코박테리움 및 그람-음성 또는 그람-양성 세균, 예를 들어 스트렙토코커스, 스타필로코커스, 튜베르데 바실러스, 콜레라 비브리오, 에스케리키아 콜라이, 트리코모나스, 레이슈마니아시스, 엔타모에바, 지아르디아, 트리파노소마 및 클라미디아에 대한 가변적이지만 유효한 항생제인 것으로 공지되어 있다. 상기는 그람 음성 세균, 예를 들어 스피로헤타를 죽이는 능력때문에 비누보다 더 유효한 소독제이다. 베르베린은 또한 인간 및 래트 뇌의 암에 대해, 화학요법제 BCNU와 등가의 항-종양 활성을 나타낸다. 상기 추출물은 또한 혈관수축 효과를 갖는다.

몇몇 임의의 구성성분들을 사용하여 본 발명 조성물의 소독 성질을 향상시킬 수 있다. 항생제, 예를 들어 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신 B 및 이들의 염, 및 벤즈에토늄 클로라이드 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 사용할 수도 있다. 산화 화합물, 예를 들어 과산화 수소, 하이포클로라이트, 나이트레이트 화합물 등이 소독성이다. 산화 소독제는 개방 상처에서 조직에 순한 손상을 일으키는 경향이 있지만, 예를 들어 과산화 수소는 찰과상에 따른 모세혈관으로부터의 느린 분비물을 신속하게 정지시키기에 유효하며 낮은 농도로 치유에 유용하다. 은이 또한 소독 효과를 증폭시키는데 사용될 수 있으며; 수성 이온 형태가 콜로이드성 은의 경우보다 신체에 덜 독성이다. 또한, 은 이온은 접촉시 상기 초본 추출물 및 산화 화합물의 경우와 상이한 기전에 의해 세균을 죽인다.

상기 신규 조합의 소독 효과는 놀랍게도 수술에 사용되는 상업적인 항생제와 동등하다. 예를 들어, 항생제 민감성 시험(AST)을 커비 바우어(Kirby-Bauer) 방법에 의해 밤새 수행하였으며, 여기에서 반코마이신(30 ug/㎖) 또는 토브라마이신(10 ug/㎖)을 함유하는 웨이퍼를, 페트리 디쉬상에서 각각 엔테로코카에 파에칼리스(Enterococcae faecalis)(29212) 및 슈도모나스 에아루기노사(Psuedomonas aeruginosa)(27853) 각각의 접종된 잔디에 대한 억제 표준으로서 독립적으로 시험하였다. 액체 제형(알로에 베라, 파낙스 퀸쿠에폴리우스, 하이드라스티스 카나덴시스 및 이 경우 파시플로라 인카르나타 엘(항생제가 아니다)의 추출물뿐만 아니라 물, 에탄올 및 과산화 수소를 함유한다)의 50 uL의 분액을 유사한 방식으로 밤새 시험하였다. 상기 추출물 혼합물뿐만 아니라 토브라마이신(반코마이신의 유효성에 근접한다)을 수행하였으며, 상기는 과산화 수소 단독 또는 에탄올 단독의 소독 유효성보다 훨씬 더 우수하였다. 실제로, 대부분의 광범위 항생제와 달리, 상기 추출물 혼합물은 그람 양성 구균보다 그람 음성 간균의 보다 양호한 억제를 나타내었다. 파시플로라 인카르나타 엘이 필수적으로 없는 본 발명의 제형들은 항생제로서 효과가 덜 하지 않다.

진통제 성분

신체는 체액을 간질 공간으로 방출하여 상처 카테콜아민을 희석하며; 이는 통증 수용기에 의해 느껴지는 팽창을 야기한다. 켈로이드(흉터) 조직의 형성도 또한 통증을 야기할 수 있다. 본 발명에 사용되는 진통 성분은 주로 알로에 및 파시플로라 인카르나타 엘 추출물로부터 생성되나, 다른 추출물들도 또한 한 역할을 한다. 예를 들어 하이드라스티스 카나덴시스 중의 화합물은 염증전 사이토킨을 억제하기 때문에 추정상 통증 경감을 제공한다.

상기 알로에 속의 활성 성분들은 진통 및 소염 효과를 갖는 것으로 나타났다. 300개가 넘는 알로에 품종이 존재하며; 이들 중에서 에이 바르바덴시스 엘이 가장 효능 있고 활성제가 풍부한 것으로 보이지만, 본 발명은 상기 특정 종의 사용으로 제한되지 않는다. 본 발명에 대해서 관찰된 알로에의 상승작용적인 이점들은 여기에서 부분적으로 환자의 국소 막을 통해 약물 화합물(다른 추출물들의 화합물 포함)을 운반하고 습윤제로서 작용하는 상기 알로에의 능력으로 인한 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명은 그렇게 제한되지는 않는다. 더욱이, 알로에의 몇몇 분자 구성성분들은 인슐린-유사 성장 인자 수용체에 결합하는 것으로 공지되어 있으며, 따라서 여기에서 당뇨병 환자에서 조직의 치유에 특별한 이점을 제공하는 것으로 생각된다. 알로에의 정확한 치유 이점은 여전히 불명확하며, 문헌에 제시된 기전들 중에는 상피 세포의 이동 증가; 콜라겐의 보다 빠른 성숙; 염증의 감소, 상피 조직 형성의 자극, 및 면역조직화학 작용에 대한 증식 마커의 발현이 있다.

본 발명 조성물의 다른 변체들의 치유 효과

이화작용 보충제로서 나이트로글리세린의 용도가 상기에 논의되어 있다. 다른 선택적인 보충제는 다른 산화 화합물(예를 들어 피부 미세순환을 개선시키고 피부에서 유리 라디칼을 감소시켜 치유를 촉진하는 과산화 수소), 항균 효과를 위한 은 염, pH 완충제(상처를 그의 삼출물과 달리 pH 8 또는 9 아래에서 유지시키기 위해) 등을 포함한다. 종래 기술에서의 일부 임상 연구는 당뇨성 족부 궤양의 치유가 상처를 8의 pH 이하에서 유지시키지 않는 한(질소 산화물 생산이 보다 높은 pH에서는 발생하지 않기 때문에) 일어나지 않음을 시사하였다. (데 조나(de Zona) 종합 병원 병리해부국, 치료로서 L-아르기닌 아미노산의 사용에 대해서). 그러나, 본 발명에 의한 치료를 사용하는 환자들은 초기 치료 조건이 9의 pH를 포함한 경우에조차 치유를 시작할 수 있다.

본 발명의 조성물을 동일한 제형 중의 조합에 의해서, 또는 서로 시간상 가까운 시점들에서의 그들 각 투여의 교대에 의해서, 또는 이들의 일부 변형에 의해서 투여할 수 있다. 상기 추출물 중의 다양한 구성성분 천연 생성물들은 서로 협력하여 작용하는 것으로 여겨지지만, 이들을 다른 의학적 목적을 촉진하기에 편리하거나 바람직한 경우, 동시와 상반되게 순차적으로 투여할 수 있는 것으로 여겨진다. 특정 실시태양에서 제1 추출물의 적용 후 제2 추출물을 적용하기 위한 시간상 차이는 1분, 2분, 5분, 15분, 1시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간 및 168시간 이하로 이루어지는 그룹 중에서 선택될 수 있다.

