CN107106518B - 非酶促清创剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

非酶促清创剂，其比焦痂物质的酶促和锐利手术清创术是更便宜、更少的细胞毒性、且更有效的。非酶促清创剂是基于具有高临界胶束浓度的洗涤剂(10)和变性剂(12)以及在一周下溶解焦痂物质的优化的缓冲液的配制剂。缓冲液或软膏可以含有优化的pH、盐浓度、还原剂，和其它帮助从慢性创伤和烧伤创伤对焦痂物质清创的成分。非酶促清创剂可以配制为软膏、压力下的液体清洗剂，和/或配制为与先进的创伤敷料的组合产品，所述创伤敷料可以起水槽作用从创伤表面除去溶解的焦痂物质以协助创伤的清创术和适当愈合。

Description

非酶促清创剂及其使用方法
发明领域
本发明涉及创伤护理，创伤修复和组织再生领域。这种配制剂可以有额外的皮肤和医疗应用。主要适应症是慢性创伤，急性创伤和烧伤创伤的非酶促清创。然而，次要应用包括重建手术和组织重塑。
发明背景
慢性创伤通常具有需要在开始适当的创伤愈合之前除去的坏死组织(硬黑色的焦痂和黄色的腐肉(slough))。目前广泛采用的方法包括酶促清创和锐利(sharp)手术清创。还有其他用于清创的方法，包括使用蝇蛆(fly maggot)和机械清创(在压力下的水、含有B2O3的基于玻璃的生物可降解组合物，超声波和激光)。虽然后面的方法有一些技术优点，但是它们很少在本领域中使用，并因此不会成为开发用于创伤清创的创新方法的主要比较者。
发明概述
技术问题
用蛋白酶如胶原酶、菠萝蛋白酶、蜂蜜曲霉菌蛋白酶(seaprose)或木瓜蛋白酶进行酶促清创。酶促清创的缺点包括：治疗费用高(250美元每管,4000美元每治疗)，其需要处方，并且酶促清创引起炎症和相当大的不适。在一些情况下，用胶原酶治疗的患者经历在创面床的边缘周围发红(红斑)，高度渗出性创伤的相当大的刺激，以及延长使用后，由于轻度过敏反应(瘙痒)引起的超敏感性。
在手术清创的情况下，手术室(OR)程序需要使用手术刀，镊子和剪刀从创伤刮去坏死组织。手术清创的主要缺点包括痛苦和与OR访视相关的成本。在最近的双盲随机化的有对照的临床试验中，已经确定，单独的手术清创术可能不足以清创和愈合慢性创伤。在2014年秋季高级创伤护理研讨会(2014Fall Symposium for Advanced Wound Care)上，主要意见领袖建议使用胶原酶与手术清创术相结合。明确需要新方法来改善清创慢性创伤的健康经济。理想的方法应该比目前优选的方法成本低，和通过使用比酶促清创更好起作用并且具有更少副作用(例如减少的红斑、疼痛和瘙痒)的方法来改善患者的生活质量。
问题的解决方案
清创慢性创伤的新型非酶促方法，其使用具有高临界胶束浓度的柔和非离子洗涤剂(detergent)与天然变性剂相组合，所述天然变性剂允许坏死物质变性和溶解，然后允许它被芯吸到高级创伤敷料(advanced wound dressing)。作用机制包括三个步骤的方法以非酶促清创坏死性焦痂物质。第一步涉及用变性剂再水化和变性坏死物质。示例性的变性剂包括(但不限于)尿素、尿素衍生物，和/或盐酸胍。变性剂还可以含有可以从坏死组织破坏(减少)半胱氨酸二硫键的模拟肽。第二步涉及如通过具有高临界胶束浓度(高CMC)的柔和洗涤剂对变性材料的溶解。高CMC是有利的，因为在第三步中，该材料可以容易地从表面芯吸到能够用于中度至高度渗出性创伤的创伤敷料。
