CN108392669A - 一种用于创伤修复的生物活性多糖敷料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于创伤修复，特别是慢性创伤修复的生物活性多糖敷料及其制备方法和应用。所述生物活性多糖敷料通过首先将杜仲多糖与载体材料配制成纺丝溶液，然后进行静电纺丝技术制备。本发明敷料制备方法简单易行，所制得的生物敷料伤口黏附良好，安全无毒，应用方便。具有生物活性的杜仲多糖纤维敷料在隔绝创面，透气性好的同时又有止血，保湿，有效富集PDGF‑BB，促进慢性伤口愈合的作用。本发明特别适用于临床广泛存在的慢性难愈合伤口，特别是糖尿病溃疡的治疗与护理。
Description
技术领域
本发明属于新型多糖伤口敷料的领域，特别涉及一种利用静电纺丝制备的用于创伤修复(特别是慢性创伤修复)的生物活性多糖敷料及其制备方法和应用。
背景技术
随着经济的发展和生活水平的不断提高，中国人的饮食结构发生了巨大的变化。但由于缺乏锻炼等原因，中国糖尿病人数目近年来呈现爆炸式增长。据世界卫生组织调查，在2016年中国约有1.1亿名糖尿病患者，占到了中国成年人口的十分之一。糖尿病患者群体不仅数目庞大，而且面对严重健康威胁。据调查糖尿病等非传染性疾病每年导致的死亡人数占死亡总人数的80％，占中国全部疾病负担的70％。糖尿病和糖尿病并发症每年导致近100万人死亡。糖尿病足是糖尿病最为严重的并发症之一，也是导致我国糖尿病患者致残、致死的严重慢性并发症之一，其发病率高，治疗困难，花费巨大。国内研究数据显示，我国50岁以上糖尿病患者糖尿病足患病比例为19.5％，60岁以上糖尿病患者糖尿病足患病的比例为35.4％。糖尿病引发慢性溃疡不仅发病率高，而且发病后果严重。国外数据显示，在所有的非外伤性低位截肢手术中，糖尿病患者占40％～60％。
虽然国内外市场上虽然充斥着大量的伤口敷料，但对于慢性伤口的处理，依然缺乏专业的产品。由于慢性伤口的愈合机理和普通伤口完全不同，与一般急性伤口注重止血不同，对于慢性伤口，调节免疫微环境，改善伤口处新生“土壤”，避免伤口处活性分子(生长因子)流失是重点。目前市场上绝大多数的医用敷料还是传统的棉花或者无纺布敷料。虽然有一定的价格的优势，但是完全无法满足慢性伤口护理的需要。而国外新出现的新型医用敷料虽然有一定的维持伤口湿润环境，促进伤口愈合的效果。但是造价较为昂贵，也无法起到调节免疫环境，保护内源性生长因子，促进慢性伤口愈合的作用。
因此对于糖尿病创面，由于高糖环境阻碍了微管系统的重建，仅仅通过常规生物材料完全不能有效解决这一问题。重组血小板衍生生长因子-BB(Platelet-derivedgrowth factor,PDGF-BB)是现在仅有的一种经过美国FDA认证，可用于临床创伤的生长因子，目前临床上的应用方法是将含有PDGF-BB的软膏或凝胶直接应用到糖尿病创面。但是由于伤口环境的复杂性，外用的PDGF-BB存在很大程度的降解和流失，剂量可控性差，而且大量应用外源性PDGF-BB仍然存在未知的生物风险。基于此，本发明人提出新型治疗策略，开发可富集内源性生长因子的生物敷料用于糖尿病创面修复。
我国有着悠久的使用中药的历史，在中药使用上有着欧美国家所没有的经验优势。杜仲临床应用以树皮、嫩叶、叶入药，起到补益肝肾，壮筋健骨、降血压、安胎等多种功效。临床上用于治疗腰脊酸疼，足膝痿弱，小便余沥，阴下湿痒，胎漏欲堕，胎动不安，高血压等症状。据《本草纲目》记载：“杜仲，能入肝，补中益精气，坚筋骨，强志，治肾虚腰痛，久服，轻身耐老。”充分证明杜仲可以起到补肝肾，强筋骨的功效。源于西汉时期的《神农本草经》中同样记载：杜仲主治“腰脊痛，补中，益精气，坚筋骨，除阴下痒湿，小便余沥。久服轻身耐老。
发明内容