상승작용

상기 초본들의 개별적인 효능에 비해 상기 초본들의 조합의 상승작용의 존재 및 놀라운 상승작용의 정도는 본 발명 조성물이 대증요법 약물(즉 합성 약물)에서 최선인 현행 치료보다 4배 정도 더 빨리 안와 욕창 및 당뇨성 궤양을 완전하게 종결시킨다는 사실에 의해 강조된다. 상기 배경 섹션에서 논의된 바와 같이, 베카플러민(레그라넥스)은 그의 발암성에도 불구하고 중요한 시카자트란트(흉터 조직을 자극하는 약물)이었으며; 치료 20주째에 당뇨성 족부 궤양에 대해 44%의 치유율을 제공하였다. (문헌[Fang R.C., Galiano R.D., "A review of becaplermin gel in the treatment of diabetic neuropathic foot ulcers," Biologies: Targets & Therapy, 2008:2(1) 1-12]을 참조하시오). 의학계는 그 효능을 기껏해야 약간이고 불만족스러운 것으로 보고있다.

상황상, 다소 덜 최신의 기술에서, 20주의 양호한 상처 간호 후에조차, 당뇨성 신경병증 궤양의 단지 31%만이 치유되었으며, 유사하게, 12주의 양호한 상처 간호 후에 신경병증 궤양의 단지 24%만이 완전한 치유를 획득하였다. (문헌[D.J. Margolis, J. Kantor and J.A. Berlin, "Healing of Diabetic Neuropathic Foot Ulcers Receiving Standard Treatment: A Meta-Analysis," Diabetes Care, 1999; 22(5):692-695]을 참조하시오). 또 다른 연구(문헌[S. Zimny, H. Schatz and M. Pfohl, "Determinants and estimation of healing times in diabetic foot ulcers," J Diabetes Complications, 2002; 16(5):327-32)])에서, 상처의 95% 종결을 성취하는 평균 시간은 62 내지 149일이었으며, 일부 상처는 동일한 간호, 적합한 신발, 비-체중-부하 사지 지탱, 항생제, 괴사조직 제거, 혈청 글루코스 수준의 엄격한 조절, 및 조심스러운 모니터링에도 불구하고 결코 종결되지 않았다.

상처 종결 시간, 세포 분화, 조직 재생, 켈로이드 회피, 정상 혈관화, 연화 및 색소침착의 개선은 본 발명을 다른 약물 중재와 구별시킨다. 예를 들어, 3 내지 4주의 치료 지속기간내에, 본 발명에 따른 조성물은 3도 화상의 완전한 치유; III기 압박 궤양(당뇨병에 의해 악화되었다)의 60 내지 65% 종결; 및 II기 압박 궤양(당뇨병에 의해 악화되었다)의 완전한 치유를 위한 중간점 이상을 성취할 수 있었다. 마찬가지로 1일 이내에 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 피부 요법 제품으로 치료시 전형적으로 3 내지 5일의 교정을 요하는 다양한 임상적 미용 시술로부터 발생하는 적열상태, 팽창 및 자극으로부터의 완전한 회복을 일관되게 촉진할 수 있었다.

기계학적으로 본 발명에 따른 추출물 조합의 상승작용은 여러가지 이유로 인해 놀라운 것이다. 대체 약물에 대한 문헌은 다양한 식물 추출물들을, 만성 상처의 잠재적인 치료를 포함하여 만병통치약으로서 격찬하는 많은 주장을 포함하고 있지만, 상기와 같은 주장은 단지 일화같은 증거에만 의존하며 과학 문헌에서의 증거는 없다. 상기 연구의 과정에서 국립 보건원의 PubMed 데이터베이스뿐만 아니라 미국 특허 데이터베이스 및 공개된 특허 출원 데이터베이스, 또한 유사요법 약물 및 자연요법 약물에 대한 미국 및 외국-인가된 약전, 및 또한 일반적으로 인터넷에 대한 검색을 수행하였다. 알로에, 하이드라스티스 카나덴시스 및 진셍 중 어느 하나가 (a) 상처 치유를 촉진하기 위해서 종래 기술의 다른 식물 종들보다 더 우수한 성질을 제공하거나, 또는 (b) 만성 상처 또는 중증 화상의 치료에 대해 임의의 이점들을 제공함을 입증하는, 평판 좋은 발행물로부터의 문헌은 발견되지 않았다.

실제로, 알로에는 급성 및 만성 상처에 대해서 통상적으로 금기를 보인다. 예를 들어 문헌[Dat, A.D., et al, "Aloe barbadensis L. for treating acute and chronic wounds," Cochrane Database Syst Rev. , (2012 Feb) 15;2:CD008762]; 및 문헌[Adams, C.A. Jr. and Deitch, E.A., "Diabetic foot infections," in Surgical Treatment: Evidence-Based and Problem-Oriented, Holzheimer, R.G., Mannick, J. A., eds., 2001]을 참조하시오. 민간 신앙과 반대로, 대증요법 의학 참고문헌에 따르면 알로에는 실제로 깊은 상처의 치유를 방해하며 또한 만성 상처에 사용하기에 부적합하다. 예를 들어 문헌[L. Skidmore-Roth (Mosby's Handbook of Herbs & Natural Supplements. 2006 (3rd ed.), p. 29-30.]을 참조하시오. 따라서 본 발명의 조합은 알로에 사용의 선행 단점들을 극복하는 상승작용을 제공함이 자명하다.

유사하게, 하이드라스티스 카나덴시스의 항생작용 및 소염 성질은, 효능 있는 치유 상승작용을 제공함을 별도로 암시하지 않는다. 전문 의료진들은 훨씬 더 효능 있는 항생제 및 소염 약물들을 오래 사용하여 왔으나, 보다 빠른 치유 시간 또는 보다 성공적인 상처 종결비에 대한 명백한 증거가 획득되지 못했으며 실제로 특히 다른 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)이 상처 치유를 방해함을 발견하였다. 예를 들어 문헌[B.A, Lipsky and C. Hoey, "Topical antimicrobial therapy for treating chronic wounds," Clin. Infect. Dis., 2009; 49: 1541-1549]의 표 4 및 5를 참조하시오. 또한 http://www.wounds-uk.com/pdf/cases_10239_141.pdf에 전단을 붙인, 씨 위그스톤(C. Wigston)(Cardiff University, 2011)에 의한 전단["Pilot study to investigate the effect of drugs and other factors on wound healing in patients attending tertiary wound clinics,"]의 표 1을 참조하시오. 또한 문헌[N. Broderick, "Understanding Chronic Wound Healing," The Nurse Practitioner, (2009 Oct.), 34(10): 16-22, at p. 21]을 참조하시오.

