CN111372601A - 伤口清创组合物以及治疗伤口的方法 - Google Patents

Abstract

可使用单个或混合的止痛、麻醉剂、类固醇和/或抗癫痫药物与局部应用或注射的清创剂的组合来治疗伤口、烧伤、疤痕、杜普伊特伦挛缩和/或佩罗尼氏病，使坏死/失活的受感染和/或纤维化组织在更大的可耐受的不适范围内通过使用更高剂量的药物而得到更大的切除或分解。

Description

伤口清创组合物以及治疗伤口的方法

技术领域

本发明一般涉及伤口护理，更具体地说，涉及一种用于减轻与伤口和烧伤清创相关的疼痛和不适的成分和方法以及纤维化的治疗，从而延长活性剂的剂量和/或治疗持续时间。

背景技术

皮肤作为人体最大的器官，是一道屏障，它将体内与外界分隔开来，对病原体、机械性或化学性创伤以及其他外部损伤(如辐射)提供保护。考虑到皮肤每天都面临不同程度的伤害和损害，适应使原本健康的个体的皮肤损伤在损伤阈值范围内无需干预即可痊愈。然而，对于某些类型的损伤，如二级和三级烧伤、大的创伤或静脉功能不全、糖尿病、褥疮或高龄患者的慢性创伤，损伤组织的愈合可能因死亡(或坏死)组织的存在而受损。

在烧伤、创伤和慢性伤口护理领域，切除死亡和/或受损组织是被人所广泛接受的一种方式，这种方式是治愈和预防恶化或未来并发症所必需的。见Zacharevski，E，等人，《前臂和手部深度皮肤烧伤治疗的清创方法优化》，EWMA J，2017年，17(1)：第7-13页；Haury，B等人，清创术：创伤伤口护理的重要组成部分，Am J Surg，1978年，135(2)：第238-42页；Schultz，G.S.等人，《伤口床准备——伤口管理的系统方法》。伤口修复再生，2003年，11补遗1:p.S1-28。标准二度和三度烧伤，以及创伤治疗包括在自体移植或一期缝合前清创不可存活组织，然而，即使在术前使用阿片类药物，烧伤创面清创也会特别痛苦。见Sheridan，R L等人，复合自体皮肤替代物的初步经验。伯恩斯，2001.27:第421-424页；Haury，B等人，清创术：创伤伤口护理的基本成分；Lillieborg，S和L Aanderud，烧伤清创EMLA麻醉霜：利多卡因和丙胺卡因血浆浓度研究和文献回顾，国际烧伤创伤杂志，2017.7(6)：第88-97页。众所周知，烧伤病人镇痛所需的阿片类药物剂量增加，部分原因是在反复的手术和清创过程中，耐受性发生了变化。见Bittner，E A等人，《烧伤病人的急性和围手术期护理》，麻醉学，2015年。122(2)：第448-464页；Griggs，C等人，《烧伤患者的镇静和疼痛管理》，临床整形外科2017年，44(3)：第535-540页。众所周知，将药物(在本例中为止痛药)运送到受伤部位可获得更大的剂量，而不存在全身暴露的相关风险。

因此，清创术，或去除伤口或烧伤处的非活(坏死)组织或从伤口或烧伤蜕皮，长期以来被认为是金标准治疗创伤和烧伤手术，以及先进的伤口护理，它是创面床准备的基础。猜想清创术是通过去除导致伤口停滞的局部因素，将伤口微环境纠正为急性伤口轨迹，从而改善慢性伤口愈合。慢性伤口的潜在病理生理学产生坏死组织，坏死组织通常需要反复清创。见Schultz，G S，等，伤口床准备：伤口管理的系统方法。尤其是，伤口愈合的加速与手术清创的程度之间存在着直接的关系。见Steed，D L等人，《广泛清创和治疗对糖尿病足溃疡愈合的影响》，糖尿病溃疡研究组，J Am Coll-Surg，1996 183(1)：p.61-4，和Wilcox J.R等人，《清创频率和愈合时间：312744伤口回顾性队列研究》。《美国医学会杂志.皮肤病学》，2013年。149(9)：1050 1058。