本发明的发明人长期以来对杜仲有深入科学的研究，根据发明人研究表明，杜仲树皮中获得杜仲多糖(例如，EUP3)能够特异性富集PDGF-BB生长因子，稳定PDGF-BB，并在一定程度上增强其生理活性。因此本发明将杜仲多糖和静电纺丝技术联合起来，辅以载体材料制备一种可以调节免疫微环境，原位富集稳定伤口处的PDGF-BB，使其发挥持久作用促进伤口修复的新型生物敷料。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于创伤修复(特别是慢性创伤修复)的生物活性多糖敷料，它是一种具有优良的伤口修复(特别是慢性伤口修复)能力的活性多糖敷料，从而解决了现有创伤修复(特别是慢性创伤修复)中存在的问题。
本发明的另一个目的是提供上述生物活性多糖敷料的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述生物活性多糖敷料在制备用于创伤愈合(特别是慢性创伤愈合)的药物中的用途。
本发明的又一个目的是提供杜仲多糖在制备用于创伤愈合(特别是慢性创伤愈合)的药物中的用途。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于创伤修复(特别是慢性创伤修复)的生物活性多糖敷料，所述生物活性多糖敷料是通过首先将杜仲多糖与载体材料配制成纺丝溶液，然后进行静电纺丝技术制备。
本发明的生物活性多糖敷料中，优选地，所述杜仲多糖可以是从植物杜仲中提取获得的杜仲多糖，更优选为从杜仲树皮中获得的杜仲多糖，例如，杜仲多糖EUP3。
本发明中，所述杜仲多糖EUP3具有下式(I)所示的结构：
其中，所述杜仲多糖EUP3的重均分子量(Mw)为126.5KDa。
本发明中，所述杜仲多糖EUP3可以采用以下方法制备：取杜仲树皮，粉碎，加入原料质量的5～20倍(优选10倍)去离子水进行提取，温度90～100℃，搅拌浸提3～4h，过滤分离滤渣，滤液中加入2～10倍(优选4倍)体积的无水乙醇，于4℃冰箱静置沉淀过夜，过滤；savage法除去蛋白质，透析，冻干后获得杜仲多糖粗糖；采用DEAE离子交换树脂和凝胶色谱柱对所获的杜仲多糖粗糖进行纯化，收集馏出液，冻干后获得均一杜仲多糖EUP3。
本发明的生物活性多糖敷料中，优选地，所述载体材料可为明胶。所述明胶可以是来源于猪皮肤的，A型明胶，～300g Bloom(Bloom指示明胶强度，属于明胶的指标)，无色透明粉粒。或者，本发明的生物活性多糖敷料中，优选地，所述载体材料可为聚己内酯，例如，为白色片状固体且分子量Mn～80000的聚己内酯(sigma,美国)。
本发明的生物活性多糖敷料中，优选地，基于所述生物活性多糖敷料的总重量，在所述敷料中含有的杜仲多糖的质量分数为1％～20％，以及在所述敷料中含有的载体材料(例如，明胶)的质量分数为80％～99％。
本发明中，所述的生物活性多糖敷料的尺寸没有特别的限制，可根据所需修复创面的大小而定。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于创伤修复(特别是慢性创伤修复)的生物活性多糖敷料的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将杜仲多糖溶于去离子水中，(例如，通过超声)使其完全溶解，以制得杜仲多糖水溶液；
2)将载体材料溶于溶剂中，以制得载体材料溶液；
3)将步骤1)和步骤2)所得的溶液充分涡旋混合，使其充分溶解，制得纺丝溶液；
4)使用步骤3)所获得纺丝溶液，采用静电纺丝的方法，制备获得生物活性多糖敷料。
本发明的生物活性多糖敷料的制备方法中，优选地，步骤1)中使用的杜仲多糖可以是从植物杜仲中提取获得的杜仲多糖，更优选为从杜仲树皮中获得的杜仲多糖，例如，杜仲多糖EUP3。所述的杜仲多糖可以是以杜仲为原料经过水提醇沉，离子交换技术，凝胶色谱技术获得纯品；通过高效液相色谱技术和核磁共振技术进行检测分析以及保证杜仲多糖品质的均一性。
本发明的生物活性多糖敷料的制备方法中，优选地，步骤1)中，所述杜仲多糖水溶液的浓度为10～20mg/ml。
本发明的生物活性多糖敷料的制备方法中，优选地，步骤2)中，所述载体材料溶液浓度为10wt％～15wt％；优选地，步骤2)中，所述载体材料可为明胶或聚己内酯，更优选所述明胶可以来源于猪皮肤；优选地，步骤2)中，所述溶剂可为三氟乙醇(例如，购于sigma公司，生物纯级，≥99.0％)。