여러 가지 점에서 본 발명의 상승작용은 뜻밖일 뿐만 아니라 예상과 상반된다. 상처 치유는 주요 단계들이 지혈, 염증, 증식 및 재형성인 복잡한 다단계 과정이다. 통증을 경감시키기 위해서 통상적으로 염증을 치료하지만, 치유의 증식 단계는 염증이 발생하지 않은 경우 시작할 수 없음은 널리 알려져 있다. 따라서 소염제, 예를 들어 하이드라스티스 카나덴시스의 베르베린 화합물은 치유를 가속화하지 않고 지연시키도록 설계될 수도 있다. 문헌[S. Guo and L.A. DiPietro, "Factors affecting wound healing," J. Dent. Res., 2010 March; 89(3):219-229]을 참조하시오.

추출물 조합들의 상승작용은 또한, 종래 기술이 상기와 같은 상승작용을 발견하는 방식을 교시하지 않고 있기 때문에 경험적 시험의 부재하에서 신뢰할 수 있게 이해하는 것은 어려우며; 상기 상승작용은 시행착오 또는 뜻밖의 발견에 의해서 발견된다. 상기 조합의 함정은 다수이다, 즉 대부분의 식물 시편들은 수가 많고 불충분하게 특성화된 (생)화학적 물품 목록을 가지며; 상기 물품 목록은 심지어 식물 화합물의 좁은 부류 내에서조차 광범위하게 다양하고; 2가지 식물로부터의 추출물을 배합하는 경우 다수 유형의 교차 반응이 존재하며; 식물 추출물은 종, 생육 조건, 생애의 단계, 식물 부분 및 추출 기법에 따라 그의 조성이 현저하게 변한다. 결과적으로 대증요법 의사가 종종 미지의 유해한 약물-약물 상호작용에 대한 가능성으로 인해 약물들의 신규 조합을 처방하는데 신중한 것처럼, 자연요법 의사 및 식물성 약물 분야의 의사들은 식물성 추출물을 단독으로, 조합, 병행 또는 변경 없이 처방하는 경향이 있다. 예를 들어 일부 통상적인 식물에서, 탄닌(편재하는 다양한 식물화학물질 그룹)은 섭취시 독성이며 약용 알칼로이드와 결합하고(상기를 생물학적 이용효능으로부터 제거시킴), 핵심 단백질을 침전시키고(상기를 생물학적 이용효능으로부터 제거시킴)/시키거나 필수 무기 이온과 결합한다. 또한 여전히 추출물 중 탄닌의 천연 물품 목록 및 이들의 성질은 좀처럼 잘 알려져 있지 않다.

다른 유형의 식물화학물질에 의한 잠재적으로 유해한 교차 반응의 예는 산화환원 반응; 전하 전달 착체의 형성; DNA 및 효소 중의 삽입; 정전기적 자가 조립; 라디칼 트래핑 및 광 유도된 라디칼 반응; 렉틴 단백질과 당 부분간의 결합; 염기성 부분에 의한 페놀기의 염화 등을 포함한다. 상기 반응들은 중요하지만 탄닌 침전물보다 검출하기 더 어렵다. 추가 유형의 교차 반응은 경로의 상향- 또는 하향-조절; 효소 또는 세포 펌프에 대한 알로스테릭 또는 (길항)작용 효과; 기질에서의 산화환원 활성; 라텍스 알러지 교차반응; 막수송에 대한 식물화학물질 액정 효과; 표면 흡수/흡착에 영향을 미치는 자가-조립된 단층 등을 포함한다. 추출물들의 배합에서 다른 제지는 다수의 생리학적 경로들에 걸친 상호작용; 약효의 생리학적 기초에 대한 이해의 결여; 어느 화합물이 활성 성분으로서 가장 중요한지에 관한 불확실성; 및 서로의 효과를 상쇄시키거나 악화시키는 식물성 약품의 교차 반응을 포함한다.

실제로, 초기 발명(여기에서 파시플로라 인카르나타 엘이 포함되었으며 조합에 필요하였고, 앞서 국소 상처의 치유에 대한 명백하지만 매우 작은 이점을 가짐이 공지되었다)의 발견 후에, 발명자들 및 대증요법 전문가들은 파시플로라 인카르나타 엘의 이로운 효과가 혈관 확장을 위한 산화 질소 생산의 조절 및 통증 관리를 위한 비-특이적인 COX-2 억제인 것으로 추론하였다. 현재 파시플로라 인카르나타 엘 추출물은 조합에서 이점을 제공하지 않으며 상기 조합의 효능을 어느 정도 방해하는 것으로 나타났다.

제형

상술한 물질들의 신규 조합이 제조되었으며; 안정한 제형에서의 치료학적 이점들, 및 상기 조성물의 분배 용이성의 조합은 의학적 용도에 매우 적합하다. 특정 블렌드의 특성을 전형적인 설명을 제공하기 위해 여기에서 개시할 것이나, 상기 조성물에 대한 다양한 변경은 실시예들에서 열거될 것이다.

상기 제조법은 세균 감염을 예방한다. 변동은, 적합한 투여량을 적용함에 있어서 어려움을 이유로 과산화 수소의 사용을 반대하는 최근의 문헌과 대조적으로 탁월한 세척 및 소독 능력 때문에 과산화 수소를 포함시킨다는 것이다. 본 발명 동안 과산화물은 혼합물 중의 약용 식물화학물질을 산화시켜 상기 물질을 덜 효능 있게 만드는 것이 가능한 것처럼 보이지만, 유해한 효과는 관찰되지 않았다. 또한, 과산화물의 존재 또는 부재하에서 수성 혼합물은 유성 잔사를 남기지 않으며, 따라서 공기로부터의 산소가 상처 중의 단백질과 결합하여 혈액 응고를 개선시킬 수 있다. 상기 제조법은 또한 피부 불쾌감의 일시적인 경감을 제공한다. 여기에서 논의된 제조법은 표피의 침투를 가능하게 하여 간질 전해질 균형을 재확립시키고 부종 및 켈로이드의 형성을 예방할 수 있는 것으로 여겨진다.

상기 신규 조성물은 또한 미용상 매력을 갖는다. 다수의 다른 터펜-함유 초본 약물 제형과 달리, 본 발명의 조성물은 호감이 가는 밝은 녹색이며 적용 후에 피부상에서 두드러지지 않는다. 상기 제형의 냄새는 현저하지 않다. 대조적으로, 카모마일 추출물은, 피부에 대한 일부 화학적 손상의 효과를 역전시킴에 있어서 유효하지만, 갈색이며, 예를 들어 그의 터펜이 염소화에 의해 탈색되는 경우 효과를 멈춘다.

적응증

본 발명에 따른 조성물에 대한 주요한 의학적 적응증은 예를 들어 누워서만 지내는 환자에서 안와 궤양의 치료 및 예방에 대한 것이다. 이는 장기간 체류 동안, 예를 들어 가정 간호, 입원가료 및 사회복귀에서 중요하다.

본 발명에 따른 조성물에 대한 또 다른 의학적 적응증은 당뇨병 환자(I형이든 II형이든 관계없이)의 하지, 특히 족부에서의 당뇨성 궤양의 치료 및 예방에 대한 것이다.

본 발명에 따른 조성물에 대한 세 번째 의학적 적응증은 혈관 국소 궤양, 예를 들어 혈관 궤양, 동맥 궤양 및 관련된 궤양의 치료 및 예방이다.