坏死组织和蜕皮是伤口中的促炎性刺激物，是定植、感染和随后生物膜形成的巢穴，可能通过“用夹板或支架固定伤口”阻止收缩和再上皮化。见Schultz，G.S.等人，《伤口床准备：伤口管理的系统方法》；Ennis，W.J.和D Hill，《伤口愈合：综合评估和治疗方法》，皮肤组织工程和再生医学，MZ Albanna和J.H.Holmes，编辑。2016年，爱思唯尔。由于生物膜和其他炎症刺激的存在而引起的持续炎症可导致蛋白水解酶活性升高，涉及细胞外基质(ECM)分解、生长因子和其他细胞因子降解和细胞衰老，这是糖尿病，静脉淤滞和褥疮患者慢性真皮创伤的特征。见Steed，D L等人，广泛清创治疗对糖尿病足溃疡愈合的影响。Haury和他的同事证明，失活的组织可以作为细菌生长的培养基，抑制白细胞的活性，并创造厌氧条件，导致特别难以治疗感染。见Haury，B等，清创术：创伤伤口护理的重要组成部分。也有人认为，未清创的组织会因为遮挡而妨碍感染，脓肿或伤口深度的诊断。见Schultz，G S，等人，《伤口床准备：伤口管理的系统方法》；Steed，D L，等人，《广泛清创和治疗对糖尿病足溃疡愈合的影响》。

手术和尖锐清创包括用手术刀、剪刀、刮匙或其它工具切除，用于去除坏死组织，这期间通常会用到麻醉。然而，医学实践指南将手术/锐器清创的性能限制在医师、足病医师和某些高级护理专业。这一限制鼓励了替代清创技术的迅速发展。例如，这些技术可包括1)自溶清创术，其中使用湿润或含湿敷料来增加伤口床内内源性蛋白水解酶的活性，2)机械清创术，其中包括使用超声波、盐水喷雾、漩涡和纤维棉签，3)生物外科清创术，使用丝光绿蝇或绿瓶蝇幼虫(蛆)；4)酶清创术，使用蛋白酶或分解蛋白质的酶；5)化学清创术，使用蛋白质变性化学品和洗涤剂，包括生物表面活性剂。

化学清创剂包括但不限于尿素、过氧化氢、离子、非离子和两性表面活性剂，例如聚山梨酸盐、吐温80、十二烷基硫酸钠(SDS)、Triton X-100和泊洛沙姆，例如pluronicF68。见Percival，S.L.等人。表面活性剂及其在伤口清洁和生物膜管理中的作用。2017年伤口护理杂志。26(11)：680-690。生物表面活性剂是由微生物产生的两亲性分子，包括但不限于脂肽(如多粘菌素、putisolvin、pseudofactin和表面活性素)和糖脂(如铜绿假单胞菌的鼠李糖脂和酵母菌属Candid的槐糖脂)。见Banat，I M.等人，《微生物生物膜：作为抗生物膜剂的生物表面活性剂》。Appl Microbiol Biotechnol2014,98(24)：9915-9929。

由于坏死组织可以被胶原纤维固定在创面床上，胶原酶已经被用于释放焦痂，并使肉芽组织的形成，这是再上皮化的必要条件。目前，来自细菌溶组织溶梭菌的胶原酶是唯一在美国和加拿大销售的酶清创剂。以菠萝蛋白酶为基础的酶清创剂在欧洲上市。菠萝蛋白酶在文献中被描述为给病人带来疼痛。胶原酶的当前标记包括短暂红斑或红肿。据报道，上世纪90年代从市场上撤下的木瓜蛋白酶尿素在使用过程中也会引起疼痛。历史上用作清创剂的其他酶包括但不限于纤溶酶、纤溶酶/脱氧核糖核酸酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、丝光绿蝇的糜蛋白酶和南极磷虾(Euphausia superba)消化系统的蛋白酶。见Mekkes J R等人，利用南极磷虾蛋白水解酶对坏死伤口进行有效清创：标准化动物伤口模型伤口修复剂的双盲安慰剂对照研究，1998.6：50-58页。