非酶促清创剂还可以包括优选的缓冲液、pH和离子强度(盐浓度)。一个实施方案还包括已经显示出通过柔和机制破坏组织来加速溶解时间的微米或纳米颗粒。在一些实例中，可以包括柠檬酸和碳酸氢钠或碳酸氢铵来协助活性成分的柔和搅拌(agitate)。一个实施方案包括使用中度至高吸收性创伤敷料，如能够从创伤床芯吸焦痂物质的泡沫或水胶体敷料。在另一个实施方案中，在具有或不具有压力的情况下提供了液体形式的溶液以快速溶解焦痂。在第三个实施方案中，配制剂在如黄原胶，聚乙二醇，木糖，羟乙基纤维素或凡士林油等的凝胶中混合在清创需要的位点保持高浓度的非酶促清创剂，之后通过中等至高度吸收敷料将它芯吸掉。非酶促清创剂可以与抗微生物敷料如磺胺嘧啶银、氯己定、次氯酸(0.01％)，或麦卢卡蜂蜜配制剂(Manuka honey formulation)组合使用。还可以设想，该试剂可以与负压创伤疗法(NPWT)组合使用。
洗涤剂的高临界胶束浓度(>19mM)的益处在于它允许通过穿过敷料的渗出物容易地去除。洗涤剂解离焦痂和腐肉中的聚集蛋白质，但不会使蛋白质变性，因为它不带电。柔和非离子洗涤剂可以具有糖、肽，或其他骨架以改善在创伤液中的溶解度。基于糖的柔和非离子洗涤剂的实例包括但不限于6-O-(N-庚氨甲酰)-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷和称为HECAMEG的甲基-6-O-(N-庚氨甲酰)-α-D-吡喃葡萄糖苷。可以合成具有柔和洗涤剂样特性的肽，并且这些肽通常被称作肽洗涤剂(peptergent)。肽洗涤剂是具有代表磷脂样分子的洗涤剂特性的小的自组装肽。肽洗涤剂的例子包括VVVVVVD。缬氨酸(V)作为非极性尾巴。V6D类似于长度为约2nm的磷脂分子。肽洗涤剂可以与基于糖的洗涤剂组合加入，以形成具有感兴趣的溶解特性的混合胶束。在另一实施方案中，肽可以包括D构型的序列PFPQANYITYC以起到槽(sink)的作用来除去人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶，这可以减少慢性创伤中的炎症。或者可以将EGAMFLEAAIPMSK以D构型加入以结合可以干扰创伤愈合的细菌蛋白酶。在另一个实施方案中，肽洗涤剂具有以与二硫苏糖醇、beta巯基乙醇或三(2-羧乙基)膦(TCEP)类似的作用方式起作用以减少变性焦痂物质的半胱氨酸的肽或膦样部分。
洗涤剂可以溶解在弱变性剂中，如50-250M的尿素、盐酸胍，或通常被认为是安全(GRAS)并常用于化妆品的植物来源的尿素化合物。
发明的有益效果
便宜，柔和且有效的创伤清创剂，其使用变性剂和具有高CMC的柔和洗涤剂在小于14天内溶解焦痂物质的能力，这基于使用来自牛胸肉的“灼烧末端(burnt ends)”证明其有效性的体外模型系统。该溶解时间比来自Smith和Nephew
Figure BDA0001350576890000031
的市售的酶促清创剂快13天。用锐利的清创人类焦痂物质观察到了类似的溶解结果。
本公开的特征在于用非酶促清创剂清创创伤的方法和非酶促创伤清创剂本身。活性成分可以包括变性剂、具有高临界胶束浓度(CMC)的柔和洗涤剂以及优化的还原和生理缓冲液。变性剂的例子包括尿素、盐酸胍，或尿素或盐酸胍的动物或植物衍生的合成衍生物。洗涤剂的例子包括具有糖苷首基(headgroup)的洗涤剂，包括但不限于烷基β-葡糖苷和烷基β-麦芽糖苷，其中烷基链长度的范围通常为8至14。洗涤剂可以是基于肽的(肽洗涤剂)但具有洗涤剂样特性，包括但不限于VVVVVVD。洗涤剂是糖苷和肽洗涤剂组分的混合物。肽或模拟肽样分子还可以具有硫醇或非硫醇还原剂的还原特性。