본 발명에 따른 조성물에 대한 추가의 의학적 적응증은 1도, 2도 및 3도 화상, 일광화상, 화학화상 및 방사선 화상을 포함한 화상의 치료에 대한 것이다. 상기 조성물이 이산화 티타늄 또는 다른 일광 차단제와 같은 작용제를 포함하는 경우, 또 다른 적응증은 일반적으로 일광화상 및 UV 손상에 대한 예방에 대한 것이다.

본 발명에 따른 조성물에 대한 추가의 의학적 적응증은 자상, 열상, 찰과상, 국소 표면의 타박상, 수술적 절개, 및 신체에 대한 기계적 손상으로부터 발생하는 다른 국소 상처의 치료에 대한 것이다.

본 발명에 따른 조성물에 대한 또 다른 의학적 적응증은 구강내, 예를 들어 치아, 잇몸, 혀, 구개, 뺨 및 목구멍상의 욕창 및 손상의 치료 및 예방에 대한 것이다. 상기와 같은 적응증은 직업상, 예를 들어 잇몸 중 티타늄 치과 임플란트의 장치후 계속되어 온 문제였다.

본 발명에 따른 조성물에 대한 또 다른 의학적 적응증은 비강내 표면상의 손상의 치료 및 예방에 대한 것이다.

본 발명에 따른 조성물에 대한 추가의 의학적 적응증은 임의의 다른 피부, 점막, 또는 신체의 다른 국소 표면, 예를 들어 비제한적으로 눈꺼풀, 입술, 눈, 귀, 외이도, 흡입 통로, 생식기 영역, 항문 등에서의 손상의 치료 및 예방을 포함한다.

조성 범위

액체 또는 젤 제형의 전체 중량에 대한 건조 추출물 중량의 하기 조성 범위가 본 발명 조성물의 다양한 실시태양들에 유용하다.

알로에 바르바덴시스 엘의 경우: 하나의 실시태양에서 0.15 내지 40 중량%; 또 다른 실시태양에서 0.5 내지 20 중량%; 추가의 실시태양에서 0.75 내지 10 중량%; 더욱 또 다른 실시태양에서 1.0 내지 5.0 중량%; 상이한 실시태양에서, 1.25 내지 2.5 중량%; 또 다른 실시태양에서 1.5 내지 2 중량%; 더욱 또 다른 실시태양에서 약 1.7 중량%.

파낙스 속 종의 건조 추출물의 경우: 하나의 실시태양에서 0.03 내지 8 중량%; 또 다른 실시태양에서 0.1 내지 4 중량%; 추가의 실시태양에서 0.15 내지 2 중량%; 더욱 또 다른 실시태양에서 0.20 내지 1.0 중량%; 상이한 실시태양에서, 0.25 내지 0.50 중량%; 또 다른 실시태양에서 0.30 내지 0.40 중량%; 더욱 또 다른 실시태양에서 약 0.34 중량%.

하이드라스티스 카나덴시스의 건조 추출물의 경우: 하나의 실시태양에서 0.015 내지 4 중량%; 또 다른 실시태양에서 0.05 내지 2 중량%; 추가의 실시태양에서 0.075 내지 1 중량%; 더욱 또 다른 실시태양에서 0.10 내지 0.50 중량%; 일부 실시태양에서, 0.125 내지 0.25 중량%; 또 다른 실시태양에서 0.15 내지 0.20 중량%; 더욱 또 다른 실시태양에서 약 0.17 중량%.

하나의 실시태양에서 본 발명의 조성물은 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, 3급-부탄올, 2급-부탄올, n-부탄올, 다이메틸설폭사이드, n-메틸폼아미드, 1,2,3-프로판트라이올, 1,2-프로판다이올, 및 1,2-에탄다이올로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함한다.

하나의 실시태양에서 물은 본 발명에 따른 조성물의 액체 성분의 응집체 부피의 0 내지 99.97 부피%를 차지하며; 또 다른 실시태양에서 상기는 본 발명 조성물의 액체 성분의 응집체 부피의 50 내지 99 부피%를 차지하고; 추가의 실시태양에서 상기는 80 내지 98 부피%를 차지하고; 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 90 내지 97 부피%를 차지하고; 또 다른 실시태양에서 상기는 92 내지 96 중량%를 차지하고; 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 약 94 부피%를 차지한다.

하나의 실시태양에서, 하기와 같은 수-상용성 증점제 또는 젤화제가 사용된다: 젤라틴; 펙틴; 아가로스; 카라기난; 히아루로난; 메틸셀룰로스; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 폴리아크릴아미드 실리콘 하이드로젤-형성 물질; 가교결합된 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리AMPS 또는 폴리비닐피롤리돈의 중합체; 다중양이온성 중합체 및 다중음이온성 중합체의 혼합물; 친수성 치환체가 풍부한 폴리비닐 알콜, 나트륨 폴리아크릴레이트, 또는 아크릴레이트 중합체 또는 공중합체를 포함하는 조성물. 하나의 실시태양에서 상기 젤화 또는 농후화는 실온에서 발생한다. 또 다른 실시태양에서 상기는 가열시 발생한다. 상이한 실시태양에서 농후화 또는 젤화는 특정 pH 범위에서 발생한다. 일부 실시태양에서 로션-같은 질감이 형성된다. 다른 실시태양에서 연질 젤이 형성된다. 추가의 실시태양에서 단단한 젤이 형성된다. 몇몇 실시태양에서 상기 증점제 또는 젤화제의 건조 질량은 최종 수화된 조성물의 0.1 내지 10%를 차지한다. 다른 실시태양에서 상기 건조 질량은 최종 수화된 조성물의 0.3 내지 7.5%를 차지한다. 다른 실시태양에서 상기 건조 질량은 최종 수화된 조성물의 0.5 내지 5%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 상기 건조 질량은 최종 수화된 조성물의 0.7 내지 4%를 차지한다. 특정한 실시태양에서 상기 건조 질량은 최종 수화된 조성물의 약 1 내지 3%를 차지한다.

하나의 실시태양에서 에틸 알콜(즉 그의 수 분자 함량을 제외하는 경우)은 본 발명에 따른 조성물의 액체 성분의 응집체 부피의 0 내지 85 부피%를 차지하고; 또 다른 실시태양에서 상기는 본 발명 조성물의 액체 성분의 응집체 부피의 2 내지 50 부피%를 차지하고; 추가의 실시태양에서 상기는 3 내지 25 부피%를 차지하고; 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 4 내지 10 부피%를 차지하고; 또 다른 실시태양에서 상기는 6 내지 8 중량%를 차지하고; 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 약 6.6 부피%를 차지한다.

특정 실시태양에서 과산화 수소(즉 그의 수 분자 함량을 제외하는 경우)는 본 발명에 따른 조성물의 액체 성분의 응집체 부피의 0.03 내지 3.0 부피%를 차지하고; 또 다른 실시태양에서 상기는 본 발명 조성물의 액체 성분의 응집체 부피의 0.06 내지 1.5 부피%를 차지하고; 추가의 실시태양에서 상기는 0.09 내지 0.75 부피%를 차지하고; 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 0.12 내지 0.3 부피%를 차지하고; 또 다른 실시태양에서 상기는 0.18 내지 0.24 중량%를 차지하고; 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 0.2 부피%를 차지한다.