本发明的生物活性多糖敷料的制备方法中，优选地，步骤3)中，纺丝溶液中包含的杜仲多糖与载体材料的质量比为1:4～1:99。
本发明的生物活性多糖敷料的制备方法中，优选地，步骤4)中，所述生物活性多糖敷料进一步经过戊二醛蒸汽交联，其中，戊二醛浓度为0.1wt％～1wt％，交联时间为20～60min。
本发明的生物活性多糖敷料的制备方法中，优选地，步骤4)中，静电纺丝所用溶剂可为三氟乙醇，杜仲多糖纺丝溶液浓度可为10wt％。
本发明的生物活性多糖敷料的制备方法中，优选地，步骤4)中，静电纺丝电压可为10～15kV，注射器针头与接收板之间的距离可为10～12cm，注射泵的推进速度可为0.5～1mL/h，纺丝环境温度可为35～39℃。
根据本发明的另一个方面，提供了上述生物活性多糖敷料在制备用于创伤愈合(特别是慢性创伤愈合)的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了杜仲多糖在制备用于创伤愈合(特别是慢性创伤愈合)的药物中的用途。
本发明的上述用途中，优选地，所述杜仲多糖可以是从植物杜仲中提取获得的杜仲多糖，更优选为从杜仲树皮中获得的杜仲多糖，例如，杜仲多糖EUP3。
本发明中，上述多糖敷料可用于创伤愈合(特别是慢性难愈合创伤)的临床治疗，所述慢性创伤包括烧伤创伤，糖尿病引起的病足或慢性难愈合溃疡。
本发明通过添加生物活性多糖，利用静电纺丝技术，制备获得生物活性敷料，作为糖尿病等创面敷料，具有较大的比表面积和孔隙结构，很好的黏附支持细胞生长，可以提供天然仿生的类细胞外基质，更重要的是能够富集稳定PDGF-BB生长因子，保护其不被伤口微环境降解失活，从而有效诱导成纤维细胞黏附生长，并促进胶原蛋白和细胞因子的合成，分泌。本发明提供的方法操作方便，可重复性强，具有良好的生物兼容性和富集生长因子的能力，可以很好的治疗例如糖尿病等引起的难愈合创面，在糖尿病溃疡性伤口等的治疗中有巨大的应用前景。
同时，本发明敷料制备方法简单易行，所制得的生物敷料伤口黏附良好，安全无毒，应用方便。具有生物活性的杜仲多糖纤维敷料在隔绝创面，透气性好的同时又有止血，保湿，有效富集血小板衍生化生长因子(PDGF-BB)，促进慢性伤口愈合的作用。此生物活性敷料在具有常规伤口敷料的作用的同时，能够有效富集慢性伤口环境中的PDGF-BB，避免其在伤口微环境被快速降解，失去作用，保证伤口处充足的PDGF-BB，起到募集中性粒细胞及巨噬细胞，促进成纤维细胞迁移，胶原合成，以及新生血管成熟的作用，全方位促进伤口愈合。本发明特别适用于临床广泛存在的慢性难愈合伤口，特别是糖尿病溃疡的治疗与护理。
附图说明
图1为根据实施例1制备的杜仲多糖EUP3(a)，以及EUP3与PDGF-BB结合(b)的原子力的显微镜(AFM)图片；
图2(a)、(b)和(c)分别为根据实施例3、4和5所制备的生物活性多糖敷料的扫描电镜图(SEM)及其直径分布图(d)；
图3为根据实施例4所制备的生物敷料体外细胞培养的黏附图片；
图4为显示分别使用对照敷料(明胶敷料组和空白组)和本发明敷料(多糖纤维组)覆盖的糖尿病小鼠背部创面的愈合速度的图；以及
图5为显示对照敷料(明胶敷料组和空白组)和本发明敷料(多糖纤维组)对创面处生长因子PDGF-BB的募集作用的图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1杜仲多糖EUP3的制备
杜仲多糖EUP3采用以下方法制备：取杜仲树皮(康美药业，广州)500g，粉碎，加入原料质量的10倍去离子水进行提取，温度90～100℃，搅拌浸提3～4h，过滤分离滤渣，滤液中加入4倍体积的无水乙醇(分析纯，国药集团，上海)，于4℃冰箱静置沉淀过夜，过滤；savage法除去蛋白质，透析，冻干后获得杜仲多糖粗糖；采用DEAE离子交换树脂(沃特曼，英国)和凝胶色谱柱(西格玛，美国)对所获的杜仲多糖粗糖进行纯化，收集馏出液，冻干后获得均一杜仲多糖EUP3。