化学清创剂历史上包括达金溶液、过氧化氢、碘伏、橡树皮和美盐敷料。通过酶和化学清创，我们知道增加活性成分的剂量可以提高治疗的有效性。然而，活性成分剂量的增加可能会导致伤口处出现更多的红肿、发炎、不适和/或疼痛。见Shi，L，等人，通过使用人工伤口焦痂展开的体外评估和体内猪模型，研究配方酶伤口清创剂的清创效果，伤口修复再生，2009年。17(6)：第853-62页。因此，这种相关性有效地限制了使用的有效成分的剂量和/或治疗的持续时间，从而限制了这些疗法的有效性及其促进伤口、烧伤和疤痕愈合的作用。

例如，Mekkes等人证明了磷虾源消化酶的剂量反应范围为0.6U/mL至6.0U/mL。见Mekkes J.R等人，使用南极磷虾源蛋白水解酶对坏死伤口进行有效清创在标准化动物伤口模型中的双盲安慰剂对照研究，伤口修复再生1998.6:50-58。Shi等人。结果表明，在10％尿素中，木瓜蛋白酶浓度从200-1600USP单位/mg增加与体外纤维蛋白溶解、胶原溶解和弹性蛋白溶解增加相关，然而在体内用浓度为400、800和1600U/mg进行伤口治疗导致红斑大于200U/mg。见Shi，L，等人，通过使用人工伤口焦痂展开的体外评估和通过体内猪模型，研究配方酶伤口清创剂的清创效果，伤口修复再生，2009年。17(6)：第853-62页。

除了用于慢性伤口和烧伤，清创剂(例如胶原酶)可用于治疗整形和重建手术中的纤维化，包括治疗佩罗尼病、杜普伊特伦挛缩、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩以及瘢痕释放。值得注意的是，在这些应用中，对于纤维化疾病，药物通常被注射到内部部位

鉴于上述情况，有必要使用清创配方，扩大活性成分的容许剂量范围，以促进清创，同时尽量减少红肿、刺激、不适和/或疼痛，这也可以减少清创间隔时间，从而缩短治疗的持续时间和/或程度。

发明内容

本发明的目的是提供一种伤口清创组合物。

本发明的另一个目的是提供具有镇痛特性的伤口清创组合物。

本发明的另一个目的是提供一种能够有效地增加活性成分的容许剂量范围以促进伤口愈合的伤口清创组合物。本发明的伤口清创组合物可以包括作为溶液、凝胶、珠子、粉末或作为敷料或硅酮片的涂层或成分的局部施用，以及注射组合物。例如，在纤维化疾病的应用中，清创组合物可注射到内部部位。

本发明的伤口清创组合物使用单一或混合的止痛、麻醉剂、类固醇和/或抗癫痫药物与局部应用或注射的清创剂的组合，用于治疗急性和慢性伤口、烧伤、疤痕、杜普伊特伦挛缩和/或佩罗尼氏病和其他纤维化疾病，使坏死/失活的受感染和/或纤维化组织在更大的可耐受的不适范围内通过使用更高剂量的药物而得到更大的切除或分解。

在一个方面中，提供具有镇痛特性的伤口清创组合物。该组合物可包括至少一种清创剂和具有镇痛特性的至少一种成分。

在一个实施例中，至少一种清创剂可选自由尿素、蛋白酶、胶原酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶纤维赖氨酸胰蛋白酶、糜蛋白酶、表面活性剂(合成和生物表面活性剂)、清洁剂、达金溶液、碘溶液、高盐溶液、低渗盐溶液、盐水和水组成的组。