하나의 실시태양에서 산화제는 본 발명에 따른 조성물 중에 질량 기준 0 내지 50,000 ppm의 범위로 존재하고; 또 다른 실시태양에서 상기는 1,000 내지 40,000 ppm의 범위로 존재하고; 상이한 실시태양에서 상기는 2000 내지 30,000 ppm의 범위로 존재하고; 추가의 실시태양에서 상기는 5,000 내지 25,000 ppm의 범위로 존재하고; 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 약 20,000 ppm으로 존재하고; 더욱 또 달리 상기는 약 2,000 내지 20,000 ppm의 범위로 존재한다. 특정 실시태양에서 상기 산화제는 나이트로글리세린이다. 또 달리 상기는 과산화 수소이다.

추가의 특정 실시태양에서 본 발명에 따른 조성물은 알란토인을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 알란토인은 상기 조성물의 0.1 내지 15.0 중량%를 차지한다. 또 다른 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.5 내지 10.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 1.0 내지 8.0 중량%를 차지한다. 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 1.5 내지 6.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 알란토인은 상기 조성물의 2.0 내지 4.0 중량%를 차지한다. 특정한 실시태양에서 상기는 2.2 내지 3.0 중량%를 차지한다. 또 다른 실시태양에서 알란토인은 상기 조성물의 약 2.5 중량%를 차지한다.

또 다른 특정 실시태양에서 본 발명에 따른 조성물은 콜라겐을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 콜라겐은 소 콜라겐이다. 추가의 실시태양에서 상기 콜라겐은 소 I형 콜라겐이다. 추가의 실시태양에서 상기 콜라겐은 가수분해된 콜라겐이다. 일부 실시태양에서 상기 콜라겐은 상기 조성물의 0.05 내지 10.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.1 내지 5.0 중량%를 차지한다. 특정 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.2 내지 4.0 중량%를 차지한다. 일부 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.3 내지 2.0 중량%를 차지한다. 또 다른 실시태양에서 콜라겐은 0.4 내지 1.0 중량%를 차지한다. 하나의 실시태양에서 상기는 0.45 내지 0.75 중량을 차지한다. 또 다른 실시태양에서 콜라겐은 상기 조성물의 약 0.5 중량%를 차지한다.

추가의 특정 실시태양에서 본 발명에 따른 조성물은 히아루론산을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 히아루론산은 상기 조성물의 0.02 내지 5.0 중량%를 차지한다. 또 다른 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.05 내지 4.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.075 내지 3.0 중량%를 차지한다. 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.1 내지 2.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 히아루론산은 0.12 내지 1.0 중량%를 차지한다. 특정한 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.15 내지 0.5 중량%를 차지한다. 또 다른 실시태양에서 히아루론산은 상기 조성물의 약 0.2 중량%를 차지한다.

또 다른 특정 실시태양에서 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 총 보존제는 상기 조성물의 0.01 내지 5.0 중량%를 차지한다. 또 다른 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.03 내지 4.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.05 내지 3.0 중량%를 차지한다. 더욱 또 다른 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 0.07 내지 2.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 총 보존제는 상기 조성물의 0.09 내지 1.0 중량%를 차지한다. 특정한 실시태양에서 상기는 0.12 내지 0.5 중량%를 차지한다. 또 다른 실시태양에서 총 보존제는 상기 조성물의 약 0.2 중량%를 차지한다.

추가의 특정 실시태양에서 본 발명에 따른 조성물은 글루코스아민 또는 N-아세틸글루코스아민으로 대표되는 글루코스아민 화합물을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 글루코스아민 화합물은 상기 조성물의 0.1 내지 20.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 2.0 내지 15.0 중량%를 차지한다. 또 다른 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 4.0 내지 14.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 6.0 내지 13.0 중량%를 차지한다. 특정 실시태양에서 상기 글루코스아민 화합물은 상기 조성물의 8.0 내지 12.0 중량%를 차지한다. 추가의 실시태양에서 상기는 상기 조성물의 19.0 내지 13.0 중량%를 차지한다. 또 다른 실시태양에서 상기 글루코스아민 화합물은 상기 조성물의 약 10.0 중량%를 차지한다.

실시예들은 제조 및 방법을 예시하지만, 본 발명이 그렇게 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 재조성된 추출물 조성물의 예시적인 제조:

하기는 본 발명 조성물의 예시적인 실시태양이며, 여기에서 단일 식물 추출물이 다른 성분들과의 배합을 위해 유체 중에서 재조성된다. 상기 추출물의 혼입 중량%에 유용한 범위의 상한은 주로 그의 용해도에 의해 결정되며; 하한은 상기 농도에서의 효능에 의해 결정된다. 유기 용매의 선택 및 액체 성분의 비는 마찬가지로 가변적이며 예를 들어, 소독 효과가 상기 용매로부터 바람직한 지의 여부에 따라 변할 수 있다. 하기 표에 나타낸 특정한 제형이 특히 유효한 것으로 밝혀졌지만 본 발명이 그렇게 제한되는 것은 아니다.

실시예 2A: 액체 및 젤 조성물의 예시적인 제조

하기는 본 발명 조성물의 예시적인 실시태양이다. 상기 추출물의 혼입 중량%에 유용한 범위의 상한은 주로 그의 용해도에 의해 결정되며; 하한은 상기 농도에서의 효능에 의해 결정된다. 유기 용매의 선택 및 액체 성분의 비는 마찬가지로 가변적이다. 하기 표에 나타낸 특정한 제형이 특히 유용한 것으로 밝혀졌지만, 본 발명이 그렇게 제한되는 것은 아니다.

표준화된 건조된 추출물을 각 배치에 대한 분석과 함께, 네이처(Nature)X(미국 뉴저지주 07606(201) 440-5000 사우스 핵켄색 호일러 스트리트 375 소재)로부터 약제 등급으로 수득하였다. 알로에 바르바덴시스 엘 추출물은 매우 수용성이다. 여기에 나타낸 양의 알로에 바르바덴시스 엘(10.0 중량% 폴리사카라이드로 평가됨), 파낙사 퀸쿠에폴리우스(4.0 중량% 진세노사이드) 및 하이드라스티스 카나덴시스(3.5 내지 5.0 중량% 총 알칼로이드)의 추출물들은 800 ㎖의 물에 대략 완전히 용해성이다. 상기 추출물들은 공급 초본으로부터의 소량의 불용성 섬유를 함유하였다. 에탄올은 선택적이나, 소독 이점을 증대시킬 수 있다.

증점제 또는 젤화제의 사용은 선택적이다. 상기는 천연 물질, 예를 들어 단백질 젤라틴, 구아검, 카라기난, 또는 또 다른 천연 검이거나, 또는 합성 또는 준-합성 물질, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드, 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스일 수 있다. 수성 조성물의 제형화 및 젤화에 적합한 다수의 증점제 또는 젤화제, 농도 및 조건들은 젤 및 농후화된 용액 제조 분야의 통상적인 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 수 개월의 기간에 걸친 상기 젤의 안정성이 문제이며 이는 상기 조성물이 환자에의 투여를 위해 새로 제조되지 않는 경우 젤화제의 선택에 영향을 미친다; 예를 들어 젤라틴으로 제조된 하이드로젤은 장기간 정치시 액체 상태로 되돌아간다.