洗涤剂可以具有柔和且具有高CMC的类似特性，包括但不限于毛地黄皂苷(digitonin)、甲基葡糖酰胺(methylglucamide)(MEGA-8至MEGA-10)、聚乙二醇，和N,N-二甲基十二烷胺-N-氧化物(DDAO；也称为N,N-月桂基二甲基胺-N-氧化物或者LDAO)。肽洗涤剂可以为D构型以防止在焦痂物质溶解过程中的蛋白水解。或者，肽可用于鉴定具有高CMC洗涤剂和变性剂的类似结构和特征的化学品。缓冲液配制剂可包括中性生理缓冲液，如10-200mM浓度的N-2-氨基乙磺酸(ACES)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)，或2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)。缓冲液配制剂还包括例如100-200mM的氯化钠(NaCl)。缓冲液配制剂还包括柠檬酸和/或碳酸氢钠来搅拌(agitate)流出物溶液以增强溶解时间。
缓冲液配制剂还包括纳米纤维或微纤维、纳米通道，或纳米球以有助于焦痂物质的溶解。纤维可以包含二氧化硅、具有高勃鲁姆(bloom)数的明胶、微球或结晶材料，包括单糖和复合糖。纤维可以包含单一或多壁碳酸钙纳米球或纳米通道、碳纳米管、碳巴基球(carbon buckyball)、金或银纳米颗粒、二氧化钛(TiO2)，或量子点，其中所述量子点是各种元素的纳米尺寸的晶体(例如硅和锗、镉和硒)。
清创剂可以在具有或不具有创伤敷料覆盖的情况下在凝胶或软膏中使用。清创剂可以与抗微生物和抗生素溶液、凝胶，或软膏组合使用。软膏包括黄原胶，聚乙二醇和基于石油的软膏。
附图简述
图1是非酶促创伤清创剂实例的活性成分的图。为简单起见，图中未添加其他活性成分。
图2显示了尿素(A)和盐酸胍(B)的化学结构。
图3显示了HECAMEG洗涤剂(A)和称为肽洗涤剂的具有脂质样性质的肽(VVVVVVK)(B)的化学结构。
图4给出了与非酶促创伤清创剂的不同液体和凝胶配制剂比较，体外测试锐利清创人类焦痂物质的结果。
图5给出了与FDA批准的酶促清创剂比较，用于测试非酶促清创剂的液体和凝胶配制剂的软焦痂猪模型的结果(平均创伤大小)。
图6给出了对于两种现有技术配制剂和六种存在的非酶促清创剂从图5的猪模型中释放的总蛋白。
发明详述
可以想象，将有主题非酶促清创剂的至少三种不同的实施方案(产品配制剂)。一个是敷料。敷料的选择将是中等至高吸收性材料，例如泡沫，水胶体敷料，或生物复合敷料。尽管敷料用于芯吸溶解的焦痂物质，可以想到负压创伤疗法(NPWT)可以是除去焦痂物质的另一种方法。第二个实施方案是软膏。例如，软膏会可能包含增稠剂，如白凡士林USP、黄原胶或聚乙二醇。该配制剂可以与抗生素或抗微生物敷料、水溶液、凝胶、水凝胶或软膏相组合。由于非酶促创伤清创剂会使胶原蛋白变性，它与胶原蛋白敷料会是相反指出的。配制剂的第三个实施方案是在压力下的液体冲洗剂(liquid rinse)以帮助焦痂物质溶解。还包括了这些实施方案的组合(例如，敷料下使用的凝胶配制剂，或者适于在正压或负压下接受液体配制剂的冲洗的敷料)。