实施例2杜仲多糖EUP3富集生长因子的效果
配制多糖溶液(1μg/mL)，与PDGF-BB生长因子在37℃进行孵育2h，采用原子力显微镜进行观察，结果如图1所示，单一的多糖在原子力显微镜下呈现较粗的卷曲，螺旋结构；当杜仲多糖与PDGF-BB孵育后形成复合物，呈现出较细的卷曲螺旋结构，表明糖链表面结合正电PDGF-BB后，静电斥力作用下呈现更分散的状态。
实施例3本发明的生物活性多糖敷料的制备
生物活性多糖敷料采用静电纺丝技术制备而成，以杜仲多糖EUP3作为活性材料，明胶(来源于猪皮肤，购买自sigma公司)作为载体材料；去离子水配置10mg/mL杜仲多糖水溶液，用三氟乙醇作为溶剂配制明胶溶液(10％，w/w)；分别取多糖溶液和明胶溶液(1:9，v/v)配制适合纺丝的溶液，在12kv条件下进行静电纺丝，针头与接收板之间的距离设置为10cm，注射泵的推进速度为0.5mL/h，纺丝环境温度为35℃。收集获得多糖纤维敷料。选取戊二醛蒸汽进行交联，浓度为1wt％，交联时间为20min，使用扫描隧道显微镜进行观察，如图2(a)所示。
实施例4本发明的生物活性多糖敷料的制备
生物活性多糖敷料采用静电纺丝技术制备而成，以杜仲多糖作为活性材料，明胶作为载体材料；去离子水配置10mg/mL杜仲多糖水溶液，用三氟乙醇作为溶剂配制明胶溶液(10％，w/w)；分别取多糖溶液和明胶溶液(1:4，v/v)配制适合纺丝的溶液，在12kv条件下进行静电纺丝，针头与接收板之间的距离设置为12cm，注射泵的推进速度为0.8mL/h，纺丝环境温度为37℃。收集获得多糖纤维敷料。选取戊二醛蒸汽进行交联，浓度为1wt％，交联时间为40min，使用扫描隧道显微镜进行观察，如图2(b)所示。
实施例5本发明的生物活性多糖敷料的制备
生物活性多糖敷料采用静电纺丝技术制备而成，以杜仲多糖作为活性材料，明胶作为载体材料；去离子水配置10mg/mL杜仲多糖水溶液，用三氟乙醇作为溶剂配制明胶溶液(10％，w/w)；分别取多糖溶液和明胶溶液(2:3，v/v)配制适合纺丝的溶液，在12kv条件下进行静电纺丝，针头与接收板之间的距离设置为12cm，注射泵的推进速度为1mL/h，纺丝环境温度为37℃。收集获得多糖纤维敷料。选取戊二醛蒸汽进行交联，浓度为1wt％，交联时间为60min，使用扫描隧道显微镜进行观察，如图2(c)所示。
实施例6
对实施例4中制备获得的生物活性多糖敷料进行细胞黏附检测。将敷料剪切成合适大小的圆片并放置于24孔板底部，紫外灭菌12h后，将小鼠成纤维细胞(ATCC公司，美国)铺到板中，浓度为5×104，放置于37℃，5％CO2培养箱中孵育，DMEM高糖培养基进行细胞培养，含10％FBS和1％双抗。持续培养24h后观察细胞黏附情况，结果如图3所示。
实施例7
在该实施例中，分别使用本发明实施例4制备的多糖敷料以及明胶对照敷料(通过静电纺丝技术制备)对糖尿病小鼠创面进行治疗，观察伤口愈合的效果及速度。
本实验使用C57雄性小鼠(16～18g)，南京大学生命学院提供，按照150mg/kg腹腔注射配制好的STZ溶液(sigma，美国)，72h后检测血糖浓度。选取45只造模成功糖尿病小鼠，麻醉后固定，剔除背部的毛，使皮肤充分暴露，使用皮肤环钻进行全层皮肤切除，触及筋膜处，截取直径相同的多糖敷料覆盖伤口，无菌纱布进行固定，同等条件下，明胶敷料组和空白组(即，不采取任何处理)作为对照。不同时间点观察创伤愈合速度，结果如图4所示；同时观察在不同伤口敷料覆盖五天后生长因子PDGF-BB在原位的富集效果，结果如图5所示；根据如下公式对敷料的治疗效果进行评价，结果如表1所示：
总有效率＝(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100％，
显效率＝(治愈例数+显效例数)/总例数×100％。
表1不同敷料组对伤口的治疗效果
Claims (10)