한편으로 액체 갤론당 30 그램의 각각의 추출물을 사용한다. 이는 보다 느리게 치유하지만 내피 조직이 상피화(상처 종결) 전에 완전히 재생되게 한다.

실시예 2B: 본 발명의 크림 조성물의 예시적인 제조:

실시예 2A에 나타낸, 동일한 종들의 정체 및 ∼1:1:1 건조 질량비를 갖는 3개의 건조된 추출물들의 30g 혼합물을, 0.5 중량% 알란토인이 추가로 보충된 4 ㎏의 메디스카(Medisca)의 베르사프로(Versapro)(상표) 크림 베이스와 혼합하고 용해시켰다. 이 경우에 상기 크림 베이스는 알로에 추출물을 또한 함유한다.

실시예 2C: 예시적인 추가의 성분들:

상기 조성물 중에 추가적인 성분들을 포함시키는 것이 유용한 것으로 밝혀졌다. 알란토인 외에, 콜라겐의 형태들이 이로운 것으로 밝혀졌다. 소 콜라겐이 유용하다. 예를 들어 I형 소 가수분해된 콜라겐을 약물 제형을 위해 실시예 2B에 따라 제조된 크림에 0.5 중량%로 제공하였다. 예비 연구에서 상기 크림은 표면 상처의 피부 재생에 대단히 유효하였다.

히아루론산이 또한 유용하다. 예를 들어, 0.2 중량%의 히아루론산을 함유하는, 실시예 2B로부터의 크림이 화장품 제형에 유용하다.

다른 유용한 성분들은 보존제를 포함한다, 예를 들어 광범위 보호를 제공하는 비제한적인 예시적인 보존제는 론자(Lonza)의 지오가드(Geogard)(상표) 울트라(ULTRA) 제품이다. 지오가드(상표) 울트라는 글루코노락톤, 나트륨 벤조에이트 및 칼슘 글루코네이트의 블렌드를 함유한다. 상기 천연 제품은 보습, 킬레이트화 및 산화방지 이점을 또한 제공한다.

실시예 3: 예시적인 치료 섭생

본 발명의 조성물은 세척제와 유사한 방식으로 사용된다; 전형적으로 실시예 2A로부터의 것과 같은 액체 또는 젤화된 제형으로 적신 붕대를 한 번에 1 내지 30분 동안 환부 위에 둔다. 예를 들어, 임상 연구는 상기 섭생을, 통상적인 과정이 욕창의 세척에 통상적으로 요구되는 만큼 자주 사용하였다. 1기 욕창에 대한 예시적인 프로토콜에서, 실시예 2A의 액체 조성물을 깨끗한 붕대에 적용하고, 이어서 이를 환부에 20분의 기간 동안 연속적으로 부착시켰다. 상기 적용을 총 5회의 처리에 대해서 하루에 1회 반복하였다. 실시예 2B의 크림과 같은 크림을 상기 상처 위에 놓고 임의로 드레싱으로 덮을 수도 있다. 한편으로 본 발명의 배합된 추출물들에 대한 액체, 젤, 크림 또는 다른 담체로 함침된 드레싱을 사용할 수도 있다.

상처의 중증도 및 반응성에 따라, 상기 추출물 조합을 하루에 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 8x의 빈도로, 또는 연속적으로 7일 이상 적용시킬 수도 있다.

임의로 국소 약물 페이스트, 스프레이 또는 다른 편리한 포맷 형태의 산화제를 독립적인 제형으로서 또는 추출물의 성분으로서 동시에, 또는 하나 이상의 추출물과 교번 방식으로 상처에 적용하여 상기 부위에서의 순환을 개선시킬 수도 있다. 약 0.02% 농도의 나이트로글리세린 약학 제형을 상업적으로 입수할 수 있으며, 상기 제형은 여기에서 동반 또는 교번 투여에 특히 유용하다. 이러한 동일한 선택권을 하기 실시예 4 및 5의 기술에 적용한다.

실시예 4: 당뇨성 작은 자상, 상처, 화상 및 I기 궤양의 치료

손상된 부위를 실시예 2A의 조성물로 자유롭게 분무하여 상기 손상된 부위를 포화시키고 상처를 세척한다. 적용을 출혈이 완전히 멈출 때까지 반복해야 한다. 이어서 상기 크림 형태(실시예 2B로부터) 또는 젤 형태의 조성물(실시예 2A)을 적용하고 간단한 비-점착성 붕대로 닫는다.

실시예 5: 당뇨병 환자의 큰 상처, 절개, 화상 및 II기 이상의 국소 궤양의 치료

상처를 실시예 2A의 액체 조성물 중에 임의로 담가 소독 환경 및 완전한 포화를 보장한다. 이는 충분한 소독 활성 및 상당한 통증 감소를 모두 제공할 것이다. 붕대처리시, 젤 형태(실시예 2A로부터) 또는 크림 형태(실시예 2B로부터)를 붕대에 적용시켜 이화작용 활성을 제공한다. 실질적으로 증가된 치유 속도가 예상된다. 표준 붕대 순환 과정 전체를 통해 섭생을 반복한다.

실시예 6: 당뇨성 궤양에 대한 임상 결과

오랜 II형 당뇨병 병력을 갖는 심하게 살찐 55세 남성은 양쪽 족부에 I기 당뇨성 궤양을 가졌다. 상기 궤양은 크고, 검게 표시되었으며 혈종을 닮았지만 아직 상기 피부를 통해 돌출되지 않았다. 상기 욕창은 의료 전문가에 의해 어떠한 이익도 없이 선행 3년 동안 다양한 프로토콜들에 의해 치료되어 왔다. 상기 궤양을 실시예 4에 개시된 바와 같이 크림 형태의 본 발명의 조성물(실시예 2B 참조)로 매일 치료하였다. 5.5주 이내에 모든 가시적인 궤양의 증거가 사라졌다. 상기 환자는 예방학적 간호를 위해 솔선하여 그의 족부에 매일 상기를 계속해서 사용하고 있다.

실시예 7: 안와 욕창의 임상 결과

79세 된 II형 당뇨병 남성 환자는 앞서 한쪽 족부에 III기 압박 궤양이 있었다: 이는 국소 나이트로글리세린 페이스트에 의한 치료가 보충된, 하이드라스티스 카나덴시스 추출물, 파낙스 퀸쿠에폴리우스 추출물, 파시플로라 인카르나타 엘 추출물 및 알로에 바르바덴시스 엘 추출물 각각의 1:2:1:1 중량 조합을 함유하는 액체 제형으로 성공적으로 치료되어, 12주 후에 완전한 치유를 성취하였다. 상기 환자는 후속으로 다른쪽 족부에 동등한 III기 압박 궤양이 발생하였다. 상기 2차 III기 압박 궤양은 실시예 2B에서와 같이 제조된 크림에 의해 매일 치료되었으며, 이때 상기 궤양은 매일 교환되는 드레싱에 의해 보호되었고 각각의 드레싱은 적용 전에 상기 크림으로 습윤되었다. 8주 이내에 상기 궤양은 완전하게 치유되었다(완전한 상피화로 종결되었다). 상기 후자의 회복속도는 필적하는 III기 궤양에 대한 파시플로라 인카르나타 엘을 포함하는 조합으로 치료된 다른 쪽 족부의 경우를 능가하였다. 상기 환자는 새로운 압박 궤양의 형성을 예방하기 위해서 본 발명에 따른 조성물을 솔선하여 매일 계속 사용하고 있다.