图1是可用于溶解焦痂物质的非酶促创伤清创剂的实例的活性成分图。活性成分包括具有高临界胶束浓度的脂质壳体10以溶解焦痂物质，和包含尿素或类似的柔和焦痂变性剂的亲水变性核心12。其他活性成分可以包括生理缓冲液、盐、碳酸氢盐、柠檬酸、还原剂、变性剂和/或微米/纳米颗粒以协助溶解焦痂物质。为简单起见，图中未添加其他活性成分。
图2中是可用于本文的两种变性剂的化学结构：尿素(A)和盐酸胍(B)。还可以使用其他合成的，植物或动物来源的变性剂，并且在本发明公开的范围内。实例包括但不限于过氧化碳酰胺(carbamide peroxide)、尿囊素、和乙内酰脲(hydantoin)，硫醇脲和二甲基脲。
图3是HECAMEG洗涤剂(A)(来自Farmingdale,NY,USA的Enzo Life Sciences,Inc.的基于葡萄糖的洗涤剂)和称为肽洗涤剂的具有脂质样特性的肽(B)(VVVVVVK)的化学结构。两者具有极性头基和疏水尾巴从而它们可以形成胶束。HECAMEG和肽洗涤剂均是具有高CMC的柔和洗涤剂，所述柔和洗涤剂已被用于分离在其天然构象中的膜结合蛋白质用于生物化学和晶体学研究。
非酶促清创剂可以放置在创伤敷料的吸收剂或粘合剂层上。或者，可以在凡士林油(petroleum jelly)或软膏样配制剂中提供非酶促清创剂。优选的软膏包括黄原胶(XG)、聚乙二醇(PEG)，和凡士林油。另一种替代方案是作为液体施用，例如通过施用或通过喷雾施用。
开发了一种体外模型系统以研究使用来自牛胸肉的灼烧末端的焦痂样物质的溶解。在150℃将牛胸肉煮8小时。将灼烧末端切割成小的矩形片然后称重。将重量约250mg的烧焦片置于1.5mL微量离心管中并与1mL本清创溶液在柔和旋转的情况下一起温育，直到材料完全溶解。确定可以在7天内溶解焦痂物质，这比FDA批准的酶促清除剂(Santyl)快3倍。据认为，本非酶促产品配制剂比手术和酶促清创方法更便宜、更有活性和更加柔和。
图4给出了与非酶促创伤清创剂的不同液体和凝胶制剂的比较体外测试锐利清创人类焦痂物质的结果。新鲜冷冻锐利清创的人焦痂物质由Serena Group的Tom Serena博士友情提供。将材料切成均匀的片，然后用非酶促清创剂的不同液体和凝胶配制剂处理。非酶促清创剂配制剂比FDA批准的酶促清创剂(Santyl)有效3-10倍，并快3倍。
图5中，软焦痂猪模型用于与FDA批准的酶促清创剂(Santyl)比较测试非酶促清创剂的液体和凝胶配制剂。结果说明了非酶促清创剂在治愈上同样有效。图6给出了根据软焦痂猪模型中去除焦痂物质(基于蛋白质释放)的结果(Shi et al.,2009:Wound RepairRegen.2009Nov-Dec；17(6):853-62)。为了测量从猪研究中释放的蛋白质，用5ml的PBS缓冲液在旋转过夜的情况下提取创伤敷料(纱布或者来自Hollister Woundcare ofLibertyville,IL,USA的Hydrofera Blue敷料)，并然后使用Bio-Rad考马斯蓝(G-250)染料结合测定(Bradford,1976)来测量总蛋白含量。
图4-6中“WS”是使用的非酶促创伤清创剂的缩写。“LQ”是液体版本。“XG”是黄原胶版本，“PEG”是用PEG的版本，和“HEC”是用羟乙基纤维素的版本。用于收集数据的配制剂如下所述。
配制剂