1.一种用于创伤修复，特别是慢性创伤修复的生物活性多糖敷料，所述生物活性多糖敷料是通过首先将杜仲多糖与载体材料配制成纺丝溶液，然后进行静电纺丝技术制备。
2.如权利要求1所述的生物活性多糖敷料，其中，所述杜仲多糖是从植物杜仲中提取获得的杜仲多糖，优选为从杜仲树皮中获得的杜仲多糖。
3.如权利要求1所述的生物活性多糖敷料，其中，所述杜仲多糖是杜仲多糖EUP3，其中，所述杜仲多糖EUP3具有下式(I)所示的结构：
其中，所述杜仲多糖EUP3的重均分子量(Mw)为126.5KDa，
优选地，所述杜仲多糖EUP3采用以下方法制备：取杜仲树皮，粉碎，加入原料质量的5～20倍(优选10倍)去离子水进行提取，温度90～100℃，搅拌浸提3～4h，过滤分离滤渣，滤液中加入2～10倍(优选4倍)体积的无水乙醇，于4℃冰箱静置沉淀过夜，过滤；savage法除去蛋白质，透析，冻干后获得杜仲多糖粗糖；采用DEAE离子交换树脂和凝胶色谱柱对所获的杜仲多糖粗糖进行纯化，收集馏出液，冻干后获得均一的杜仲多糖EUP3。
4.如权利要求1所述的生物活性多糖敷料，其中，所述载体材料为明胶或聚己内酯。
5.如权利要求1所述的生物活性多糖敷料，其中，基于所述生物活性多糖敷料的总重量，在所述敷料中含有的杜仲多糖的质量分数为1％～20％，以及在所述敷料中含有的载体材料的质量分数为80％～99％。
6.一种用于创伤修复，特别是慢性创伤修复的生物活性多糖敷料的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将杜仲多糖溶于去离子水中，(例如，通过超声)使其完全溶解，以制得杜仲多糖水溶液；
2)将载体材料溶于溶剂中，以制得载体材料溶液；
3)将步骤1)和步骤2)所得的溶液充分混合，使其充分溶解，制得纺丝溶液；
4)使用步骤3)所获得纺丝溶液，采用静电纺丝的方法，制备获得生物活性多糖敷料。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述杜仲多糖是从植物杜仲中提取获得的杜仲多糖；优选地所述杜仲多糖是从杜仲树皮中获得的杜仲多糖；更优选地，所述杜仲多糖是杜仲多糖EUP3，其中，所述杜仲多糖EUP3具有下式(I)所示的结构：
其中，所述杜仲多糖EUP3的重均分子量(Mw)为126.5KDa，
优选地，所述杜仲多糖EUP3采用以下方法制备：取杜仲树皮，粉碎，加入原料质量的5～20倍(优选10倍)去离子水进行提取，温度90～100℃，搅拌浸提3～4h，过滤分离滤渣，滤液中加入2～10倍(优选4倍)体积的无水乙醇，于4℃冰箱静置沉淀过夜，过滤；savage法除去蛋白质，透析，冻干后获得杜仲多糖粗糖；采用DEAE离子交换树脂和凝胶色谱柱对所获的杜仲多糖粗糖进行纯化，收集馏出液，冻干后获得均一的杜仲多糖EUP3。
8.如权利要求6所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述杜仲多糖水溶液的浓度为10～20mg/ml；和/或，步骤2)中，所述载体材料溶液浓度为10wt％～15wt％；和/或，步骤2)中，所述溶剂为三氟乙醇；和/或，步骤3)中，纺丝溶液中包含的杜仲多糖与载体材料的质量比为1:4～1:99；和/或，步骤4)中，所述生物活性多糖敷料进一步经过戊二醛蒸汽交联，其中，优选地，戊二醛浓度为0.1wt％～1wt％，交联时间为20～60min；和/或，步骤4)中，静电纺丝所用溶剂为三氟乙醇，优选地杜仲多糖纺丝溶液浓度为10wt％；和/或，步骤4)中，静电纺丝电压为10～15kV，注射器针头与接收板之间的距离为10～12cm，注射泵的推进速度为0.5～1mL/h，纺丝环境温度为35～39℃。
9.权利要求1-5中任一项所述的生物活性多糖敷料在制备用于创伤愈合，特别是慢性创伤愈合的药物中的用途。
10.杜仲多糖在制备用于创伤愈合，特别是慢性创伤愈合的药物中的用途。
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