실시예 8: 중증 화상에 대한 임상 결과

건강이 양호한 49세 여성 환자가 과열된 튀김 기름에 의해 3도 국소 화상을 입었다. 상기 화상의 직경은 53 ㎜이고 깊이는 11 ㎜이었으며, 피부의 전체 두께를 침투하여 근육이 노출되었다. 상기 화상은 상해 후 첫주 동안 실시예 2B의 크림을 매일 2회 적용하고 다음 3.5주 동안 매일 1회 적용하여 상피화를 완료함으로써 치료되었다. 적용된 유일한 다른 약물 물질은 통증 경감을 위해 적용된 국소 벤조카인 용액이었으며, 이는 단지 상기 상해 후 처음 수시간 동안에만 사용되었다. 6주 이내에, 상기 피부가 약간 검어짐을 제외하고 상기 화상의 모든 가시적인 증거가 사라졌으며, 상기 피부는 흉터 조직이 없었다.

실시예 9: 정맥 궤양에 대한 임상 결과

정맥 궤양은 하지에서 발생한다. 상기 궤양은 정맥류의 최고 단계이며, 통상적으로 치유에 치료 비용이 많이 들고, 치유 후 5년 이내에 재발하는 경향이 있다. 정맥 궤양은 방치되고 치료되지 않는 경우, 감염되어 세포염 또는 괴저에 이르고, 최종적으로 상기 하지의 절단이 필요할 수도 있다. 불행하게도 정맥 궤양의 치료에 사용 중인 일부 국소 약물들은 부작용으로서 정맥 습진을 야기할 수도 있다. 정맥 궤양 사례는 하기와 같이 본 발명의 조성물에 의해 치료되었다.

당뇨병 병력이 없는 살찐 77세 여성 환자가 중증 세포염을 나타내었고 이후에 정맥 궤양을 나타내었다. 2주 입원하는 동안 예리한 괴사조직 제거를 수행하여 죽은 세포를 제거하였으며 저압 요법(상처 펌프)을 사용하여 순환을 자극하고, 삼출물을 억제하고, 치유를 촉진하였다. 그럼에도 불구하고 상기 정맥 궤양화가 지속되었다. 이어서 상기 환자를 실시예 2A에서 제조된 바와 같은 액체 형태의 본 발명 조성물로 매일 치료하였다. 3주 이내에 상기 상처는 양호한 육아발생 및 60 내지 65% 종결을 나타내었다. 치료 의사 및 주치 간호사는 치유 속도가 매우 놀랍고 종래 기술 약물로부터 예상될 수 있었던 경우보다 훨씬 더 빠른 것으로 생각하였다. 상기 국소 치료가 피부뿐만 아니라 잘-분화된 맥관구조를 재생시키는 것도 또한 놀라운 것으로 생각되었다. 이어서 상기 치료 프로토콜을 실시예 2B에서 제조된 바와 같은 크림 형태의 본 발명 조성물에 의한 매일 치료로 바꾸어 상기 치유 과정을 완료시켰다; 상기 크림 치료 시작 처음 10일 이내에(즉 상기 액체 치료를 시작한 지 약 4.5주 후에) 상기 상처는 80% 종결에 도달하였다. 본 발명의 조성물에 의한 초기 치료로부터 총 6주 이내에 상기 상처는 필수적으로 완벽하게 종결되었다.

실시예 10: 미용상 표피 상처에 대한 임상 결과

개방(open-label) 임상 미용학 연구를, 임상 미용학에서 15년의 경험이 있는 면허가 있는 임상의에 의해 20명의 여성 자원자에 대해 수행하였다. 상기 피실험자들 각각에게 스파에서 전형적으로 사용되는, 화학적 박리 프로토콜, 미세연마술 프로토콜, 또는 심부 얼굴 세척 프로토콜로 이루어지는 얼굴 각질 제거 치료를 제공하였다. 이들 3개 프로토콜은 각각 지속적인 자극과 붉어짐을 생성시키는 것으로 널리 공지되어 있으며 스파 고객은 상기로부터의 회복에 전형적으로 3 내지 5일을 필요로 한다. 각각의 피실험자의 각각의 프로토콜에 이어서 바로 얼굴을, 실시예 2B의 크림 제형을 완전히 흡수될 때까지 피부에 부드럽게 문지름으로써 처리하였다.

상기 크림으로 치료 후 대략 24시간째에 각각의 피실험자에 대해서 추적 평가를 수행하였다. 상기 피실험자들은 각각 그들 각각의 치료 프로토콜과 관련된 붉어짐 및 자극으로부터 완전히 회복되는 것으로 밝혀졌다. 더욱이 뜻밖에도 상기 제품은 또한 얼굴 여드름이 있었던 피실험자의 상기 여드름을 역전시켰으며, 새로운 여드름이 나타나지 않았다. 이러한 피부 회복속도는 시중의 화장용 피부 치료 제품에 대한 평균보다 2 내지 3배 더 빨랐으며, 임상의에 따르면, 상기 치유 속도는 전례가 없었다. 상기 연구에서 20명의 여성 모두, 상기 제품 판매시 15명의 피실험자는 상기 제품 구입을 솔선해서 요청하지는 않았지만, 상기 제품을 대단히 유효한 것으로 생각하였다.

실시예 11: 당뇨성 족부 상처에 대한 임상 결과

83세 된 남성이 21개월 18일의 기간 동안 발꿈치의 만성적인 당뇨성 궤양때문에 부지런히 치료하였다. 상기 치료는 탈리메드(Talymed)(등록상표), 음압 요법, 산틸(Santyl)(등록상표), 메디허니(MediHoney)(등록상표), 콜라겐 및 감염방지제를 포함한 다양한 통상적인 상처 치료제를 사용하였다. 각각의 방법은 짧은 기간 동안 보통의 긍정적인 효과를 가졌지만, 상기 치유 캐스케이드의 시동을 걸 수는 없었다.

상기 기간의 끝에서 상기 상처의 치수는 약 3 ㎝ 길이 x 2 ㎝ 너비 x 0.2 ㎝ 깊이였고, 상기 궤양은 약 7.5 ㎠의 표면적을 가졌다. 이어서 실시예 2A에서와 같이 제조된 본 발명에 따른 조성물을 2주 동안(즉 1주 및 2주) 매일 2회 적용하였다. 이 기간 동안 상기 표면적 크기는 3.1 ㎠, 58% 감소로 떨어졌다. 본 발명 조성물의 공급 중단으로 인해, 상기 치료를 중단하였으며 다음 2주 동안(즉 3주 및 4주)은 선행의 상업적으로 입수할 수 있는 상처 세척제들 중 하나의 사용으로 대체하였다. 4주의 끝에서, 상기 궤양은 단지 2주만에 다시 3.9 ㎠ 표면적, 25% 증가로 확대되었다. 이어서 본 발명 조성물에 의한 치료를 재개하였다. 2주 후까지(즉 6주의 끝에서), 상기 당뇨성 궤양의 표면적은 2.0 ㎝, 51%의 크기 감소 및 75%의 전체적인 감소로 떨어졌다. 그 후 4주 4일째에(즉 본 발명 조성물에 의한 치료 개시 후 10.5일 째에), 상기 궤양화는 사라졌으며 상기 상처는 완전한 치유가 선언되었다.