液体形式包括50-250mM Hecameg、100-500mM尿素、5-250mM NaCl、10-200mM ACES(N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙烷磺酸)缓冲液，和1-10mM TCEP(三(2-羧乙基)膦盐酸盐)。将组分在无菌水中混合，然后在生物安全柜中无菌过滤。将无菌注射器的尖端放入液体中并拉回柱塞，直到所需量在注射器内，然后盖住注射器并将固定器(holder)放在柱塞上。将注射器装入生物安全柜以确保无菌。
凝胶配制剂包括以下软膏之一：1-20％黄原胶、10-30％聚乙二醇(60％PEG 400,40％PEG 3500)、1-10％羟乙基纤维素(HEC)，或者10-30％凡士林油(白凡士林)。凝胶制剂通过25kGa的gamma灭菌来灭菌。
工业实用性
基于专有配制剂以溶解焦痂物质的新型非酶促创伤清创剂。该药剂是柔和的并且廉价，足以掺入先进的创伤敷料中。与酶促或手术创伤清创相比，明显的工业优势包括但不限于：专有配制剂，比锐度清创更少的疼痛，比酶促清创更便宜，不是药物而是洗涤剂浸渍的敷料，提出的美国监管路线：IIB类医疗器械。
已经描述了许多实现。然而，应当理解，在不脱离本文所描述的发明构思的范围的情况下，可以进行另外的修改，因此，其它实施方案在所附权利要求的范围内。

Claims (34)

1.非酶促创伤清创剂，其包含具有大于19mM的临界胶束浓度的柔和非离子洗涤剂和变性剂，其中所述非离子洗涤剂具有糖或肽骨架，所述变性剂是尿素、盐酸胍或其衍生物。
2.权利要求1的药剂，其中活性成分包括变性剂、具有高临界胶束浓度(CMC)的柔和洗涤剂以及优化的缓冲液。
3.权利要求2的药剂，其中所述洗涤剂包括糖苷首基(headgroup)，包含烷基β-葡糖苷和烷基β-麦芽糖苷中的一种或多种，其中烷基链长度的范围通常为8至14。
4.权利要求2的药剂，其中洗涤剂是基于肽的(肽洗涤剂)，所述肽洗涤剂具有洗涤剂样特性，包括但不限于VVVVVVD。
5.权利要求2的药剂，其中所述洗涤剂是糖苷和肽洗涤剂组分的混合物。
6.权利要求2的药剂，其中所述洗涤剂具有柔和及具有高CMC的特性，包括但不限于：毛地黄皂苷、甲基葡糖酰胺(MEGA-8至MEGA-10)、聚乙二醇，和N,N-二甲基十二烷胺-N-氧化物(DDAO；也称为N,N-月桂基二甲基胺-N-氧化物或者LDAO)。
7.权利要求6的药剂，其中所述肽洗涤剂为D构型以防止在焦痂物质溶解过程中发生蛋白水解。
8.权利要求2的药剂，其中所述缓冲液配制剂包括中性生理缓冲液，如10-200mM浓度的N-2-氨基乙磺酸(ACES)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)，或2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)。
9.权利要求2的药剂，其中所述缓冲液配制剂还包括100-200mM的氯化钠(NaCl)。
10.权利要求2的药剂，其中所述缓冲液配制剂还包括柠檬酸和/或碳酸氢钠来搅拌流出物溶液以增强溶解时间。
11.权利要求2的药剂，其中所述缓冲液配制剂还包括纳米纤维或微纤维以有助于焦痂物质的溶解。
12.权利要求11的药剂，其中所述纤维包含二氧化硅、具有高勃鲁姆数的明胶、微球或结晶材料，包括单糖和复合糖。
13.权利要求11的药剂，其中所述纤维包含单一或多壁碳纳米管、碳巴基球、金或银纳米颗粒、二氧化钛(TiO2)，或量子点，其中所述量子点是各种元素的纳米尺寸的晶体，所述元素诸如硅和锗、镉和硒。