至少一种具有镇痛特性的成分可选自由非甾体抗炎药组成的组分环氧合酶-2选择性抑制剂，水杨酸盐，类固醇，阿片类，麻醉剂，天然和合成的具有抗炎特性的舒缓剂。例如，具有镇痛特性的至少一种成分可选自：布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡罗昔康、消炎痛、双氯芬酸、尼美舒利、塞来昔布、戊地昔布、乙酰水杨酸、可的松、强的松、吗啡、芬太尼、利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、苯佐卡因、丁卡因、二丁卡因、扑热息痛、对乙酰氨基酚、月见草油、琉璃苣籽油、黑醋栗籽油、大麻素、非比妥、烟酸酯、辣椒素、阿硝基甲苯、三硝酸甘油酯、薄荷醇、樟脑、吡美莫司、苯妥英钠、苯甲醇、氯乙基己基间苯二酚、曲拉宁、扑热息、丙酸卡因、杏仁油、芦荟、蓖麻油、桉树油、葡萄油、薄荷醇、薄荷油、檀香油、茶树油、姜油。所述具有镇痛特性的至少一种成分可以包含在扩大所述至少一种清创剂的可耐受剂量范围的量中。

在上述任一实施例中，伤口清创组合物可配置为局部应用或配置为注入内部部位。

通过以下具体实施方式，其他方面、目标和优势变得更加明显。

具体实施方式

本发明涉及一种伤口清创组合物，其可减少或防止与药剂、作用方式、因伤口或烧伤而产生的清创和/或疼痛有关的疼痛或不适。通过减少因药物的作用方式或副作用、清创过程或伤口、烧伤或纤维化组织固有的疼痛而产生的疼痛量，活性成分的可耐受浓度或剂量可能会增加，从而改善清创治疗和总体疗效。

在一个实施例中，该组合物使用局部或注射的清创剂与镇痛剂或麻醉剂组合。合适的镇痛药或麻醉药可包括但不限于非甾体抗炎药(如布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡罗昔康、消炎痛、双氯芬酸)、环氧化酶-2选择性抑制剂(如尼美舒利、塞来昔布、伐地考昔)、水杨酸(如乙酰水杨酸)、甾体(如可的松、强的松)和阿片类药物(如吗啡、芬太尼)。合适的麻醉剂可包括但不限于利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、苯佐卡因、丁卡因和二布卡因。此外，其他可能的镇痛剂/麻醉剂可能包括但不限于扑热息痛(对乙酰氨基酚)、月见草油、琉璃苣籽油、黑醋栗籽油大麻素、非比萘乙酸、烟酸酯、辣椒素、阿米替林、硝酸甘油、薄荷醇、樟脑、吡美莫司、苯妥英钠、苯甲醇、氯化乙酯、己基间苯二酚、三层胺、普拉莫辛和丙美卡因。天然和合成的具有抗炎特性的舒缓剂，包括但不限于杏仁油、芦荟油、蓖麻油、桉树油、葡萄籽油、薄荷醇、薄荷油、檀香油、茶树油和/或香肠，也可与清创剂结合。

适当的局部或注射清创剂可包括但不限于尿素、蛋白酶(例如胶原蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、溶血素胰蛋白酶和糜蛋白酶)、化学清创剂，例如表面活性剂(例如清洁剂)、达金溶液、碘溶液，高/低渗盐溶液和/或用于机械清创的溶液(如注射用盐水、水)。

因此，本发明公开了在局部或注射清创剂配方中加入一种或多种药物，以减少或防止与药剂作用方式、清创过程或伤口或烧伤造成的现有疼痛相关的疼痛，其允许活性成分的可耐受浓度或剂量增加。清创剂与其他止痛化合物的结合可提供一种组合物，以扩大创伤临床医生、烧伤外科医生和整形外科医生的医药设备，并减轻患者通常与伤口床准备有关的疼痛和不适。