본 출원에 개시된 바와 같은 본 발명의 실시태양들은 단지 예시적이며 제한적이지 않다. 상술한 조성물 및 방법들의 다수의 추가, 변화, 유도, 치환, 등가, 조합 및 변형들은 관련 분야의 통상적인 숙련가들에게 자명할 것이다. 본 출원에 개시된 바와 같은 발명은 대체 실시태양들의 사용을 제한 없이 고려한다.

Claims (20)

1. 하이드라스티스 카나덴시스(Hydrastis canadensis)의 추출물, 파낙스(Panax) 속 종의 추출물 및 알로에 바르바덴시스 엘(Aloe barbadensis L.)의 추출물을 포함하는 국소용 상승작용성 약물 조합으로, 파시플로라 인카르나타 엘(Passiflora incarnata L.)의 추출물이 필수적으로 없는 조성물 중에 존재하는 조합.
2. 제 1 항에 있어서,
   조성물이 물 및 저급 알콜로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 용매를 또한 포함하는 조합.
3. 제 1 항에 있어서,
   조성물이 액체, 용액, 폼, 스프레이, 에어로졸, 크림, 젤, 하이드로젤, 로션, 페이스트 및 연고로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 형태인 조합.
4. 제 3 항에 있어서,
   조성물이 습윤된 상처 드레싱의 습윤 상으로 제공되는 조합.
5. 제 1 항에 있어서,
   5 내지 1000 부의 하이드라스티스 카나덴시스의 추출물, 5 내지 1000 부의 파낙스 속 종의 추출물 및 5 내지 1000 부의 알로에 바르바덴시스 엘의 추출물을 포함하는 조합.
6. 제 5 항에 있어서,
   25 내지 200 부의 하이드라스티스 카나덴시스의 추출물, 25 내지 200 부의 파낙스 퀸쿠에폴리우스(Panax quinquefolius)의 추출물 및 25 내지 200 부의 알로에 바르바덴시스 엘의 추출물을 포함하는 조합.
7. 제 1 항에 있어서,
   하이드라스티스 카나덴시스, 파낙스 퀸쿠에폴리우스 및 알로에 바르바덴시스 엘의 각 추출물들이 각각 약 1:1:1의 질량비로 제공되는 조합.
8. 제 1 항에 있어서,
   조성물이 항균 물질, 산화제 및 피부-향상제로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 물질을 또한 포함하는 조합.
9. 제 8 항에 있어서,
   물질이 네오마이신 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 나이트로글리세린, 과산화 수소, 콜라겐, 알란토인, 히아루론산 및 N-아세틸글루코스아민으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 조합.
10. 제 9 항에 있어서,
    물질이 콜라겐이고 상기 콜라겐이 임의로 가수분해된 콜라겐이고 임의로 전기방사된 콜라겐인 조합.
11. 국소 상처의 치료가 필요한 환자의 상기 상처의 치료 방법으로,
    a) 상기 상처가 인간, 다른 영장류, 개과, 고양이과, 설치류, 말, 소과, 사슴 및 유사한 반추 동물, 염소, 돼지, 양, 흰족제비, 토끼, 산토끼, 유대류 및 수생 포유동물로 이루어지는 그룹 중의 포유동물상에 존재하고;
    b) 상기 상처를 하이드라스티스 카나덴시스의 추출물, 파낙스 속 종의 추출물 및 알로에 바르바덴시스 엘의 추출물을 포함하는 상승작용성 약물 조합으로 국소적으로 치료하며, 상기 상처를 파시플로라 인카르나타 엘의 추출물로는 치료하지 않는 방법.
12. 제 11 항에 있어서,
    조합이 액체, 용액, 폼, 스프레이, 에어로졸, 크림, 젤, 하이드로젤, 로션, 페이스트 및 연고 형태의 단일 제형으로 제공되고, 상기 조합이 습윤된 상처 드레싱의 습윤 상으로 임의로 제공되는 방법.
13. 제 11 항에 있어서,
    조합을 사용하여 압박 욕창을 치료하거나 예방하고, 상기 욕창이 비-당뇨병 환자, I형 당뇨병 환자 또는 II형 당뇨병 환자 상에 존재할 수도 있는 방법.
14. 제 11 항에 있어서,
    7일 이상의 기간 동안 조합을 매일, 매일 2회, 매일 3회, 매일 4회, 매일 5회, 매일 6회, 매일 8회, 및 연속으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 빈도로 적용하는 방법.
15. 제 11 항에 있어서,
    조합을 사용하여 1도, 2도 또는 3도 화상, 일광화상, 화학화상 또는 방사선 화상을 치료하는 방법.
16. 제 13 항에 있어서,
    조합을 사용하여 열상, 찰과상, 타박상 또는 수술적 절개를 포함하는 피부 상처를 치료하는 방법.
17. 제 11 항에 있어서,
    국소 치료 부위가 환자의 족부 상의 국소 압박 욕창; 잠재적인 국소 손상에 대한 예방적 주의가 요구되는 건강한 국소 조직; 및 구강 조직으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 방법.
18. 제 11 항에 있어서,
    상처가 국소 궤양이고, 치료를 하기의 상태들, 즉 분홍색 육아발생; 국부 상피화; 7.0 이하의 pH; 80%까지 감소된 궤양 크기; 정상적인 혈관화; 및 정상적인 색소침착 중 하나 이상이 국소 치료 부위에서 관찰될 때까지 계속하는 방법.
19. 제 11 항에 있어서,
    추출물들 중 하나 이상을 다른 추출물들 중 하나 이상과 시간상 교대로 및 별도의 조성물로 투여하고, 상기 교대가 1분 내지 72시간의 투여 시간상 차이를 포함하는 방법.
20. a) 응집체 중의 조성물이
    i) 하이드라스티스 카나덴시스의 추출물;
    ii) 파낙스 속 종의 추출물;
    iii) 알로에 바르바덴시스 엘의 추출물;
    iv) 임의로 항균 물질, 산화제 및 피부-향상제 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 보충 물질;
    v) 수용액, 페이스트, 크림, 하이드로젤 또는 다른 젤, 및 연고로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 제형 베이스
    를 포함하는, 하나 이상의 상기 조성물; 및
    b) 주사기, 분무기 노즐이 구비된 용기, 점성 물질용 도포구, 및 흡수성 상처 드레싱으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 도포구 장치
    를 포함하고, 상기 조성물이 각각 파시플로라 인카르나타 엘의 추출물이 필수적으로 없는, 국소적인 급성 또는 만성 상처를 앓고 있는 환자에서 상승작용성 약물 조합에 의해 국소적인 상태를 치료하기 위한 키트.