14.权利要求1的药剂，其中所述非酶促清创剂在具有或不具有创伤敷料覆盖物的情况下在凝胶或软膏中使用。
15.权利要求1的药剂，其中非酶促清创剂与抗微生物和抗生素溶液、凝胶或软膏组合使用。
16.权利要求15的药剂，其中所述凝胶或软膏制剂是基于黄原胶、聚乙二醇基，或石油的。
17.权利要求15的药剂，其中所述凝胶或软膏还含有非硫醇还原剂。
18.权利要求16-17中任一项的药剂，其中所述非硫醇还原剂是肽或肽样分子。
19.权利要求16-17中任一项的药剂，其中所述肽洗涤剂还具有非硫醇还原二硫化物(disdsulfide)部分。
20.非酶促清创剂(debriding agent)在制备用于清创创伤的方法的组合物中的用途，其中所述非酶促清创剂包含具有大于19mM的临界胶束浓度的柔和非离子洗涤剂和变性剂，其中所述非离子洗涤剂具有糖或肽骨架，所述变性剂是尿素、盐酸胍或其衍生物。
21.权利要求20的用途，其中活性成分包括变性剂、具有高临界胶束浓度(CMC)的柔和洗涤剂以及优化的缓冲液。
22.权利要求21的用途，其中所述洗涤剂包括糖苷首基，包含烷基β-葡糖苷和烷基β-麦芽糖苷中的一种或多种，其中烷基链长度的范围通常为8至14。
23.权利要求21的用途，其中洗涤剂是基于肽的(肽洗涤剂(peptergent))，所述肽洗涤剂具有洗涤剂样特性，包括但不限于VVVVVVD。
24.权利要求21的用途，其中所述洗涤剂是糖苷和肽洗涤剂组分的混合物。
25.权利要求21的用途，其中所述洗涤剂具有柔和及具有高CMC的类似的特性，并包括以下的一种或多种：毛地黄皂苷、甲基葡糖酰胺(methylglucamide)(MEGA-8至MEGA-10)、聚乙二醇，和N,N-二甲基十二烷胺-N-氧化物(DDAO；也称为N,N-月桂基二甲基胺-N-氧化物或者LDAO)。
26.权利要求23的用途，其中所述肽洗涤剂为D构型以防止在焦痂物质溶解过程中的蛋白水解。
27.权利要求21的用途，其中所述缓冲液配制剂包括中性生理缓冲液，如10-200mM浓度的N-2-氨基乙磺酸(ACES)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)，或2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)。
28.权利要求21的用途，其中所述缓冲液配制剂还包括100-200mM的氯化钠(NaCl)。
29.权利要求21的用途，其中所述缓冲液配制剂还包括柠檬酸和/或碳酸氢钠来搅拌流出物溶液以增强溶解时间。
30.权利要求21的用途，其中所述缓冲液配制剂还包括纳米纤维或微纤维以有助于焦痂物质的溶解。
31.权利要求30的用途，其中所述纤维包含二氧化硅、具有高勃鲁姆(bloom)数的明胶、微球或结晶材料，包括单糖和复合糖。
32.权利要求30的用途，其中所述纤维包含单一或多壁碳纳米管、碳巴基球(carbonbuckyball)、金或银纳米颗粒、二氧化钛(TiO2)，或量子点，其中所述量子点是各种元素的纳米尺寸的晶体，所述元素诸如硅和锗、镉和硒。
33.权利要求20的用途，其中所述非酶促清创剂在具有或不具有创伤敷料覆盖物的情况下在凝胶或软膏中使用。
34.权利要求20的用途，其中非酶促清创剂与抗微生物和抗生素溶液、凝胶或软膏组合使用。
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