伤口清创组合物可以溶液、凝胶、珠子、粉末等形式提供。在一些实施例中，伤口清创组合物可被配置用于局部应用。例如，伤口清创组合物可被提供为基底上的涂层，例如敷料、硅酮片、凝胶等，和/或并入基底中。在其它实施例中，伤口清创组合物可配置为注射到内部部位。

虽然本发明公开了酶、化学和机械清创剂与镇痛剂一起用于扩大清创剂的活性成分的可耐受剂量范围，但本发明在这方面并不局限于此。特别是，还考虑到镇痛剂和/或麻醉剂可与自溶剂和/或生物外科药物、敷料和工艺结合使用，以尽量减少或消除与此类药物、敷料和工艺相关的患者疼痛、不适和刺激，从而最大限度地清创和愈合。镇痛剂的结合也可以减少清创手术之间的时间间隔，从而提高治疗效果并缩短整个治疗时间。

在本文提及的所有专利通过引用全部并入本文，无论这些专利是否在本公开的文本中明确指出。

在本发明中，“一”、“一个”应被视为包括单数和复数。相反，在适当情况下，对复数项的任何提及应包括单数项。

从前面可以看出，在不脱离本公开的新颖概念的真实精神和范围的情况下，可以实现许多修改和变化。应当理解，对于所示的具体实施例，没有意图或应当推断出任何限制。本发明旨在通过所附权利要求涵盖权利要求范围内的所有此类修改。

Claims (12)

1.一种具有镇痛特性的伤口清创组合物，其包含至少一种清创剂和至少一种具有镇痛特性的成分。

2.根据权利要求1所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述至少一种清创剂选自尿素、蛋白酶、胶原酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、纤维蛋白胰蛋白酶、糜蛋白酶、表面活性剂、洗涤剂、达金溶液、碘溶液、高盐溶液、低渗盐溶液、盐水溶液、水及其混合物。

3.根据权利要求1或2所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述至少一种具有镇痛特性的成分选自非甾体抗炎药、环氧合酶-2选择性抑制剂、水杨酸、甾体、阿片类、麻醉剂、具有抗炎特性的天然和合成舒缓剂，及其混合物。

4.根据权利要求I或2所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述至少一种具有镇痛特性的成分选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡罗昔康、消炎痛、双氯芬酸、尼美舒利、塞来昔布、伐地考昔、乙酰水杨酸、可的松、强的松、吗啡、芬太尼、利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、苯佐卡因、丁卡因、二丁卡因、扑热息痛、对乙酰氨基酚、月见草油、琉璃苣籽油、黑醋栗籽油、大麻素、联苯胺、烟酸酯、辣椒素、阿米替林、硝酸甘油酯、薄荷醇、樟脑、吡美莫司、苯妥英钠、苯甲醇、氯乙烷、己基间苯二酚、曲拉宁、普拉莫辛，丙美卡因、杏仁油、芦荟油、蓖麻油、桉树油、葡萄籽油、薄荷醇、薄荷油、檀香油、茶树油、姜黄，及其混合物。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的伤口清创剂组合物，其特征在于，所述至少一种具有镇痛特性的成分包含在量中，以扩展所述至少一种清创剂的可耐受剂量范围。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述至少一种具有镇痛特性的成分被包含在量中，以提高清创的有效性和/或速率，从而缩短清创之间的时间和缩短治疗持续时间。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述伤口清创组合物以溶液、凝胶、珠子或粉末的形式提供。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述组合物被配置用于局部应用。

9.根据权利要求8所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述伤口清创组合物作为涂层提供在基底上。

10.根据权利要求9所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述伤口清创组合物并入基底中。

11.根据权利要求9或10所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述基质是敷料、硅胶片或凝胶。

12.根据权利要求1-7中任一项所述的伤口清创组合物，其特征在于，所述组合物被配置为注入内部部位。